Способ получения 1-оксадетиацефалоспорина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСА )ЩТИАЦЕФАЛОСПОРИНА формулш 9 не iew I CBj-iJTl toea ,-«я отличающийся тем, что соединение общей формулы IЛ (lH- ionH-4-f U,. (LOOlj R. где группа, защищающая оксигруппу , такая как тетрагидропиранильная; независимо друг Ът друга Rn и R. сложноэфирная группа, защищаквдая карбоксигруппу, такая как п-метоксибензильная или дифенилметильная; НоЕ - галоген, (Л подвергают взаимодействие с 1-цианометил-1Н-тетразол-5-тиолом в среде инертного растворителя в присутствии связывакяцего кислоту средства при комнатной температуре -с последукяцим снятием групп, защищающих оксии карбоксигруппы, и выделением целевого продукта. N0 эо ND 4 :о

Cb}03 СОВЕТСНИХ.

HIIN

РЕСПУБЛИК (19) (!1) р д (ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

@MAL

<еа

Врат, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Il0 ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 3336987/23-04 (22 ) 16. 09. 81 .(31) 187862 (32 ) 17 ° 09.80 (33) GAIA (46 ) 07.07.83. Бюл. 9 25 (72 ) Аллен Самуэль Катнер (Великобритания ) (71) Зли Лилля энд Компани (США) (53.) .547.867. 2. 07 (088. 8-) (56) 1. Патент Великобритании

В 1574273, кл. С 07 0 498/04, опублик. 03. 0 9. 80. (54 ) (57 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-ОКСА (ЕТИАЦЕФАЛОСПО РИНА формулы з(5)) С 07 0 498/04//A 61 К 31 535.

:отличающийся тем, что соединение общей формулы (-()0%3 где RÄ - группа, защищающая оксигруппу, такая как тетрагидропиранильная; . R< и R независимо друг от другасложноэфирная группа, защищающая карбоксигруппу, такая как и-метоксибензиль» ® ная или дифенилметильная;

Нсй — галоген, подвергают взаимодействию с 1-цианометил-1Н-тетразол-5-тиолом в среде инертного растворителя в присутст- % вин связывающего кислоту средства при комнатной температуре -с последующим снятием групп, эащищакицих окси- и карбоксигруппы, и выделением пелевого продукта.

1028249

Изобретение относится к способам получения нового бициклического

1-окса-Р-лактамного антибиотика, который обладает антимикробной активностью и может найти применение в медицине.

Известен способ получения биологически активных 7р-/2-карбокси-2(галоидзамещенный и-оксифенил )-ацетамидо-/7«-метокси-3-(1-метил-IНтетразол-5-илтиометил )-1-оксадетиа3-цефем-4-карбоновых кислот или их

0(Qg

1.

H0 / X (H (0 — 1 (os соединение общей Фсрмулы окая, 20

В 0 1н-(Омй

l ЩЩ, О " "":, 25 где К - группа, защищающая оксигруппу, такая как тетРагидропиранильная;

R ий независимо друг от друга

2. 7J сложноэфирная группа, защищающая карбоксигруппу, такая как п-метоксибензоль. ная или дифенилметильная;

Hal — галоген, подвергают взаимодействию с 1-циано метил-IH-re pasoz-5-тиолом в среде инертного растворителя в присутствии связывающего кислоту средства при комнатной температуре с последую-; щим снятием групп, защищающих оксии карбоксигруппы, и выделением целе..вого продукта.

Стереохимическая конфигурация 1- 45 окса-р-лактамового антибиотика та же, что и у известных соединений.

Боковая цепочка в положении 7 имеет, ф-конфигурацию, а 7-метокси-заместитель имеет с(.-конфигурацию. 50

Асимметрический атом углерода в боковй цепочке положения 7 предпоч« тительно имеет D-конфигурацию, хотя смеси D- u L-конфигураций обладают более высокой антибактериальной активностью.

Соединение формулы подавляет рост патогенных для человека и животных микроорганизмов, полезно в форме свободной кислоты или соли для 60 лечения инфекций, вызываемых грамположительными и грамотрицательными микроорганизмами при парэнтеральном введении. Сдединение может быть использовано в подходящей дозировоч-, 65 функциональных производных вэаимо,цействием соответствующего 3-галоид метил-1-оксадетиацефалоспорина с

1-метил-IН-тетразол-5-тиолом t 1).

Целью изобретения является получение новых антибиотиков 1-оксадетиацефалоспоринового ряда„ расширяющих арсенал средств воздействия на живой организм.

Эта цель достигается тем, что согласно способу получения 1-оксадетиацефалоспорина формулы

1 8 — М

l5 (н - 4 Л Н

1 (2 ной единичной форме для инъекции или может добавляться для внутривенного вливания в различные среды такие как физиологический солевой раствор или декстроза, для введения методом капельного внутривенного вливания.

Результаты испытаний нового соединения на антибактериальную активность, проведенные на ряде микроорганизмов, показали, что значения его минимальной ингибирующей концентрации составляют 1 — 125 мкг/мл.

Пример l. 7-р-)dl гкарбокси (4-окс ифен ил ) ацетилен-амино -7Q -метокси-8-оксо-3- 1Г(1-цианометил-IНтетразол-5-ил)тио)метил -5-окса-1азабицикло (4.2. 0.)окт-2-ен-2-карбоноваякислота.

К раствору 1,62 г (2 ммсльP ) 7P- )d1 4-метоксибензилоксикарбонил (4-тетрагидропиран-2-илоксифинил)ацетил амино -М-метокси-8-оксо-3-(хлорме-, тил)-5-окса-1-азабицикло (4.2.0)окт2-ен-2-карбоновой кислоты дифенилметилового эфира в 12 мл метиленхлорида, содержащего 200 мг хлористого тетра-g-бутиламмония, добавля/ют раствор 366 мг (2, 06 ммоль) 1-циано-метил-1Н-тетразол-5-тиола в 4 мл

0,5 н. гидроокиси натрия и 4 мл воды. Двухфазную реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение;М ч, после чего.органическую фазу отделяют и сушат над безводным сульфатом натрия. Осушенную органическую фазу затем хроматографируют над слоем силикагеля толщиной два дюйма {5 см) в воронке

Бюхнера, используя вначале 400 мл

25%-ного этилацетата в метиленхлориде (по объему) для элюирования. Продукт элюируют вместе с 25%-ным зтилацетатным элюентом, который упаривают до сухого остатка. Получают 1,15 r продукта, представленного формулой

1028249

3 — Н ) 2

CooDpM 1н фюм

О

il

9 (Н- (-МН

Π— ) й()pM где РМ — n-метоксибензильная группа; ,ПРМ- дифенилметильная группа.:, Тетрагидропирановую защищающую группу удаляют из указанного продукта следующим образом.

Краствору 1,1 r (1,2 ммоль) ука-. занного продукта в 12 мл ацетона, охлаждаемого на ледяной ванне до температуры около 0 С, добавляют

0,2 мл .концентрированйой хлористо6 () й4 цЕ Й1-С 3Н

3 указанный продукт деэтерифициру 25 ют следующим образом.

Раствор 0,95 .г (1,14 ммоль) этого продукта растворяют в 10 мл анизола:. в атмосфере азота с использованием звукового генератора и раствор охлаждают до -10 C на льдо-спиртовой ванне. К охлажденному раствору медленно каплями на протяжении 10 мин добавляют раствор 600 мг хлористого алюминия (4,5 ммоль) в 3 мл анизола.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при -10 С и в течение

1 ч во время прогревания до комнатной температуры. Раствор, содержащий !

8 мл этилацетата, 4 мл воды и 0,13 мл концентрированной хлористоводородной 40 кислоты, добавляют при перемешивании к охлажденной реакционной смеси. ОбРазуется нерастворимый комок продукта. Добавляют ацетон для получения раствора. Органический слой отделяют 45 и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении.

Продукт, получаемый в виде сырой камеди, растворяЮт в этилацетате и Раствор промывают водой и рассолом. 50

К раствору добавляют свежую порцию воды и РН доводят .до 7,4 с помощью

5н. гидроокиси натрия. Водный слой, содержащий динатриевую соль деэтерифицированного продукта, промывают дважды этилацетатом порциями по

50 мл. К водному щелочному раствору добавляют свежий этилацетат и РН доводят до 2,3 с помощью 20%-ной хлористоводородной кислоты при интенсивном перемешивании.. Этилацетатный слой отделяют, промывают рассолом, осушают над сульфатом и упаривают до сухого остатка. Получают 370 мг целевого соединения в виде золотистой пены. 65,водородной кислоты. Раствор перемешивают в холодном состоянии в те чение 15 мин, а затем упаривают до сухого остатка. Остаток растворяют в метиленхлориде, раствор.промывают водой и рассолом и сушат над сульфатом натрия. Осушенный раствор упаривают до сухого остатка. Получают продукт в виде красноватой пены массой 0,95 г формулы

Продукт очищают следующим образом.

Загрязненный деэтерифицированный продукт (370 мг ) хроматографируют с использованием реверсивнофазной жидкостной хроматографии высокого давления на силикагеле с использованием 103 ацетонитрила, 2% уксусной . кислоты, 88% воды (по объему) в качестве элюента. Контроль хроматограммы осуществляют с помощью УФ-спектрбскопии. Фракции 31-40 комбинируют и упаривают для удаления ацетонитрила.

Водный остаток лиофилизуют и получают 8,2 мг целевого соединения, представленного формулой

ЯМР (90 МГц, ДМСО-d ) Д 3,36 (с. 7-метокси), 4,24 (с.метилен С-3), 4,44 (м.метиновый протон боковой цепочки), 4,62 (с. метилен-С-2)„

4,96 (с. Н С-6), 5,72 {c. метилен цианометила), 6,84 (м. фенил) и

9,08-9,24 (два с.7- Н и фенольный

ОН ), (млн-") .

Получение 1-цианометил-1Н-тетразол-.5-тиола.

A. Этилазидоацетат.

К раствору 490 r (4 моль.) этилхлорацетата в 1500 мл ацетонитрила добавляют 260 г (4 моль ) азида натрия. Смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодиль- ником в течение 20 ч. После нагревания реакционную смесь выливают.в

1 л воды при перемешивании в течение получаса. Органическую фазу отделяют от водной фазы и упаривают в вакууме до сухого остатка. Желтое остаточное масло растворяют в 1200 мл диэтилового эфира и раствор сушат над сульфатом натрия. Упаривание диэтнлового эфира в вакууме дает

391 г {выход 76%) этилазидоацетата.

1028249

Составитель 3. Латыпова

Редактор О. Половка Техред И.Гайду, .Корректор Г.Orap

Заказ 4767/61 Тираж 418 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Б. Этил 5-хлор-1Н-тетразол-1илацетат.

Смесь 130 г (1 моль ) этилазидоацетата, полученного по методике части А, и 96 г (1,56 моль) хлористого циана нагревают при 125О С в течение

20 ч. После охлаждения реакционной смеси реакционный продукт в смеси растворяют в этилацетате, раствор фильтруют и упаривают в вакууме с получением желтой кристаллической массы продукта. Желтые кристаллы перекристаллизуют из водного этилового спирта и получают 149 г (выход 78% ) этил 5-хлор-1Н-тетразол-1илацетата в вйде бледно-желтых крис- 15 таллов, плавящихся при 57-60 С.

В. Этил 5-тиол-1Н-тетразол-1-илацетат.

Раствор 209 г сложного хлортетразолового эфира, полученного по 2О описанной методике (часть Б ) и

250 r гидросульфида натрия в 5 мл этилового спирта нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 24 ч. После нагревания реакционную смесь подкисляют концентрированной хлористоводородной кислотой и объем подкисленной смеси уменьшают до 1/4 исходного объема упариванием в вакууме. Концентрат экстрагируют этилацетатом, экстракт сушат и упаривают до сухого остатка при пониженном давлении.

Остаточный продукт перекристаллизуют из толуол-метиленхлорид-гексана и получают 129 r продукта, плавящегося при 85-88 с.

Г. Аммониевая соль 5-тиол-1Н-тет.— разол-1 илацетамида.

Раствор 20 г (0,106 моль). сложного тетразолтиолового эфира., получен- 40 ного по методике части В,. в 320 мл концентрированной гидроокиси аммония и 200 мп этилового спирта, содержащего 500 мл хлористого аммония, нагревают в течение 12 ч при темпе- 45 ратуре кипения с обратным холодильником. После нагревания реакционную смесь упаривают в вакууме и полученный желтый кристаллический остаток перекристаллизуют из горячего этило- 5() вого спирта с получением первой партии из 13,7 r (73% выход) продукта в виде белых кристаллов, плавящихся при 197-199 С после вакуумной сушки.

Получают также вторую партию из

1, 4 г продукта, который плавится при 191-193 С.

Д. 1-цианометил-1Н-тетразол-5-тиол.

Суспензию 5,28 r аммониевой соли тетразоламида, полученногО по методике части,Г, в 90 мл метиленхлорида, содержащего 14,4 мл пиридина, охлаждают до температуры около 0 С. К суспензии каплями при перемешивании добавляют раствор 4,6 r (30 ммоль ) оксихлорида фосфора в 40 мл,метипенхлорида. После окончания добавления реакционную смесь нагревают при температуре кипения с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем охлаждают до комнатной температуры при перемешивании. Реакционная смесь становится оранжевой после нагрева" ния и содержит некоторбе количество осадка. Реакционную смесь упаривают до сухого остатка в вакууме и остаток растворяют в этилацетате — воде (1:1 по объему). Величину рН раствора доводят до рН 2 добавлением

20%-ной хлористоводородной кислоты.

Подкисленный раствор затем дважды (экстрагируют этилацетатом порциями по 75 мл и экстракты комбинируют, Экстракты затем промывают 5%-ной хлористоводородной кислотой, рассолом, осушают над сульфатом натрия и упаривают в вакууме. Получают коричневое масло в виде остатка, кристаллизующегося при стоянии. Кристаллы подвергают вакуумной сушке при комнатной температуре и после сушки получают 2,6 r (выход 61%) светло-коричневого продукта, плавящегося при 113-114 С.

Укаэанную реакцию повторяют на

10,6 г партии аммониевой соли тетразоламида и получают 3,7 г нитрила в виде не совсем белых кристаллов, плавящихся при 116-118 С.

Для кристаллического продукта получают следующие аналитические данные.

Элементный анализ, рассчитанный для С Н М Ь.

Вычислено, % г С 25, 53; Н 2, 14; и 49,62.

Найдено, %: С 25,82; Н 2,40;

М 49,91.

Масс-спектр кристаллического продукта дает молекулярную массу 141, что согласуется с расчетными данными для продукта.