Средство при лечении острого лейкоза,хронического миелолейкоза,кожных ретикулезов и ретинобластомы "фопурин

 

2-диметш1амино-6-диэтиленимидофосфамидо-7-метилпурин в качестве средства при лечении острого лейкоза , хронического миеполейкоза, кожных ретикулезов и ретинобластомы. ю 1C « О9

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н АВТ0РСНОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬГП4Й (21) 1727586/28-14 (22) 21. 12. 71 (46) 23. 11 . 86. Бюл. Ф 43 (71) Всесоюзный научно-исследователь1ский химико-фармацевтический институт им. С.Орджоникидзе (72) Е.С.Головчинская, В.А.Чернов, Е.С.Чаман и Л.А.Николаева (53) 615. 771. 1(088.8) „Л0„„1220173 A (51)4 А 61 К 31/685 (54) СРЕДСТВО ПРИ ЛЕЧЕНИИ ОСТРОГО

ЛЕЙКОЗА, ХРОНИЧЕСКОГО ИИЕЛОЛЕЙКОЗА, КОЖНЫХ. РЕТИКУЛЕЗОВ И РЕТИНОБЛАСТОИЫ

"ФОПУРИН" (57) 2-диметиламино-6-диэтиленимидофосфамидо-7-метилпурин в качестве средства при лечении острого лейкоза, хронического миелолейкоза, кожных ретикулезов и ретинобластомы, heal

ЬР

4Р

СФ

1 1220

Изобретение относится к области медицины и может. быть использовано при лечении злокачественных новообразований.

Целью изобретения является повышение активности средства.

Средство представляет собой новое химическое соединение — 2-диметиламино-6-диэтиленимидофосфамидо-7-метилпурин, названное "фопурин", которое 10 применяют при лечении острого лейкоза, хронического миелолейкоза, кажных ретикулезов и ретинобластомы, 2-диметиламино-б-диэтиленимидофосфамидо-7-метилпурин получают пу- 15 тем взаимодействия б-амино-2-диметиламино-7-метилпурина с хлорокисью фосфора или с пятихлористым фосфором и муравьиной кислотой при нагревании с последующей обработкой абра- 20 зующегося дихлорангидрида-2-диметиламино — 7-метилпуринил-6-амидофосфорной кислоты этиленимином, причем предпочтительно процесс проводят в среде

173 чают 96,5 r 2-диметиламино-6-амино-7-метилпурина, т.пл. 280-284 .

Вычислено, 7.: С 50,0, Н 6,25;

N 43,75

СзН И6

Найдено, 7.: С 49,65, Н 6,01;

N 43,78, Б. Взвесь 104,0 г PCt в 1000 мл отмытого от спирта сухого хлороформа размешивают при кипении с

96,5 г 2-диметиламино-6-амина-7-метилпурина в течение 5 ч, фильтруют и фильтрат кипятят с 19,3 мл муравьиной кислоты 0,5 ч, после чего упаривают в вакууме (30-40 ) досуха.

К остатку в 2 л хлороформа при 0 С и энерничном размешивании добавляют смесь, содержащую 57,9 мп этиленимина и раствора 104 г К СО в 520 мл воды, при температуре не вьппе 20 С, размешивают 30 мин, хлороформ отгоняют (40) и получают 2-диметиламино-7-метил-6-диэтиленимидофосфамидопурина, который кристаллизуют иэ тоинертного органического растворителя, например хлороформа, и обработку этиленимином проводят в присутствии акцептора хлористого водорода, например карбоната калия, выделение целес вля т известнываго продукта осуще т ю ми приемами.

Пример ы. А. 200 r теобромина кипятят с 1000 мл POCK в течение

9-10 ч, охлаждают и полученный раствор кипятят снова с 464 г РСУ 1012 ч. Выделившийся при охлаждении осадок отделяют и сразу обрабатывают при размешивании 1 кг измельченного льда и 2000 мл 257-ro водного раствора аммиака в присутствии 60 мл о бутанола при 50-60 С в течение 10, 12 ч. Осадок отфильтровывают, проьывают водой и получают 218,0 г/146,5 r высушенного (727) 2 -хлор-6-аминоо

-7-метилпурина с т. разл. >260 . Из маточного раствора отгоняют хлорокись фосфора (которую используют в следующей загрузке без дополнительной очистки), а из остатка получают еще дополнительно (5X) 2-хлор-6-амина-7-метилпурина. Полученный влажный 2-хлор-6-амина-7-метилпурин

218 г размешивают при 65-75 С с

1500 мл 337.-ного водного раствора диметиламина 5-6 ч, раствор диметиламина (600 мл) отгоняют, осадок охлаждают, фильтруют и кристаллизуют из 1100 мл 807-го спирта. Полу55 жизни контрольных (нелеченных) мышей, У мышей с лейкозом LR под воздействием фопурина общее количества

50 луола (1: 65) или из дихлорэтана (1: 6) . Выход дважды перекристаллизованного 2-диметиламино-7-метил-6-диэтиленимидофосфамидопурина—

31-327.. Белый порошок, без запаха, о растворим в воде при 20 С (1: 20), в кипящем спирте (1:5) и бензоле (i 65) мол. вес. 322.

Вычислено, 7.: С 44,72; Н 5 90;

N 34,78, Р 9,62.. СщНвИзОР, Найдено, 7.: С 44,69; Н 5,78;

N 34,69; Р 9,57.

При изучении противоопухолевой активности средства в эксперименте установлено, что оно обладает способностью значительно подавлять рост многих неревиваемых опухолей крыс и мышей. Наиболее чувствительным штаммом опухоли к действию средства оказалась крысиная саркома Иенсена, Значительное торможение роста опухоли (на 95X) отмечено при применении препарата в разовой дозе 60 мг/кг.

Антилейкемическая активность средства отмечена на черных мьппах линии С „ 81ack с перевиваемым лейкозом La. Во всех опытах продолжительность жизни животных, получавших препарат фопурин внутрибрюшинно, в

2-3 раза превьппала продолжительность

Составитель А.Модль

Техред И.Попович

Корректор п.патай

Редактор А.Кондрашова

Тираж 660 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6497/3

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная, 4

3 1 лейкоцитов в конце опыта почти не отличается от исходного, тогда как к концу жизни у контрольных животных развивается значительный лейкоцитоз.

При изучении токсичности установлено, что фопурин менее токсичен, чем другие противоопухолевые средства, например тиофосфамид и дипин.

Кумулятивные свойства фопурина менее выражены, индекс кумуляции фопурина в 4 раза меньше,.чем у тиофосфамида, и в 7 раз меньше, чем у дипина. Фопурин вызывает умеренную лейкопению у здоровых мышей, даже при примене220! 73 4 нии большой разовой дозы (200 мг/кг) с последующим развитием лейкоцитоза.

Препарат является активным при лечении острого лейкоза, хронического миелолейкоза, кожных ретикулезов (грибовидный микоэ, первичный ретикулез кожи, ангиоретикулез Капоши) и ретинобластомы, фопурин вводят внутривенно или внутримышечно взрос

10 лым в дозе 40-120 мг в сутки ежедневно или через день, детям до

5 мг/кг (но не более 40 мг на иньекцию), курсовая доза — 1-3 г (от 10 до 60 иньекций).