Способ получения производных @ -нафтоилглицина

 

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 1 С 07 С 153/063 у р ю,7 ф, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3462357/23-04 .(22) 02.03.82 .(31) 372119-1; 387991-7 (32) 02.03.81; 15.10.81 (33) СА (46) 30,06.86. Бюл. ¹ 24 (71) Айерст, Маккенна Энд Хэррисон, Инк (СА) (72) Казимир Сестан, Франческо Белли— ни, Лесли Джордж Хамбер, Непумпарамбил Абрахам Абрахам и Ади Трежаривала (СА) (53) 547. 466. 07 (088.8) (56) Патент CIUA № 3821383, кл. 260-583, опублик. 1974.

Schroder Е., Zubke К. The peptides, чо1. 1, Academic Press, New

Jork 1965, с. 77 †1. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

11-НАФТОИЛГЛИЦИНА общей формулы

s=c ЖИВ сн сООВ

Rg R) где R — водород, низший алкил, 2-пропенил, фенилметил;

Р— водород, метил; дороц 4 бром 4 хлор б-метоксигруппа, 5-галогей, 5-трифторметил, 5-цианогруппа, 5-С„ -C>— алкил, 5-метоксигруппа;

R и Rq — водород или R и Rc, — заместители нафталинного кольца, находящиеся "в разных положениях и представляющие собой 4,6диметоксигруппу, .5-бром-б-метил, 5-иод-6-низ пий алкоксил, 5-бром-6-низший алкоксил, 5,7-дихлор, 5-трифторметил-б-.метоксигруппа, 5-(трифторметилтио)-6-метоксигруппа, 5-бром-б-метоксигруппа, 5-бром-6-метоксипропоксигруппа, 5-бром-6-(трифторметилфенилметокси)группа;

R5 Водород1

R > — 4-меток сиг р уппа; п. — 5-трифторметил;

R < — 6-метоксигруппа, отличающийся тем, что амидоэфир общей формулы

0-=C l(a„) — CZ COOP

5 р где Р, Р „., ".,, R5 имеют указанные значения;

Р.q — метил, подвергают взаимодействию с 2-5 молярными зквнвалентами пентасульфида фосфора в среде безводного инертного о растворителя при 80-150 С и полученный при этом процукт выделяют или подвергают щелочному гидролизу при

20-100 С.

Приоритетно признакам:

02. 03. 81 при в сех значениях радикалов, оговоренных в формуле изобретения, кроме случая, когда Rg u Rr

5-(трифторметилтио)-6-метоксигруппа.

15.10.81 при R u R — 5-(трифторметилтио)-6-метоксигруппа.

Изобретение относи-ся к праизво,.,— ным 11-нафтоилглицина, обладающим гипогликемическим деиствием, наскол>ку они являются эффективными ингибито-рами альдаза — редуктазы. Саедине>гия в соответствии с предлагаемым способом имеют следующую структу зную формулу где Я„ — водород, низший алкил, 2-пропенил, фенилметил.- „

H.z — водород, метил;

R — водород, 4-бром, 4-хлор, 6-метоксигруппа, 5 — галоге, 5--.ри-фторметил, 5-цианогруппа, 5-нитрагруппа, 5-алкил-С,>-C.", з-метоксигруппа;

R!! u Rg — водород или R> и P g — заместители нафталин-ного кольца., находящиеся в разных положениях и представляющие собой

4,6-циметоксигруппу, 5-бром-б-метил, 5-иод-6-низший алкоксил, 5-бром-6-низший алкоксил, 5,7-дихпор>

5-трифторметил-б-метоксигруппа.

5- (трифторметилтио) -6-мет оксигру>п>э ., 5-бром-б-метаксигруппа,;5-бром-6-метоксипрапоксигруппа, 5-брам-6-†(трифторМетилфенилметокси)группа:

Ry — водород;

R — 4-метоксигруппа, В.о — 5-трифторметил:

Rb — 6-метоксигруппа.

Цель изобретения -- получение но-вых производных 1>1-нафтоилглицин;-,, обладающих повышенной гипогли>се>>ической активностью.

Пример 1. 5-(1 — Метилэте>яигi --1-нафталинкарбоновая кислста.

Раствор l-бром-5-(l-метилэтг.пои)—

-нафталина (14,21 г) в 140 мл пиэтилового эфира прибавляют по каплям в атмосфере азота к смеси "-тилмаг-. нийбромида (приготовленнага из

2,94 г магния и 4,29 мл этилбромида) в 30 мл диэтилового эфира при 0 оC о

Смесь перемешивают при 20 С в течение 18 ч, а затем кипятят с обратнсым холодильником в течение 1 ч. Охлажденный раствор выливают в избыта; твердой двуокиси углерода, Смесь растворя>от в диэтиловом эфире. Полученный раствор промывают 2 н.водным раствором серной кисло.:ы, рассолом и 10%--ным водным раствором бикарбоната натрия (4х). Осноьные пра-! 98г. 2 ..>>;>>>>!ы: волы об.ьединяют и подкисляют .1йl 3 6 н, во хным НС1. Полученный т>! 1>;с>:>з! про >,укг обсьединяют, промы>>л!о- вовой и = >ша!

1олу-! ают 9 >, г (80) ) целевого о . о - иве: ия, т,:m. . 38-140 С.

TI р и м е р 1 а. 5- (1-1" 1етилэтил)— — -е!эфт;>лип>с арб опалая кис:>ата. с!

Г>,пр:>!>у>от 4,36 г 5-(! =метилэтеи>-.. !) — 1-нафта;гк>!>сарбановой кислоты по примеру ), растворенной в 150 мл

>;>>!oла, испас>ьзуя в качестве ката..! >3 ат0pc! 5 iс -ный палладий на ->-Гле > сри 2С. С. Пагг:ошение водорода закан >! эс:. ся гере:-: 3 ч. Катал>>зат з з т. фиг! с>>с..o>Hэ.-;:: Фильтра". вг>пари г зк" -, .!.=. г (94Х) целевого о з!

; r, >п,с-.пия ., и.>. 148 50 С. е р .1б, 5-Б1зам-6-метокс. — 1--!.avò>;.è:>>:àðáîÿîâà кислзта. :- астлар " ..,,- 9 мп (45 моль) брома и 50 !. с 3>ег>я>>.с>й уксусной кислоты прибсс>>п>пот пс саплям к перемешивае-! :ому Па< твору 8,9 г ",44 смоль) 6.етакси-1-нас>талинкарбановой кислоты в 300 мл ;..ецяной уксусной кислоты на

:;.синс>й б;пе. Полу- .енный осадок со, ;-;з;т, >1 -.>î>:û>àþò уксусной кс>слотой, ",э . с: водой ч перекристаллизовыва:> и. ледяной уксу"най кислоты.

Получают 9 „7 г (79!) целевого с. с>еди>>ен.>>с, П р ! !. е р lв, 5-EpQM-6-метил-1— . I

-наф.-алинкаэбановая кислота.

Прс>песе вс>>ут по примеру l б, ацна-! и! пол. .зуют 10 г 6 — метил-1-нафта>с!...:скэрб знс вой кислоты и 2,9 мл брома.

Пос"ле крис .аллизации из смеси оп сг-апол-метанол (3: )получают 7,2 г

,,50Е> ц левага соединения, т.пл.

253--2:>5 С > ЯМР (igiCO — сто,, 2, 6 ,, г, 3>11); 8 „0 .», 5H) 1 О, 5 (жирок >й I l!) . 5

Пример lг. 3-Хлор-4-метокси--: — >>асзтапинкарбоновая кислота.

15,5 г (70,2 ммоль) 3-хлор-4-мета:сои — — >а.,>талинкарбоксальдегида приб>звляют к суспензии окиси серебра

107.-най гидроокиси натрия (16,9 г !

, чсср(з!зк >!си натрия в 1 / 0 мл В ады) и .00 мл диоксана. Смесь перемешивают

О

>! >>аг1зевают 7 ч при 80 С. Осадок .,>а>>>,:>зт фильтрованием -сер ез диатомиоавую з млю. Прозрачный фильтрат выпаривают ;,>осуха. Остаток растворяют

B всгде. Раствор падкисчяют. По.пучен>>>, >! (?! ацак атсоильтровывают и раство3 !241 ряют в этилацетате. Полученный раствор экстрагируют насыщенным раствором бикарбоната натрия. Объединенные воцные экстракты подкисляют. Полученный осадок отфильтровывают и пе5 рекристаллизонывают из этанола— воды.

Получают 7,3 г (443) целевого соединения, т.пл. 187.-189 С.

Пример 1д. 5,7-Дихлар-1-нафталинкарбононая кислота.

36,8 г (278 ммоль) сульфурилхлорида прибавляют по каплям к переме— шиваемой суспензии 20 r (119 ммоль) бенз (с й)-индол-2-(IH) îíà в 275 мл

У

15 ледяной уксусной кислоты при 2022 С. Смесь кипятят с обратным холодильником 1,5 ч, охлаждают и филь,труют. Собранный твердый продукт промывают ледяной уксусной кислотой и перекристаллизовывают из талуола.

Получают 24,2 r (857) 6,8-дихлор-бенз (с,d) -индал-2-(1Н)-она, т.пл.

265аС;

14 г (58,8 ммоль) этого соединения кипятя с обратным холодильником в течение 4 ч в 27-ном водном растворе гидроокиси натрия. Смесь охлаждают, смешивают с нитритом натрия (3,8 г, 55 ммаль) и прибавляют по р 30 каплям к охлажденному до 0-5 С раствору 45 мл концентрированной серной кислоты н 180 мл воды. Высаливают сопь диазония добавлением бромистого натрия, собира1от фильтрованием и прибавляют белый слегка влажный (сушка опасна) продукт к раствору

39,2 г гипофосфата натрия 1!аН РО >

ХН О) в 100 мл воды. Смесь перемешивают при 20-22 С в течение 48 ч. о

Собирают полученный твердый продукт фильтрованием и суспендируют его в

300 мл насыщенного раствора бикарбаната натрия. Отфильтровывают нерастворимый материал и повторно суспендируют ега в 200 мл горячего насыщенного раствора бикарбоната натрия.

Суспензию фильтруют и фильтрат охлаждают, Полученный осадок натрие— ной соли продукта собирают фильтрованием. Свободную кислоту полу50

-чают суспендираванием нач риевой соли н воде и подкислением суспензии. Процукт также получают при подкислении фильтрата натриевой соли. Объединенные экстракты перекристаллизовывают из этанола.

Получают 5,8 r (41X из расчета .на 6,8-дихлор-бенз (с,d)-индол985 4

-2-(1Н)-ан ) пеле1зого соединения ° т.пл, 253-254 С.

П p ii « e p 1е. 5-1!ад-6-метокси-1-нафталинкарбановая кислота.

7,08 г иода и " 78 г иодной кислоты прибавляют к перемешинаемому раствор 15 г (69,4 ммоль.) метилового эфира 6-метакси-1-нафталинкарбоновой кислоты н 110 мл 807-ной уксусной кислоты . 0,97 мл 987.-ной серной кислоты. Раствор нагревают о при 50 С в течение 5 ч, охлаждают и нылинают в 100 мл воды. После добавления бисульфита натрия для разложения непрореагированшего иода собирают осадок, промывают водой и перекрпстал. тпзанынают пз этанола„

Папу:ают соответствующий метилоный эфир целегога соединения в количестве 17,4 г (74Е), т.пл. 98-99 С.

7,1 г (21 ммоль) этого эфира, 35 мл 107-ного водного раствора гидроокиси натрия и 19,5 мл метанола кипятят с обратным холодильником в течение ч. Раствор охлаждают на ледяной бане и подкисляют 1 н.водной соляной кислотой. Полученный осадок собирают, промывают водой и сушат при пониженном давлении над пятиокисью фосфора.

Получают 7 г (1007.) целевого соединения, т.пл, 259-261 С. о

Пример 1ж. 5-Циано-метокси— 1-нафталинкарбанавая кислота.

Раствор 26,6 г (0,167 моль) брома в 25 мл ледяной уксусной кислоты прибавляют по каплям к охлысденнай суспензии 30 г (0,139 моль) метилонога эфира 6-метокси-1-нафталинсульфокислаты в 2,75 мл лецяной уксусной кислоты. Осацок собирают, промывают надай и кристаллизуют из этанола.

Получают 33,3 г метиловога эфира

5-бром-6-метакси-1-нафталинкарбоно о вой кислоты, т.IIJi, 119 С, .10,1 г (34 ммоль) указанного эфира и 3,4 г (17 ммаль) Сп. (С i) хН20

i3 75 мл перегнанпога днметилфармамиди, с аде ржа1цег а 5 капе.-ii, П1:.piliøÿ, нагревают прп 180 С в течение 5 ч.

Горячую смесь выливают в 50 г ".üца, смешаннага с 50 мл концентрированной

ГидраакисH аммаi1ия. Пo:ig"(енеiы|i осадаK собирают, промывают надай, сушат и перекристаллпзанывают из смеси хлороформ-этилацета".

Получают 5,6 г (757, метплавого эфира 5-циан-6 метокси-1-нафта:зпнкарбонсвой к аслоты, т.пл. 2!0-211 С.

> 108;с,) натрия «3 смесь перемешивают при О

4(3:, в.течение 3 ч, Растворктель

))ь)парагваю-., Остаток растворяют в >

3) оде к получегп(ый раствор подккс)я(о1 . Полученный осадок собирают, )(рсмьп ают водо.=", сушат к перекркс— ал)1изовь(вают кз этанола.

По: учают,,0 г (81Е )целево-,о с ос.д -.";-.Спк) - . >;л . 229-230 C .

5-Бр 013-6-((4- хлор фенилметок "v )— н а (1> т HJ I zl H к GP C> О I I О в $«M к и с л О т У с общим )«ыходом 697 получают -по приме;>у lк, O íàêî вместо 3-(трифторметил (фенклметклх- 10рида используют к:,;и)алептное количество 4-хлорфе-. () >«1> х-1 (0 Р кД .

i.— в 1(,> к м " p 1к.(,5- Тркфторметр(л)— — 1--нафталинкарбоновая кислота. :3 авток.(ав кз нержавеющей стали агружают смесь 8,8 г (28 моль> ме>

3клового эфира 5-иод-1-нафталинкарбоповой:111;лоты, 12 r (61,2 ммоль)

3:. -.ркфторм«тилиоц-(да, 5,7 г свежепри1", овлен;-Io(о порошка меди к 45 мл .-иркдкна. Сосуд встряхивают, нагре".(!Jò прк 130 С в теченке 2 ч к охПолучают 21,45 г (71.Х) 5-бром-.6-окси-1 — нафтал)(нкарбоновсй ккслс>-. ты, т.пл. > 225 С.

1,2 г (4,5 ммоль) указанной скс— лоты суспендируют в 25 мл сухо:о диметилформамкда (ДМФ). К перемешк-. ваемой суспензки малыми порциямк

0,43 г (9,0 ммоль) добавляют 50;!-нумю суспензию в минеральном масле гкдрида натрия. Перемешквание продолжают до тех пор, пока не прекратится выделение газа. Прибавляют по каплям раствор 2,63 г (13,5 ммоль)

3-(трифторметил)-фенилметклхлорида в 5 мл сухого ДМФ и смесь нагревают да 50-60 С в течение 1 ч. Растворкi.(5 тель выпар)квают при пониженном давлении досуха. Остаток тщательно растворяют в воде. Твердое вещество отделяют or воды фильтрованием.

Собранное твердое вещество промы« вают гексаном для удаленкя остато-:--ного минерального масла.

Получают 1,7 г (657) 3-тркфтормеэииового эФира б-бром-6-((> †:iðèфторметил -фенилметокси1-1-нафт(1лкн-карбоновой кислоты, т.пл. 114-115 С.

Смесь 1, 7 г (2,9 ммоль) этого эфира, 20 мл метанола и 4 мл 1 н.водной гидроокиси натрия перемешивают 24

5 )

K перемешиваемому раствору 5,95 г (24,66 ммоль) этого эфира в 100 мл

2-метоксиэтанола прибавляют прк 2022ОС 12,8 мл 4 н,водного раствора гидроокиси натрия. Реакцконную сме

О. перемешивают при 20-22 С в ..ечение

4 .ч. 1 н.водной соляной кислотой устанавливают рН смеси равным 7, отгоняют метанол из смеси и подкксляют концентрированную смесь 1 и. водной соляной кислотой цо рН 2.

Полученный осадок собирают к сушат.

Получают 6 г (1007.) целевого

0 соединения, т.гл. 218-219 С, Пример lи. 5-1 ром-6-ГЗ-(тркL фторметил)-фенилметокси -1-нафталкпЛ карбоновая кислота.

33,35 г (0,11 моль! 5;бром-6-метокси-l-нафталкнкарбоновой кислоты по примеру lб кипятят с. обратным холодильником в течение 9 ч в 460 мл ледяной уксусной кисготы и 417 мл

47Ж вЂ н водной бромкстоводородной кислоты. Полученный осадок 0о0бирают, промь(вают водой к сушат над Рр О при пониженном давлении.

Осадок перекристаллизовываюг из смеси этанол-вода.

6 пэк 20-22 С. Добавляют дополнительное количество 1 н. водной гидроокк"-1лмс г>(лх1(с рк,а.

Э вЂ” 1 p0".I-6- — )сто..ср)-трогОКск —

--: -нав)а)1к)- карб>оновую кислзту с об:.))ь..-. выхоцом 39Х получают по примеру

1(к . Однако z)c -,:Ользуют 3-метоксипро..,-(;:= >1-от до комля-.Hoй температуры.

Cë."(1cI ср131ьтрую"". для удаления нераст3- Оркмых материалoB . Фильтра T (IpoMbl в а«>т I н, водной соляной кислотой, . из,(ОЙ -I РаССОЛОМ, СУШат Нац СУЛЬфао i ма;-нкя к выпаривают досуха. Ос(а1 Gl()и р p;Iðèoòàëëèçoâûâàþò из ме> (но Iа

Получают 4,3 г (597) метилового

:>фира 5-(>ркфторметил) — 1--нафталинкарбоновой кислоты, ЯМР (СДС1 )

Л ., 4,0 (8. 3H);8,0 (m, 6Н). .,25 г . I6Ä72 ммоль) эфира сус;;лидируют í 100 мл ме-,анола. К суспенз-..к прибавляют 16,72 мл 2н. вод((ого раствора гидрооккси натрия.

Смес перемешивают прк 20-22 С в те-:епке 18 ч,. рН полученного прозрачного раствора 1 н.водной соляной кислотой уста>(авллвают равным 8. Раствор концентрируют при пониженном дав.(е 1ии,. рН:-ониентрата с помощью ! .я.водной соляной кислоты устанавливают .равным Зе Полученный осадок сосг!Ожпый o!1! ip ">!HO;3!- I c., О г . 1; О!! чают другие соединенliii форщу:!ы i, 1,1 . и!311!е11

R Z является нпзгlпм 2леllл О 1, !. 1!И!1 л мер, испсл!.зуп, U г 3--.;.1,О э--4--:: ..

ОЕСИ-1 — 111!!эт ..::11!Е а!3бо11ов . ю !I! IC 1 О, по примеру 1-. 1; 5, 54 г;:!Ор; .";:!3 . га

Oi! . : р

5,1 г (517) эт:!лового эфира М-((3—

-х;!Ор — 4 OTО !cl.!."— 1-па!!3т;-: !FIII .. мет1= ., -г: — !!1и!1па,i!1;i, СНС ;, C:!

7 124! бирают, промывают водой и сушат при пониженном давлении.

Получают 4,0 г (100 ) целевого о соединения, т.пл, 206-208 С, Пример 2, Метиловый эфир

11-(5-бром-1-нас!3таленил)-карбонил-Хметилглипина (R„ и R<=CH3, R>=5-Hr и Rq u Rb-=Н) .

Методика А.

Каталитическое количество (5 капель) сухого ДМФ прибавляют к суспензии 10 г (39,8 ммоль) 5-бром-1—

-нафталинкарбоновой кислоты в 100 мл тионилхлорида. Суспензию осторожно нагревают до кипения с обратным хо лодильником (может развиться интенсивная реакция). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение

20 мин, затем выпаривают досуха.

К твердому остатку прибавляют толуол и смесь выпаривают досуха. Oc— таток растворяют в 100 мл пиридина.

Раствор охлаждают на ледяной бане.

Прибавляют порциями 11,1 г (79,6ммоль) сухого хлоргидрата метилового эфира

N ìåòèëãëèöèíà к охлажденному раствору. Смесь 2 ч перемешивают при о

20 С и затем кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч. Пиридин выпаривают. К маслянистому остатку 3Q прибавляют воду. Смесь экстрагируют

3 раза по !50 мл этилацетата. Объединенные экстракты промывают 1 н.водным раствором соляной кислоты, насыщенным раствором бикарбоната натрия

35 . и рассолом. После сушки над сульфатом магния экстракт обрабатывают активированным углем, фильтруют и выпаривают. Остаток 12,1 г .(90X) пе— рекристаллизовывают из диэтилового эфира или этанола.

Получают 8,04 г (607) целевого соединения, т.пл. 91-92 С.

Вычислено, Е: С 53,59; Н 4,20;

N 4,!7

Найдено, Е: С 53,60; Н 4,27;

N 4,21

Методика Б.

Готовят смесь из 12,8 г (52ммоль)

5-бром-!-нафталинкарбоновой кислоты и 7,0 г (52 ммоль) 1-оксибензотриазола (ОБТ) в 200 мл ДМФ. К смеси прибавляют 10,6 г (52 ммоль), N,N дициклогексилкарбодиимида {ДЦК) в 30 мл ДМФ. По.1ученную смесь перео мешивают в течение 1 ч при 20 С, о затем охлаждают до О С. К охлажденной смеси прибавляют 7,25 г (52 ммоль хлоргидрата метилового эфира 11-метил983 8 г-1ипина, а зат .! 6," мл (52 ммоль)

N 3ти:1морфолина. С:.есь перемеппо вают 30 ."ш11 11 lii 0 С. а затем 18 ч о при 20 С. После чего смесь фильтруют и вьп1аривают досуха при пониженном., ц2В!ICHli». Ост . Ое хроматографпРуют на 325 г сил!!1!агеля, используя в качест1зе элюснта смесь этилацетата и геесси!а (1: 1) . Чисть1е фракции собирают. Получают 0,5 г (782) продукта, который перекристаллизовывают из этилацетата. Целевое соединение идентично полученному по методике А„

Пример 3. Метпловый эфир 1- {5-б!!АЙ!1-!-Hä2,ота Ie!!I!a -тиоксометl. :! 1- !,; 1е I. г. 1- пll,!1 а (1 . 1! Р, — С1.

Прибавляют порциями 44," г (2С10 ммоль) пят !сернистого фосфора к перемеши1ваемому раствору 35,5 г (106 ммоль) метилового эфира N-((5-бром-1-наф",2ленил -карб3онил) - 14метилглицерина в 100 мл сухого пиридина. Смесь перемешивают и кипятят прп 114-115оС с обратным холодильником в течение 1,5 и, а затем

ОстОрожнО Bblilèâ2þò в 1 л воды F!pH о

50 — 80 С (выделяется большое количество 1 .zS) . Смеси дают остыть до 2022 С (комнатна я температура), фильтруют„ Фильтрат экстрагируют этплацетатом, промь:гают 1 FI. водным раствором соляной Fc;ioтbi, рассолом, насыще1п!ь>! растворо.; еарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом магния, !

,3- пьтруют и выпаривают досуха. Остаток (31,2 г, 84Х7 перекрпсталлпзовывают из смеси эганол-вода 4:I.

Полу!ают 25,3 г (687) целевого соединения, 85-86 С.

Аналогично примерам 2 и 3 получают другие соединения формулы (I), которые приведены в табл. 1 и ? (R, и P- — мет:-.,) .

П р и и е р 31. Анатогично приме— рам 2 и 3, испол! зуя соотве! c T.lóþùHå исходные г1роцуе rb! 11 с Оот, е тств 5 ющий!

24!9 е(1

Пример 60. N- f(5 — Бром-1-няфталенил)- Л-метилглицин ) (В, =С11,р

R> †-5-Br и Б> и Бб-=Н).

В 50 мл метанола суспендируют

3,7 г (11,0 ммоль) метилового эфира

N-!(5-бран-1-нафты еннн)-карбапнн -N-метилглицина по примеру 2. K Ой

5.l суспензии прибавляют 13,2 мп н.раствора в воде гидроокиси натрия,. Смесь перемешивают при 20-22 С в течение !,5 ч. Смесь нейтрализуют Водной соляной кислотой и концентрируют пги

55 пониженном давлении для удаления метанола. Остаточный раствор подкисляют водкой соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Зкстракт

3420; 3340; 1740 „ 1665 ) через эт11-.повый эфир N-1(3 †хл-4-метокси-!—

-нафталенил)-карбанил11-глицпнаб т.пл. 140-141 С.

Пример 32. N- j(5-Бром- .-11«фталенил) — тиоксометил j-1)1-метилглицип

С11з 1(к "1«- " «25 мл 1 н.водного раствора гипроокиси натрия прибавляют к с.yci! sinèè

7,3 r (20,7 ммоль) метилово "o эфира

N-((5-бром-1-нафтяленил)-тиоксометил) -N-метилглицина по примеру в 75 мл метанола. Смесь перемешивают при 20-22 С в течение 2,5 ч, нейтрализуют до рН 7 водной соляной кислотой и концентрируют при пониженном давлении для удаления метанола. Ос-таточный раствор подкисляют до рН 2, добавляя водную соляную кислоту„ и экстрагируют этиляцетатом. Зкстракт сушат над сульфатом магния и Выпари-вают досуха. Остаток кристяллизуют из этилацетатa — гексана.

Получают 5 3 г (85%) целевого соединения, т.пл. 181 С.

Аналогично, используя вместо метилового эфира И-((5-бром-1-нафталенил)-тиоксометил)-N-метилглиципа (5,! Г) этилОВый эфир N — (3-хлор-4-метокси-1-нафталенил,-тиоксоме ) тил)-глицина по примеру 31, получ«юi

К- ((3-ХЛОР-4-МЕтОКСИ-1-НафтяЛЕНебл )—

-тиоксометил) -глицин. Выход О, 8 г (17%), т.пл. 217 С.

Вычислено, %: С 54.,28: Н 3,91;

N 4,52

Найдено, %: С 54,26; Н l-,06;

N 4,62

Аналогично примеру 32 полу-аю-. соответствующие соединения формупь)

I, i1, (I), представленные В табл. 3 (Rа — низшии Ялкил).

< у «Ят . ад су!iü 1)атом маг IHH, фильтруют и Выпаривают досуха. Остаток

КР1" С 1 с)л. IИЗУЮТ ИЗ ЭТЯНОЛЯ " НОЦЫ °

Получают 3,,25 г (92%) целевого соео ,:,иi!ВIiих - т . П.i: ? 05 б

АВ ец:Огиа-. 1-;О б -1споль ЭУЯ ме-.HJ ОВый

Гг, е эф IL . !-))5-Lтрифторметил -6-метокси1 е — 1--ия„:)тяпе,.ил -карбонил -. 1-метилглиВВ:;lя 1)с> п»имер:; 2, IIQJ:ó«!àiîò 1- / !5pH..i .ooæ. .HJL l -6-метокси-1-нафта.1е\

В1В j--карбо) ил) -1; — метил-лицин.

Выход 77% (ч40 мг), т.пл. 174о !

75 С, Пример 61. 4,6-Пиметокси-1—

1,«фт« :инка!)боповая кислота ( —;"-с1-1, О 1 ., =6-1.!!з О H к =;- ) .

Иоiо),::...-;ooбразного хлора пропус.-:-Рсз .:. .— .. IoíHûé раствОР

1. .,28 (О. 43;. . моль) .-идроокиси

11«ри — ",,"2 мл Воды, содержащ.ей ! () ° ii. ца до тех по», пока растВО-р .. пог. Оти; 12, ь (0,18 моль) .;..."1оря, К рястзэру хлора прибавляют (О „. 0 -, :моль) твердого 44, 6-диме)об«и- 1-нафтяленил — зтаноля при

20-22 ."., Смесь перемешивают при

:::5 С ч течение ; ч, охлаждают на .),: J;I!-:oII ба е обрабатывают 5 г биi ульфит« В ". гр11В в 20 мл воды. Смесь

",:. -;тр;.1-;изубзт дсбавлением разбавлен.I .-Оля).ой кислоты. Полученный GccL к ГОбераoò промыва1ст ВОЛОЙ су н Яд P- O - и пер екрист Я)В1из овыв Я!

" ) i-IЗ ME:. T«HО:1Я .

1слу )ают 7, 0 -, (76%) 2, 6-диметокг-:--1- н яфталинкар бонов ой кислоты, ..;..1, 227-229 "С. !

ычислено, %: С 67,23; H 5,21; .- .;;йдено, %: С 67,15,", Н 55,23

1! р и м с — 62. 4,6-Диметокси"- . вЂ(Трифторметил) — 1-нафталинкарбонои: я к)еслО!. я. (ч.1=4-СН О;, В, =С1 g Р

=-6 — С!-(.О, .

98,5 г (0,425 моль) 4,6-диметокс:.1-1-.нафт.лип карбоновой кислоты по .)римеру 6 прибавляют к охлакденному гидом ряс гвору 59 5 г (0,5 моль)

БОС!, В 225 мп безводного метанола.

Смec1 кипятят с Обратным xoлoдильни:,.аом) я течение 18 ч. Прибавля от другую порцию, 35б5 мл) SOC1, и продолжают к IHятить с. обратным холодильником еще, ч, Смесь экстрягиру)от диэтилоВым )фиром. Эфирный э-;cTpGKT IIpoMhiB !ioT Водой, затем Водным раствором бикярбонатя натрия, сушат над суль 1) -,ò—:o! i;, трия и Выпаривают досуха.

1241985

1 2

Твердый остаток кристаллизуют из

720 мл метанола.

Получают 64,5 г (617) метилаваго эфира 4,6-дкметокси-1-нафталинкарбановой кислоты, т.пл. 102-104 С.

4,93 r (0,02 моль) этого соединения суспе11дируют в 207-ной (объем/ объем) водной уксусной кислоте и

0,279 мл концентрированной серной кислоты. Смесь перемешивают и нагревают при 60 С; К смеси прибавляют о

2 r (0,008 моль) иода и 2,76 г (0,012 моль) периадной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 1 ч прк этой же температуре, охлаждают, выливают в воду и экстрагируют хларо— формам. Хлороформный экстракт промывают водным раствором бисульфкта. натрия промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Хлороформный экстракт выливают в ког!анку с 250 г скли кагеля (приготовленного с 107 (объем объем) этилацетата с гексанам). Колонку элюируют 1,5 л тай же системы растворителей, а затем 20i (объем/ объем ) этилацетата в гексане. Объединяют соответствующие фракции и получают 1,4 г 80 чистого метилавого эфира 5-иод-4,6-диметокси-1-нафталинкарбонавай кислоты. Чистое соединение (1,04 г, 14Х, т.пл. 120122 С) получают при перекристаллизации из этилацетата — гексана.

Смесь 7,1 г (0,019 моль/ этого соединения, 4,5 г свежеприготовленного порошка меди, 8,5 r трифторметилиодида 0,43 моль и 35 мл сухого пиридина нагревают в течение 20 ч при 120 С в автоклаве. После ахлажо дения до 22-24 С смесь обрабатывают толуолом. Толуольную суспензию фильтруют. Фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток растворяют в хлороформе. Отфильтровывают из хлараформного раствора нерастворимый материал. Фильтрат пропускают через колонку с 75 г силикагеля, колонку элюируют хлороформом. Чистые фракции объединяют и кристаллизуют из смеси этилацетата и гексана.

Получают 2,83 г (47K) метклавого эфира 4,6-дкметакси-5-(трифтарметил)-1-нафтялинкарбонавой кислоты, т.пл. 120-123 С. о

Суспензию 2,83 г (0,009 моль) этого соединения в 16,2 мл метанола и 5,4 мл 4 н.воднага раствора гидроакиси натрия кипятят с обратным холодильником в азоте в течение

10 мин. Получе;шь!Й празряч1;ый раствор охлаждают на ледяной бяке к падкксляют 2 и. ВОднОЙ соляной КНс латай да рН 3. Осадок собирают, промывают водой и сушат над РΠ— .

Получают 2,7 г (1007) целевого соединения, м.е. 300 t . ) .

П р к м с р б3. 5-(Тркфтарметилтка) -б-метакс -1-нафта;кпк1арбанавяя

10,1С О ! 3 .

" з - ч ь

=Н) .

Нагрева!от гомогенную смесь 1,84 г (29 ммаль) медного порошка и

3,27 1 (8 ммаль) Н (Fy)- прк 80а

100 С в течение 2,5 ч. После этого а павьппают температуру да 150 С в течение 30 мкн. Смесь, содержащую

CuSCF>, ахлa: дя!от до комнатной темпсрятуры при."Iep!!nI 22-24 С . К смс"ск прибавляют раствор 1,87 г (5, -4 . и!Оль) мет!Вловага эфира 5-кад/ -б-метокск-1-нафтялкнкярбанавай кислоты по примеру !е в 10 мл перегнаннога Д!Ф. Полученную смесь пео ремешивяют прк 110-120 С В те- ение

3 ч, затем 18 ч при комнатной температуре. Смесь выливают в воду.

Разбявленн чо смесь экстрагируют

3 раза диэтклавым эфиром. Экстракт промывают водой, сушат няд сульфатом магния и вь.пяр!1Вя!от досуха.

Получают 1,7 г (993) соответствующе"o метклавага эфира целегага саедкне!!ия В виде твердого остатка, т,пл, 93-9 С.

Смешивают 2,45 г !,7,7 ммаль) этага сложного эфира, растворенного В

60 мл 2-метакскэтанола, с 15,5 мл

1 н.ваднага раствора гидроаккск нат40 рия. Полу !енный раствор переме!пквают прк комнаткой температуре в течение 24 ч, ахля!Сдают на ледяной бяке, подкисляют до рН 3 добавляя

1 н. соляную к:кслоту, и разбавляют водой. Собирают полученный твердый

45 продукт, промывают водой II крксталлизуют из этяналя.

Получают 1,7 г (74Å) !1елевага саединенкя, т.пл, 204-205 С.

Пример 64. А!!ялагкч;!а приме50 рам 2 H 3, используя 8,6 г -!, б-;.шIIeò0êñí-1-пяф-:. ëïïêÿðáàíàâà1! кислот! I па примеру 61, получают метклавый эфир iã!- ((44, б-дкметокси-1-ня.1!т я!! а— нил)-тиаксаме. «лj-È-мети.- гл!!1:,!!!!я 5 (RT II Р. =С11,:, Р.„- =- .-СН О; H.. =б-Ñ!!,О и Р. =Н), т.пл. 05-107 С, нынад

6,9 г (562 д.-т: —.;,вух стадий), !срез метклавы:. зф !р <" Г(4, 6-ДIT ;o- ак ",1г

) >

13 1 2/-1

-1-нафталенкл) -карбонклj-N-ме !1!J инин.

Используя 5>4 г б-метакск-1-.нафталинкарбонавай кислоты, пол.>-чакш меткловый эфир N ((6 — метокск-1-паф5 т аленил) — тиаксоь«еткл)-N-метиттг 11«ш :-;:1

{Rn и Г, =СН„; Р,. =б-метокси", R4 к

=Н), (МР (СЛС1 ) С: 302 (S. 3«1), 3,86 (Б, ЗН), 3,89 (5> ЗН), 4,53 и

4,35 (d, J=(7 Hz, 2H)„ 6,90-8,10 (m, 6Н), вьг/сод(6,2 г (76% для двух стадий), через метклоный эфкр N— ((6 — ме ток с к-1-нафтcLJ е пил) -к арб Он лл)—

-N-ме тилглицина .

При использовании 2,7 г 4,6 — див меток си-5- (трифт орме тип) -1-н афт а «ьп=. карбонанай кислоты по примеру о2 получают метиланый эфир (1- }(4,6-диметокси-5-трифтарметкл) -1-нгфтакенил )-тик к комет ил} -> -xe xz тлиаике. (К,«к (т. =СН 0; R.,=4-СН О, R„,=5 — CP,-,, В. =6-СНз), ЯМР (СДС1, ; oî:3Ä0 (S, ЗН), 3,7 (S, ÇH), 3,85 (S> ЗН) > 1,95 (S, ЗН), 4,35 к 5,45 (2d, (кк-17 Нн, 2Н) .

6,8-8,2 (м, 4Н, выход 1,4 г (51% /nJ!>I 2:, двух стадий), через метилоный эфир

N-(4>6-диметокси-5-(тркфтарь«еткл)-2-нафталеьтил)-N-метилглицк: †:.а, Используя 1,7 г 5-(тркфтзрметкл— тио)-б-метокси-1-нафталинкарбанану.о кислоту по примеру 63, нану--та«от 1, зг (76%) метилового эфира Ы-1}5-(тркi фто«зметклтио) -6-метокси — 1-наф- ал= нил)-ткoKС(зме Tvл)-11-метилглкцина

R =Н), т. пл. 1 21 — 123 С „через ме-. тиловый эфир N-т{}5-(три(торметк««ткc,, —

-б-метокси-1-нафтал енкл J «(Gp60!-«кл (1)

-N-метилглицина.

Пример 65, Аналогично пркхе/!, ру 32, используя одна из сложнаэфкрных соединений (К вЂ” низший анкил:)

L по примеру 64, получают. С.оатветс вующие соединения Р,. — водородом)(.

> например N- ((4, б — диметокси--1-нафталенил)-тиаксометкч )-N-метилглкпкн, Вь«числено, X С 60,! 7:, Н 5,36;, N 4,38

Найдена, X: С 58,38; Н >,20;, N 4,80.

Из 6,4 r метилового эфира N-<(4>6-

-диметокск-1-нафталенил)-ткоксоме.тил) -N ìåòèëãëèöèíà получают 3,3 г (56%) N — ((6-метокси-1-нафталенил)—

-тиоксометкл)-N-метклглицина, т . т;л., 153-154 С„

Из 6,2 г метилоного эфиза N>-({6-метокси-I-HàôòàëåíèJI)-тиаксометкл)--}1-метилглицина получают N-@4,6-О (м

i4 —,(п:: тс«(с.(-5 — (! .11(ттто >мет 111) — 1--:чафта! Г.(кт 11 — ТИОК(ОМO «г«.П) — — МЕТИ«тг IИЦИН, J

1(нт«1(Гл(«нс, %, С 52 „70:, H 4, 16;

:= >51 ! (с1йще«1О %; i 52, 83» к(с> > тб 9 (и> 3 >7

Из 1 . 5 > ме".".-«лонага эфира N-- (4 б--цпмет ак ск- з-т зкфтарметил-1—

":,,,>тат«ен>г } -". Коксаметкл-N ìåòè!I

:.т:.Иц«:на па ry(!аIо г О, б г (51%) Ыс. — 111, — (T:.>èôò<>pæ тклтиа ) -6-метокск"I —.:. мьтелеш л}-тиоксамстил} -к(-иКЛ-. ЛИЦИН, те П:1, 168-159 С

Зкст«ерк"те««ты па выявлению способ««<..-.к -.oe!Ir«не;«кй фармуль. Д) кнгиби,«Стл т, аГЬЦ«эа--РЕДУКтаЗУ К КСПОЛЬанан IG их;,ля предотвращения, снкетт,.т>1 к абл::(т1(ения г1кабстичссккх асОт> 1IЕ тИй . P <>1>а,.(«мЛИ С И(.г (ОЛЬ З Ггн а НК<ам

Га таКТО"-.e";(.::!ЕСКИХ КРЫС.

1(снальзана.-:(тетыре Групгы из U«pc самцов к.зь с r-;åcîì 50-70 r нида : 1;аге-дау,те«т«. (:рыс первой группы, к,>- трольной кс>рмилк cмссью лабора- а .".т зга карма 1, лабораторный корм к

;.;(я грызуног Пуркна,1 к глюкозы при т т(тпзентрецкк 20% (,объем, / объем... -:;-.ьс тт необработанной галактоземи ::; „ай 1 РУП>П . 1<аРМИЛИ акаЛаГИЧНай ((— Ci Юе ««а С ПРИМЕНЕНИЕМ 1-апахтОЗЫ ..;: -то глюкозы. 1>рь«с третьей группы

"О,! MHJ «к с:О ст с-н с "1 ПО:тУчепным п(зи сме

Г:.1(а «кт: ЗапаННОГО КОЛИЧЕСтВа КСПЫГ: с (ОГО < ОЕД««НЕПИЯ С ГапаКтаэаСОДЕРхат.lpI. с:месью, Еанцентрация галакто<. «е(.«л дтля .-.Однерга«ощихся лече: т«Ю К >ЫС ЯВЛЯ ЕТСЯ ТаКай жЕ., КаК КДЛЯ НЕ—

::б,забо -.а:«ных галактазкм«лческих крыс. (1ерез четьгре дня животных обезвЂ..:::Тпнлк> нынулк глазные яблоки и !

:; a!,"опали кх бритвенным лезвием.

":ысн<з1ззждепные хрусталики осторожно не зек,-т гилк на фильтравальную бума, у к нзнесклк. Седалип«нь«е нервы быт пат тас гь«с к=сечены и взвешены.

1(> З т /, ак«к« 5«i!JII! ЗаМаражЕНЫ (ИХ МОЖНО

-.- .,а.ттгп(-с, ДО ДВУХ НЕДЕЛЬ ДЛЯ ПРОНЕДЕк г:- анапиза на дулцитол) .

Пат-иол астрецелялк модификацией

«ты оa«J М.(кз«ат««1. и 1. Созуг«н, заменив р.«агенть>:в качестве Гтрамынаюцей сменено.г«ьзаналк 57.— ный (Объем/вес) паднык p(rc ВОр трихлОру ксуснак кис i a b1 ) c c õp i?11 ÿ ..I êûé р ас т в О р ГОтОВили застварен1«ем 25 мг дулцита-.а н 100 мл

30ДНОГО Р CTBOPi/. е РКХЛОР >КСУСНОЙ ..:.Слать:„, -(пя каждого эксперимента

«а;. дена средняя неличи1-"а Б ткани

;:,ыс, питавшихся глюказной диетой, 1241985

16

Результаты по оценке соединений формулы (1) и известного соединения в тесте in vitro приведены в табл. 4

15 которую вычли из индивидуальных величин, найденных в соответствующих тканях крыс, для получения количества аккумулированного полиола. Таблица 1

Пример, )11

Целевой продукт: метиловый эфир

N- ((заместитель)-1-нафталенилтиоксометил -N-метилглицина

Исходный продукт (P,=H) (кол)ество, r) 4-Бром; ЯМР (СДС) ) Р: 2,85, 3,25 (2$, ЗН), 3,6, 3,84 (2S, 3Н), 4,35 (m, 2Н), 7, 7 (ш, 6Н); ИК (СНС) ), см

1730, 1620; выход 7,26 г, 43Х

4-Br (12,О) Н

8-Бром; ИК (CHC)5), см : 1730, 1480, 1380, 1080; ЯМР (СДС)з)д: 3,0 (S,ЗН), 3,8 ($, ЗН), 3,65 (m,2Í), 7,5 (m, 6Н); выход 2,24 г, 35%

8-Br (5,0)

5-Метокси; ЯМР (СДС)з ) Р: 2,81, 3,21 (2S, ЗН), 3,53 3,80 (2S, ЗН), 3,97 (S, ЗН), 4,37 (широкий, 2Н), 6,80 (d, 1H), 7,40 (m, 4Н), 8,27 (m, )Н);

ИК (СНС) ), см ", 1740, 1630, 1578; выход 4,4 .r, 42Х

5-СН О (7,0) 5 — Метил; ЯМР (СДС) ) &: 2, 68 (S, ЗН)

3,05 (ЗН), 3,85 (ЗН), 3,75 4,9 (m,2Н), 7,6 (S, 6Н); выход 0,30 г, 29Х

5-Ме .(0,75) Н

5-Br 6- t СН (CHz ) 0)1 (12,9) 5-Бром-6-пентилокси; т.пл. 80-83 С; о выход 8,25 г, 42Х

5-Циано; ЯМР (СДС1 ) Р: 3.00 (S, ЗН), 3,85 (S, ЗН), 4,45, 5,45 (d, 2Н), 7,18 (m, 6Н); выход 20,6, 82Х

5-CN (10,8) Н

4-Циано; ЯМР (СДС1 ) 8 3,1 (S, ЗН), 3,85 (Б, ЗН); 4,55, 5,25 (2d, I †)7 Hz, 2Н), 7,0-8,4 (m, 6Н); выход 5,5, 64Х

9а 4-CN (5,65) 5-Нитро; т.пл. 11 6-117 С; выход 6,65 г, 40Х

5-Нитро

10 5- IO@ (11,3) 5-С1 (6,79) 5-Бром-6-метокси; т.пл. 115-117 С

6-СН О

12 5-Br (10, 2) 5-Бром-6-метил; ЯМР (СДС)з ) У: 2,6 (S, ЗН), 3,0 (S, 3Н), 3,85 {S, ЗН), 4,5 5,35 (d, I-16,5 Hz 2Н), 7,7 (m, 5H); выход 7,9 г, 79Х

6-СН>

13 5-Br (7,)о) 5-Хлор; масс-спектр, м.е.: 307/309 (М«), 274/276 (M -Н, S), 243/246 (М+-COONe); выход 3,35 г, 35Х

1241985

Пооцолх ение 1аол !

Исходньй продукт (В = Н) (количество, i() IIpN ер, Ф (7,00) 4-СI (5,3) 15

4-СН.0

3-С1

8,0

327/329 (М

), 223/225/227 выход 3,8

7-С I

5-С1 (б „5) 149-150 С б-сн, 0

5-1 (6,9) l8

6-СЕ.; 0

5-CN (5,6) 6- 1сн;0 (сн ),o

20 5-Вт (4, 3) 5-(сн,-с/сн,) н (4,36) 21

С-С 0

5-СР (45,7) 23 б- ((3-СГ,—

-С H )„,Сц, ) 5Ц . (10,0) 22 - ((сн ) сн н (4,15) ДелевоЙ продукт; метиловьй эфи(3

11-%(çàìåñòèIåëü)-!-.íàôòàëeíèJIòèîIcсометил)-Ч-метилгли((ина

Н ((СНС1,, ): 1735 см (",, выход 9,Б г, q - су

4 л 3Р и3 1()0 )1 С

З--Х.: ор -- ..-мс-токси, :т, пл. 85-86 С о.

5,.7-Дихлор; м.е, . "325/

266/268=-270 (1Г- СОССН (1 -.CH,-.N- СН -C00CH,);

/ ) С

5-Нод-t --÷å-.ок "и.", т. пл.

5-Циаво-6-мет3Iccè.", т.пл. 164 — 165 С, аыхо. I 3, 35 и 38%

h . -6-, 3-метоксипропокси ); ЯМР ,.1,, > „,1 (m, - Н), 3 35 (S, 6H), 3 55 i,il), - l Б) 4 „25 (t, X-бнк, 2Н), ;:,45 <, 5-6На, 2H), 7,4 (m,, 2Н), 8„0 (d., 1-8на, Iн), 8, - (а, x-Ян „! н), 8,85,d,;1-8Hz,, .Н); И1((пленка):

17 0 сl, HblX(2, 1 г, 88%) ,— (1-11етилэтенип); т. пл. 93-95 С: вь. -c;; 2,06,. 427, :,-- (1 -1(етилэтил); Я! 1Р (СДС 13): 1, 35 (м., 5Н) . 3,0, 3.,55 (2Б, ЗН), 3,65, 3,85 (2S., 311),, 4, 95 -,2Н), 7, 5 (m, бН);

:3ь ход 2. 43 г, 3 7, .

5- (i" риф Горметил) -8-1-1е ток си; .:IJI

09 .110 С; выхо 3? и, 75Х

5-Бром-б- 13-(трифторметил)-фенилметокси);, ЯМР (СДС1:g) Б: 3 00 (S, ЗН), 3,85 (S, ЗН), 4...4, 5,4 (Zd, 3-16,5 Нл, 2Н)„ 5,25 (s., zH), 7,,6 (m, 9н); выход

1241985

Продолжение табл. 1

Целевой продукт: метиловый эфир 5- 1(з аме сти тель) -1-нафталенилтиоксометил)-К-метилглицина

При- Исходный продукт мер, У (Е -Н) (количество, r) (R.

24а 5-Br (9,0) 6-!(4-Сl — 3-Бром-6-(4-хлорфенилметокси) ЯМР

-C Hq) СН,о7 (СДС1,) Я : 3,00 (S, ЗН), 3,85 (S, ЗН),,4,40, 5,40 (й, 2Н), 5,2 (S, 2Н), 7,5 (m, 98); выход 8,4 r, 74%

5-(Трифторметил); ЯМР (СДС1 ) 8 : 3,00 . (S, 3H), 3,85 (S, ЗН),4,5, 5,4 (d, 2Н), 7,2, 8,3 (m, 6Н); выход 5,5 г, 96%

24б 5-CF (4,0),Таблица 2

Продукт: N — ((5-бром-1-нафталенил)-тиоксометил)-(заместитель) Исходный продукт (количество, г) Пример, У

Метиловый эфир глицина; т.пл. 126130 С; выход 3,7 г

Н (20,55) Этиловый эфир N-пропилглицина;

ЯМР (СДС1 ) 6: 0,65 (t, I=7Hz, ÇH), 1,4 {t, ЗН), 1,45 (m, 2Н), 3,2 (t, I=7Hz, 2Н), 4,3 (t, I=7Hz, 2Н), 4,35 (d, I=17 Hz, !H), 5,3 (d, I=17 Hz, 1Н), ?,7 (m, бн); ИК (СНС! ): 1740 см ", выход 10,2 г, 60%

26 и-С Н у (10, 6) CzH

Метиловый эфир N- (2-пропенил -глицина; т.пл. 72 — 74 С; выход 5,5 г, 32%

СН >--СН-СН СН (1 2,0) Метиливый эфир N-этилглицина; ЯМР (СДС! ) >: 1,10 (t, ÇH), 3,35 (d, 2Н), 3,85 (S, ÇH), 4,40, 5,25 (d, 2Н), 7,6 (m, 6H); выход 6,7, 70%

СгН (14,08) СН

СгН;

Этиловый эфир N-бутилглицина; ЯМР (СДС1 ) : 0,65 (t,. I=5,5 Hz, ÇH), 1 0 (m, 2Н), 1 38 (t, ÇH), 40 (m, 2Н), 3,25 (m, 2Н), 4,25, 5,.30 (d, Х=16 Hz, 2Н), 7,7 (m, 6Н); выход

ll 5 r, 70% п-С Н g (10,0) Этиловый эфир N-(фенилметил -глицина; т.пл., 141-142 С; ЯМР (СДС1 ) : 1,35 (t, I=7Hz, 3H), 4,50 (m, 6Н), 7,50 (m, 2Н); ИК (нуйол): 1743 см ; выход

6,8 г, 39%

СНС Н5СН (10) П р и м е ч а н и е : Х вЂ” Нет префикса, так как соединение является метиловым эфиром N- ((1-нафталенид)-тиоксометил)-N-метилглицина

124! 98".

Та блина 3

При- Пример, мер, Р, получен, продукт

Р г> котором

7 исходный (era колиг) честно, ! 2 -.Бром; т.: —.л, 168-.169 С

Вычисленс, / . .: С 49,71, .Н 3,58; N 4) 14

Найден, "-: С 49,56; H 3 4?; N! 4 22

Выход 3,1 1-, ;4/X

4(7,2) 33

0, 65-68 С

С 49 72 H; N 4 1/

5:1, -.4, Н 4,05X, N 4,40

70/.

5 (3,4) 8 — БрГ51,! Г 17i

Вычис;:!/но. X: (1; и е1:!д. ",, : г

Выход 0.75 1

6 (4,3) 35

5-! )етокси; т, ил, 120" С

Вычис.-.:;" .-, о, X. С 6?, 27, Н 5, 23; N 4, 84

Найде::/,,,: С 6,6?, H 5,95; N 4,22

Бь!х од ".», 6 г, 88 X

5,,c-,.1, 1"",,. .-,-„! 90 19) С

Бы--!ис.!1! :нс, Я. l С 65 90 H 5 53 j N 5 2

1!айве!;., X: С 65, /9; Н 5,.57; N 5,08

7 (2,93),8 (8,10)

9 (5,3) 5-Бзом- --«егггилокси; т, гл. 21 1-7 7 ОС

38! 90-200 С

С 63,36; Н 4,.34; N 9,85

62,.01,, l-. «,34; 1 1 9,36

29У

5 — ))ион;; —,,! !!ы-!исл ело -, /: зь. х Оц, ч Г „

9а (5,5)

10 (6.65

38а

4-H!!ëíî; т. пл, ) 92--193 "С т.пл, )4? — 143 С

С з5,17;. Н 3,86; i< ,О г., !6/ т „пл. 153-154 С

;o„ X: С 57,23:, Н 4„12;

С 58,0?", Н 4,28; !1 .3, IX

Б1:г исл

И 9,20

9,10

Вьгх он.

l1 (3„35) 40

5 --Х вЂ”.гхз

Вычисле

Н йценс

В -1xоц 2

Is 4,77

12 (5,6, 166 — ) 68

Н 3,83; М 3,80

3.90; N 3,91

5-Бром-5-.етокси; .пл

Вычисг!ено,. Х: С 48, 92;

Найдено, ./ С 4 9, !: I:

В}!ход 3,8 —:., 70X13 (7,8) г з-Бро з-!.å тип

Вычислен и,, /. ." С

l с! Ид е 1-! о, C 3 1

Бь!Хоц, 4 .*. 3, 4 г т . пл. 1 90-1 92 С

51,,14:; H 4,01; b. 3,98 ,21„H 4 03; Л 4 00

/ (." /

14 (9,8) 64,„87;

8cI Н ь 1

Х; ..гш . )46-!447

Вьг-; исле нс, /.: С

Найцено. Х; С 64

Выход 6 4 - !77

Н 5,05; J 5,40

5,14," N з,5!

I Пранук !: — )(!1-1ефикс- . -нафталенил) -тиок1 соме тил -)1-м«тилглидин

1241985

° 1. 24

Продолжение табл. 3

15 (4,2) 4-Хлор; т.пл. 165-166 С

Вычислено, Х: С 57,24; Н 4,12; N 4,77

Найдено, %: С 57,56; Н 4,28; И 4,84

Выход 2,7 г, 63Х

16 (7,5) 45

3-Хлор-5-метокси; т.пл." 138-139 С;

Вычислено, %: С 55,64; Н 4,36; N 4,33

Найдено, Х: С 55,63; Н 4,28; N 4,40

Выход 4р8 г, 67%

5,7-Дихлор; т.пл. 174-175 С

Вычислено, Х: С 51,23; Н 3,38;И 4,27

Найдено, %: С 51,44; Н 3,52; N 4,40

Выход 2,1 г, 62%

17 (3,5) 46

18 (5,14) 47

5-, Иод-6-метокси; т.пл. 161-163 С

Вычислено, Х: С 43,39; Н 3,40; N 3,37

Найдено, %: С 42,75; Н 3,35; N 3,37.

Выход 4,44 г, 96Х

19 (3,3)

20 (2, 1) 48

5-Циано — 6-метокси; т. пл. 1-55-157 С

5-Бром-6-(3-метоксипропокси)

Вычислено, %: С 50,69; Н 4,73; N 3,29

Найдено, %: С 50,29; Н 4,89; N 3,23

Выход 1,64 г, 81%

21 (2,06) 5- (1-Метилэтенил ; т.пл, 146-148 С

Вычислено, Х.: С 68,20; Н 5,72; N 4,68

Найдено, %: С 69,06; Н 6,03; N 4,39

Выход 1,53 г, 78Х

22 (2,43) 5- (1-Метилэтил); т. пл. 136-138 С

Вычислено, %: С 67,74; H 6,35; N 4,65

Найдено, Х: С 66,44; Н 6,56; N 4,16

Выход 2,56 г, 68%

5- (Трифторметил)-6-метокси; т.пл. 164165 С

Вычислено, Х: С 53, 78; Н 3, 95; N 3, 92

Найдено, Х: С 53,56; Н 3,95; N 3,87

Выход 8, 7 r, 72%

23 (12,6) 52

24 (2,7) 5-Бром-6-(3-трифторметил)-фенилметокси; т. пл. 125 оС

Вычислено, Х: С 51,57; Н 3,35; N 2,73

Найдено, Х: С 52,11; Н 3,22; Н 2,94

Выход 1,1 г., 42%

24 (8,4) 53а

24 (5,5) (5-Трифторметил); т.пл. 156-158 С

Вычислено, %: С 55,03; Н 3,70; N 4,27

Найдено, С 54,69; Н 3,70; N 4,27

Выход 1,81 г, 34%

53в

5-Бром-б-(4-хлорфенилметокси); т.пл. 8890оС (разл.) 1241985

Гт:и.;итн.; т . пл. 232-7 3 7 С

Вь:-1.ис.Ipiio %: С 48 15; Н 3,10;

Найде o, 1-: С 48, б.,; H 3, 18.; И

25 (4,1) 1>т 4 30

4,.37

Вь.ход 2,58 г> 66%

26 (10,1) 55

М-Про: Ii Jiглицин

Вы>-птчcлено, % ь 57,4ч;

Най>.,оно, %-: С 52.53; Н

Выход 6.7 г,, 71% т .т 3,83

3,73

H 4, 4,44

41;

27 (3,9)г

>1-. (.--..1ропиленттглицин

В >is|i< jij>но, %: С 52,76;

Ца>.,j,,,j--,iт,; % (, 2 9 1 H

Выход 3.0 ;, 19%

Н 3,,87;. < 3,84

;,28, g 3,64,97

> 05

28 (5,.6) ОС

К 3

1>1-3типт лиы н! т,пл, 82-184

Вьгчитолено., С 51,14, H,,00;

Выход 3,5 г „60% т>т о

j !- Б" тилглi.,ин; т. и;:.. 65-68 С (разл. )! ь1--(>о плметил) глицин; т,пл. 98 С (=: ряил >

Вытис "scr:о., %, С 58,01; Н 3,94; 1>1 3,35

Н;-;йдентч> %; С 58,2- j"", Н 4 „2т ; jj 3,24

Таблида4 Пр.ьмер

Ингнбироваиие при раз„iê.?iíD". ь!оляркых конценTpBцкях (ir vitro), % тором

jioл т> (р i>о

10 соединение

СН3

СН

СН

6-CH. 0 23

47 > 7 (:j 3

3-С1

4-CH„,Q 32

33 с!

Н

Н 34

СН3

Н ч 5

17

6-СН (CÍ.),.0 37

29 (11,4)

30 (6Ä8) Соединение формулм (1) (R, =Н) 5-CP

5-Br

5-СН 0

5-СН g

5-Br

10 !

26

Продолжение табл, 3

1241985

-Соединение формулы (1) (ВрН) Пример, в коR3 Rc

5-CN

89

32

91

83

5 Cl

Н 40

6 сн О 41

6-СН 42

40

5-Br

91 сн н

72

5-Вг н

55

13 н н

85 н

CH

4-С1 н 44

73

4-сн о 45 CH

3-С l н

78

7.-с1 46

5-C l н

75

72

6-сн 0 47

3 н

95

6-СН 0 48

5-CN

93

92 сн

6-CH 0 49 3 н

5-Br

38 сн, н

5-сн, н

50

5-(сн ) сн н

72

6-сн,о

98

6- ((3-CF — 53 з.

-c,н„) сн,о1

86

6- ((4-С l — 53а

-yH„)сн о

88

5-Br снЗ

84

CH Н н

14 н н

70

55.

-сн н

5-Br н

77.

92

5-Br сн =сн н

=сн

2 н сн н сн .н

3

СН H

5-CF

5-Br

5-CF

5-Br тором получено соединение

28

Продолжение табл.- 4

Ингибирование при различных молярных концентрациях (in vitro), Х

1241985

Продолжение табл 4.

Пр IMBp

- в ко Соединение Формулы (. ) (В,=.:=Н) 1

10

72 ?4

С Н Н 5-Br

69

:!3

86 . о с т а в и,= - (—., . l od> f () о

Редактор Л, Пчелинская Техред И, Половин корректор 8 БУ . Яга

Заказ 3619/60 Тираж 37", ВНИИПИ Государственного ко;- нтета СССР по делаи изобрет= ;è. êé н открв|тий

113035, Москва, R-35, 1 ауте:;.ая наб... д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г, "жгород,;r!< Проектная, -С Н Н

CHCH H

Известное соединение

1,3-диоксо-1Н-бенз (йе)изохинолин-2(3Н) уксусная кислота тор о1. (полуI чено

1 соеди-н е:щ е

Енгибирование при разли "1ных молярных концснтра виях (in vitro) 7