Глутамат 6-аминокапроновой кислоты, обладающий антифибринолитической, противовоспалительной и антимикробной активностью

 

(19)SU(11)1248212(13)A1(51)  МПК ⁵    _{C07C229/24, A61K31/195}(12) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯк авторскому свидетельствуСтатус: по данным на 17.01.2013 - прекратил действиеПошлина:

(54) ГЛУТАМАТ 6-АМИНОКАПРОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ, ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНОЙ И АНТИМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Предлагается новое химическое соединение, а именно глутамат 6-аминокапроновой кислоты (соединение 1), обладающий антифибринолитической, противовоспалительной и антимикробной активностью, который может найти применение в экспериментальной биологии и медицине. Цель изобретения - изыскание новых производных аминокислот, обладающих широким спектром действия - антифибринолитической, противовоспалительной и антимикробной активностью. Поставленная цель достигается глутаматом 6-аминокапроновой кислоты, который получают путем взаимодействия глутаминовой кислоты с 6-аминокапроновой кислоты в водной среде. П р и м е р. Глутамат 6-аминокапроновой кислоты. 7,35 г (50 ммоль) глутаминовой кислоты и 6,55 г (50 ммоль) 6-аминокапроновой кислоты растворяют при кипячении в течение 10 мин в 50 мл воды. Полученный раствор кипятят 5 мин с 1 г активированного угля и фильтруют. Выпавший при охлаждении фильтрата белый кристаллический осадок отфильтровывают, промывают 70%-ным водным этанолом и сушат. В итоге получают 11,8 г (86%) глутамата 6-аминокапроновой кислоты с т. пл. 188-190оС. Найдено, %: С 47,2; Н 7,60; N 9,80. С₁₁Н₂₂N₂О₆
Вычислено, %: С 47,5; Н 7,90; N 10,00. Полученное соединение было изучено на антифибринолитическую, противовоспалительную и антимикробную активность. Антифибринолитическое действие соединения 1 изучено на моделях экспериментального фибринолиза в опытах in vivo и in vitro с определением фибринолитических показателей тромбоэластограмм и времени остановки кровотечения. В качестве ближайших структурных аналогов изучали глутаминовую кислоту и 6-аминокапроновую кислоту, которая обладает выраженной антифибринолитической активностью. В опытах in vitro антифибринолитическое действие соединения 1 и его структурных аналогов было изучено в 30 опытах методом тромбоэластографии. Полученные результаты представлены в табл. 1. В опытах in vivo антифибринолитическая активность соединения 1 и его структурных аналогов была изучена на модели острого фибринолиза. Фибринолитическую кровоточивость у кроликов вызывали путем внутривенного введения препарата Авелизина 800 МЕ/кг в 1 мин в течение 20 мин с последующим повреждением ушных раковин, паренхимы печени и мышц бедра. Отмечалось время остановки кровотечения через 30 мин после инфузии Авелизина и через 20 мин после инфузии изучаемых соединений. Соединения вводили через 10 мин после инфузии Авелизина в дозе 50 мг/кг. Полученные результаты представлены в табл. 2. Противовоспалительная активность соединения 1 и его структурных аналогов изучена на модели острого воспалительного отека, вызванного субплантарным введением в заднюю лапу крысы флакогенного агента (гистамина). О противовоспалительной активности изученных соединений судили по способности ингибировать отек лапы крысы, вызванный введением водного раствора гистамина. В качестве референс-вещества использовали индометацин - известный нестероидный противовоспалительный препарат. Полученные результаты представлены в табл. 3. Антимикробную активность соединения 1 и 6-аминокапроновой кислоты определяли методом последовательных серийных разведений в жидких питательных средах (мясопептонный бульон, среда Хоттингера) с учетом минимальной подавляющей концентрации, соответствующей максимальному разведению препарата, при которой наблюдалось полное подавление роста бактерий при нормальном росте в контроле. Антимикробное действие исследовано в отношении 20 штаммов патогенных микроорганизмов: 2 стандартных штамма St. aureus 209P, E.coli M-17 и 18 штаммов, выделенных от больных клиники костно-гнойной хирургии: St. aureus 5 штаммов, Proteus vulgaris et mirabol. 5 штаммов, Ps. aeruginosa 5 штаммов, E.coli 2 штамма, Enterobacter 1 штамм. Минимальная бактерицидная концентрация для соединения 1 составляет величину 1-10 мг/кг. 6-Аминокапроновая кислота в этом интервале концентраций бактерицидную активность не проявляет. Острая токсичность соединения 1 изучена на белых мышах при внутримышечном введении. В дозе 2000 мг/кг соединение 1 не оказывало токсического действия. Как видно из табл. 1-3, описываемое соединение обладает выраженной антифибринолитической и противовоспалительной активностью в сочетании с антимикробным действием и является малотоксичным. По сравнению с известным структурным аналогом, 6-аминокапроновой кислотой, соединение 1 обладает более широким спектром действия, так как обладает не только антифибринолитической, но и противовоспалительной и антимикробной активностью. Наличие у соединения 1 одновременно антифибринолитической, противовоспалительной и антимикробной активности в сочетании с низкой токсичностью делает его перспективным препаратом при лечении и профилактике гнойно-некротических и посттравматических гнойно-воспалительных осложнений.

Формула изобретения

Глутамат 6-аминокапроновой кислоты формулы
HOOC-CH₂CH₂-COO^- · H -(CH₂)₅-COOH
обладающий антифибринолитической, противовоспалительной и антимикробной активностью.

РИСУНКИ

Рисунок 1