Способ получения производных триазола

 

СОЮЗ СОНЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

scream;.н,д

i3, ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

О ч — с с- —

-4 сн,й

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

flo делАм изОБРетений и ОтнРытий (21) 3712079/23-04 (22) !5.03.84 (31) 8307232 (32) 16 ° 03.83 (33) СВ (46) 15,08.86. Бюл. Ф 30 (71) П4 айзер Корпорейшн (РА) (72) Кеннет Ричардсон и Субраманиян

Нараянасвами (СВ) (53) 547.689.6(088 ° 8) (561 Патент Великобритании 9 2099818, кл. С 07 D 249/08, 1982.

Патент Великобритании В 2078719, кл. С 07 D 403/06, 1982. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОД,.НЫХ ТРИАЗОЛА ОБЦЕЙ ФОРМУЛ!! (Z) 0Н R1 ! м м-сн;с — с-н; и в сн,".

„„SU„„1251802 А 5 д11 4 С 07 D 249/08 где R — атом водорода или метильная

1 группа; я — 4-хлор-, 4-фтор 2,4-дихлор-2,4-дифторфенил или

5-хлорпирид-2-ил, отличающийся тем, что соединение формулы где R u R имеют указанные значения, 1 подвергают реакции с 1,2,4-триазолом в диметипформамиде в присутствии о карбоната калия при 70-85 С с последующим выделением целевого продукта.

1251802

9H Rl р сн, Изобретение относится к способу получения новых производных триазола, проявляющих протиногрибконую активность, формулы 1 где R — 4-фтор-; 4-хлор-, 2,4-дифтор-; 2,4-дихлорфенил или

5-хлорпирид-2-ил;

R — атом водорода или СН

Целью янляется синтез новых производных триазолон, обладающих повышенной противогрибковой активностью по сравнению с известными структурными аналогами.

Л р и и е р 1. 1,3-Бис(1Н-1,2,4-триазол-!-ил)-2-(2,4-дифторфенил)-З-метил-бутан-2-ол.

К раствору 2-(2,4-дифторфениц)-2— (2-(IН-1,2,4-триазол-!-,.ил)-проп-2-ил) оксирана (0,49 r, 1,8 моль) н диметилформамиде (20 мл) добавляют

1,2,4-триазол (0,25 г, 3,6 ммоль) и безводный ка >бонат калия (0,25 r, 1,8 ммоль). Нагревают при 80 С при перемешинании 4 ч. Затем выпаривают растноритель, добавляют ноду (100 мл) и смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 х 30 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3 х х 20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают до получения неочищенного твердого вещества весом 0,73 г.

Очистку производят на быстродействующей колонке, заполненной силикагелем (230-300 меш, торговое наименование "Кизельгель 60" фирмы

"Мерк"). Отмывают из адсорбента метиленхлоридом, содержащим постоянно возрастающие количества метанола (1-57). Соответствующие фракции после выпаринания дают масло, которое кристаллизуют из динзопропилового эфира, получают 0,36 r целевого соединения (607-ный выход), т.пл. 155.

157

Найдено, 7: С 53,6; Н 4,8;

N 24,9.

С11F N60

Вычислено, 7: С 53,9; Н 4,8;

N 25,1.

Пример 2. I,З-Бис(IН-I,2,4-триазол-I-нл)-2-(2,4-дифторфенил)— бутан-2-0J1.

К раствору 2-(2,4-дифторфенил)-2-(1 †(IH-1,2,4 — триазол-1-ил)этил) оксипана (0,5 г, 1,9 ммоль) в диметилформамиде (20 мл) добавляют 1,2,4триаэол (0,27 г, 3,8 ммоль) и безводный карбонат калия (0,27 г, 1,9 ммоль). Нагревают при 85"С и перемешивают 3 ч. Растворитель выпаривают, добавляют воду (100 мп) и смесь

10 экстрагируют метиленхлоридом (3 х х 30 мл). Объединенные органические экстракты промынают водой (3 х 20 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают до твердого не15 очищенного вещества весом 0,6 r.

Очистку производят на быстродействующей колонке, заполненной силикагелем (230-400 меш, марка "Кизельгель 60" фирмы "Мерк"). Отмывают иэ

20 адсорбента метипенхлоридом, содержащим постепенно возрастающее количество метанола (1-57.).

Соответствующие фракции после выпаривания дают твердое вещество, после перекристаплизации которого иэ иэопропанола получают указанное соединение (0,42 г, выход 607, т.пл. 186188 С).

Найдено, 7: С 52,4; Н 4,5;

30 N 26,5.

С, H„N,0

Вычислено, 7: С 52,5; Н 4,4;

N 26,2.

Пример 3. 1,3-Бис-(IН-1,2,4-триаэол-1-ил)-2-(5-хлорпирид-2-ил)бутан-2-ол-2-ол.

К раствору 2-(5-хлорпирид-2-ил)— .2- EI-(IН-1,2,4-триазол-I-ил)-зтил 1 оксирана (70 мг, 0,28 ммоль) н диметилформамиде (5 мл) добавляют 1,2,4триазол (39 мг, 0,5 ммоль) и безводный карбонат калия (39 мг, 0,28 ммоль) .

Затем нагревают при 80 С при перемешинании 3 ч, выпаривают раствори( тель, добавляют воду (20 мл) и экстрагируют смесь метиленхлоридом (3 х 10 мл). Объединенные органические экстракты промывают водой (3 х х 5 мл), нысушинают над безводным сульфатом магния и выпаринают до масла (100 мг). Очищают на быстродействующей колонке, заполненной двуокисью кремния (230-400 меш, марка

"Кизельгсль 60" фирмы "Мерк"), извлекают из адсорбента метиленхлоридом, содержащим постепенно возрастающие количестна метанола (1-57).

После выпаривания соответствующих

3 1251802 4 фракций получают чистое указанное со- ацетата (гексана) диэтиламина для единение (25 мг, выход 28,1, т.пл. удаления с адсорбента (40:60:3 по

1э6-157 С). объему на объем/объем), в результате

Пример 4. 1,3 †Б-(111-1,2,4- чего после собирания соответстнующих

-триазол-1-ил)-2-(4-хлорфенил)-3-ме- фракций и испарения получают оксиран тил-бутан-2-ол. в ниде масла 1,15 г (выход 79 ). у!

А) 4 -Хлор — 2-метил-2-(EH — 1,2,4- Г1ас с-спек трометриче с кий анализ:

-триаэол-!-ил)пропиофенон. найден исходный ион m/е 263, (Г! );

4 -Хлор — 2-(IН-1,2,4-триазол-1-ил) вычислено для С НцС1И О 263 (Г1 ). пропиофенон (2 г) в сухом тетрагидро- lp 1,3-Бис(IН-1,„2,4-триазол-l èë)фуране (30 мл) добанляют к суспензии -2-(4-хлорфенил)-3-метил-бутан-2-ол. гидрида натрия (480 мг 60 -ной диспер- Смесь 2-(4-хлорфенил)-2-(2-(IНсии в масле) в сухом тетрагидрофура- — 1,2,4-триазол-l — ил)-проп-2-ил)оксине (20 мл) при 0 С в атмосфере азо- рана (1,1 г), 1,2,4-триазола (2 г), та. После 10 мин перемешивания до — 15 карбоната калия (5 г) и сухого димебавляют каплями метил — йодид (2, 28 r) тилформамида (25 мл) нагревают при в сухом тетрагидрофуране (10 мл) и 80 С в атмосфере азота 15 ч. Реакциреакционную смесь перемешивают при о онную смесь затем охлаждают фильтрут

О С I ч, далее нсю ночь — при ком- ют, промывают ксилолом и фильтрат вынатнои температуре. Затем реакцион- 2б паривают н вакууме. Остаток аэеотроную смесь разбавляют водой (20 мл), пируют ксилолом (2 х 30 мл) и раздеэкстрагируют эфиром (3 х 25 мл) и ляют на части между метиленхлоридом объединенные органические экстракты и водой (50 мл). Водную фазу экстрагипромывают водой и высушивают над руют метиленхлоридом (3 х 50 мл) и безводным сульфатом магния. Остаток 5 объединенные органические фазы прополученный после удаления раствори- мынают водой (50 мл) и высушивают теля, хроматографируют по быстро- над сульфатом магния. Остаток пол У действующему способу на двуокиси ченный после удаления растворителя, кремния (150 г), используя для от- хроматографируют по быстродействующемывки из адсорбента этилацетат (гек- 3Q му способу на двуокиси кремния сан) диэтиламин (50:50:30 по объему (150 r) используя для отмывки из адна объем/объем) и фракции, содержа- сорбента смесь растворителей: метищие продукт, ныпаринают, полученный лен хлорид . метанол . насыщенный остаток кристаллизуют из этилацетата, водный раствор аммиака (93:7:1 по с гексаном, получают продукт общей объему на объем/объем). фракции

35 соформулы (1,68 г, выход 84, т.пл.!18- держащие продукт, после выпаривания

9 С). с последующей кристаллизацией из этилНайдено, %: С 57 8; Н 4,9; ацетата с гексаном дают 983 мг (71 N 1 69.

Ф ныи выход) названного в заголовке !

1Н 3 4 соединения, т. пл. 128-9 С.

Вычйслено, %: С 57 7; kl 4,8;

Найдено, %: С 54,1; Н 5,2;

N 1,68. N 25,4.

Б) 2-(4-Хлорфенил)-2-(IН-1,2,4- С Н С1Н О

Л5 (Ь

-триазол-1-ил) -проп-2-ил-оксиран. Вычислено, : С54, l; Н 5, I;

Смесь 4 -хлор-2-метил-2-(IН-I,2,4 45

N 25 3.

-триазол-1 ил)-пропиофенона (1 375 г) П Р и м е Р 5. ПолУчение 1,3-бистриметил-сульфоксония йодида (1,6 r), (IH-1,2,4-триазол-l èë)-2 — (4-хлорфеводного гидрата окиси натрия (5Н

13 5 мл), цетримида (80 мг) и 1, 1, 1- Реакцию 2- (4-хлорфенил) — 2- (1 — (Нтрихлорэтана (30 мл) нагревают до 5О -1,2,4-триазол- I-и ) этил1оксирана, со80 С 24 ч. Раство ч. Раствор охлаждают и раэ- ли метилсульфоната (1,82 r) c 1,2,4 банляют метиленхло и ом (0 тиленхлоридом (30 мл), триазолом (2 г) H карбонатом калия органический слой отделяют и высуши- (3,4 г) н диметилформамиде (30 мл) вают над сульфатом магния. Раствори- осуществляют, смешивая в атмосфере .тель удаляют, затем хроматографируют 55 азота с последуюцим нагреванием до остаток по быстродействующему спосо- .70 С. Охлажденный раствор фильтруют, бу на двуокиси кремния (100 r) с при- твердое вещество промывают ксилолом менением смеси растворителей — этил- (50 мл) и об и о ъединенные фильтраты про1251802 мывают ксилолом (50 мл) и объединенные фильтраты выпаривают в вакууме.

Последние следы диметилформамида удаляют посредством аэеотропирования с ксилолом (2 х 30 M.") . Неочищенньп остаток разделяют между метиленхлоридом (200 мл) и водой (100 мл), затем метиленхлоридньп экстракт промывают водой и высушивают над сульфатом магния. После удаления метиленхлорида в вакууме остаток хроматографируют по быстродействующему способу на двуокиси кремния (150 r). Отмывают из адсорбента метиленхлоридом, содержащим

8 об. метанола. Каждую фракцию, например фракции 29-39 по 50 мл объединяют и выпаривают, что дает 1,! г смеси диастереоиэомерных пар. Изомерные пары получают хроматографированием по быстродействующему способу (flash chromatography) на двуокиси кремния (100 r) и отмыванием их адсорбента смесью этилацетат (диэтиламин1: метанол < 80: 20: 2 по объему!. Объединяют фракции 1 3- 1 6 (каждая по 2 5 мл) и выпаривают, что дает указанную диастереомерную пару 1 (796 мг, т. пл. т. пл. 112 — 1 3 С) . Выпариванием фракций 31-49 (каждая по 25 мл) получают диастереомерную пару 2 (70 мг, т.пл.

50-52 С) иэ этилацетата с бензолом.

Масс-спектральные данные — m/е

313 (М ), вычислено для С Н СIN. О

Ф <4 <5 6

lI = 318.

Диастереомерная пара 1: ЯМР (CDC1) F = 1,25 (d, Т = 7Н, ЗН, СН,);

3,76 (d, Т = 1ЗНЕ, IН, NCH ); 4,32 (d, Т = 13 НХ, IН, NCH ); E,92 (q, T = 7HZ, 1H, N-СН(СН,)); 5,48 (S-ОН; допускает обмен с D,Î): 7, 12 (m, 4Н, С„ ); 17,55 (S, !Н), 7,70 (S, IН); 7,92 (S, IН); 8,30 (S, IH) триазольные протоны !.

Диастереомерная пара 2: ЯМР (CDC1, ) 6 = 1,53 (Д, Т = 7HZ, ЗН, НС,); 4,56 (S, 2Н, NCH ); 4,72 (Т вЂ” 7Н, IH, СН(СН ); 3,52 (сН, допускает обмен с D О); 6,95 (4Н, С Н„);

7,65 (S, IН), 7,78 (S, 2Н); 7,88 (S, IН) — триаэольные протоны.

Пример 6. Получение 1,3-бис (1 Н- l, 2, 4-т ри а з ол- I -ил) -2- (4-фторфенил)-бутан-2-ола. раствору 2-(4-фторфенил)-2†Гl †(1Н вЂ” 1,2,4 — триаэол-1-ил)этил 1оксирана (0,5 г, 2,! моль) в диметилформамиде (30 мл) добавляют 1,2,4триазол (0,29 г, 4,2 ммоль) и безводньп! карбонат капия (0,29 г, о

4,2 ммоль) . Нагревают при 85 С при пере« зшивании 3 ч. Растворитель выпаривают, добавляют воду (65 мл), затем смесь экстрагируют метиленхлоридом (3 х 20 мл) объединенные органические экстракты промывают водой (3 х 10 мл) высушивают над безводным

1О сульфатом магния и выпаривают до смолообразной массы (I 1 г). Очищают смолу с применением быстродействующей колонки (flash columm) двуокиси кремния (230-400 меш, марка "Кизель-!

5 гель 60" фирмы "Мерк"). Отмывают иэ адсорбента метиленхлоридом, содержащим постепенно возрастающие количества метанола (5-10 ), Иэ фракций после выпаривания получают указанное

20 соединение (318 г, выход 49,1, т.пл. 103 †1 C).

Найдено, : С 55 3; Н 5,0;

N 27,8.

25 Вычислено, .: С 55,6; Н 5,0;

N 27,7.

Пример 7. Получение 1,3-бис-(1H-I,2,4-триазол-l èë)-2-(4-фторфенил)-3-метилбутан-2-ола.

30 К раствору 2-(4-фторфенил)-2-12†(IН-1,2,4-триазол-l-ил) проп-2-ил ) оксирана (1,0 г, 4,0 ммол) в диметилформамиде (50 мл) добавляют

1,2,4-триазол (0,56 г, 8,0 ммоль) и безводный карбонат калия (0Ä56 r„

Э о

4,0 ммоль) . Нагревание при 80 С и перемешивании продолжают 19 ч.

Затем растворитель выпаривают, добавляют воду (75 мл) и смесь экстр40 агируют метиленхлоридом (3 х 50 мл).

Объединенные органические экстракты промывают водой (3 х 30 мл), высушивают над безводным сульфатом магния и выпаривают, получают неочищенную

4 смолистую массу (1,15 r). Смолу очищают на быстродействующей колонке двуокиси кремния (230-400 меш марка

"Кизельгель 60" фирмы "Мерк"). Отмывают из адсорбента метиленхлоридом

50 и 5%-ным раствором метанола в метиленхлориде. Выпариванием фракций получают твердое вещество, которое после перекристаллизации из диизопропилового эфира и иэопропилового спирта дает указанное соединение (0,4 г, выход 31„9, т.пл. 156-158"С).

Найдено, : С 56,9; Н 5,4;

N 26,6.

С Н FN,.

1251802

Пример ы 8 и 9. Следующие 5 соединения получают аналогично (см. табл. 1).

При испытаниях на действие против системного аспергиллоэиса у мьппей мышь заражали штаммом Aspergillus

flavus, поддерживаемом по Пфайзеру, посредством внутривенной инъекции, 20 в хвост. Необработанная (контрольная) мышь. обычно погибала через 5-50 дней после заражения А. flavus. Каждое испытуемое соединение вводят с лечебной целью группе инфицированных мышей при уровне дозы, принимаемой через рот 20 мг/кг через 1 ч и 4 ч посТаблица 1 (;.Н3 ОН

) Ф 1 ( м — с с — сн — ч

1 1 2 сн, R

Пример

Анализ, 7 (теоретические значения) Т.р., С

153-5

41,3 (41,35) 4,4 (4,5) 23,7 (24,1) 156-8

48,9 (49,0) 4,5 (4,4) 22,5 (22,9) Бычислено, 7: С 57,1; H 5,3;

N 26,4.

Фармакологические испытания.

В табл. 2 даны значения показателя

РЭ (оральное введение) для соединений формулы (Е) против С. albicans у мышей. ле заражения, затем дважды в денЬ в последующие 4 дня. При этом определяют возрастание среднего времени выживания (MST) у обработанных мьппей в сравнении с контрольной группой, инфицированной тем же штаммом в то же время.

Таким образом, соединения формулы (I) активно действуют против штамма

А. flavus. Далее приведены результаты сравнения этих соединений с их аналогами, имеющими -СН по сравнеH т нию с в цег1и (см. табл. 3) .

l сн

Данные 1-П (самка мьппи, оральное введение), мг/кг:

Соединение по

Ьо примеру

1 610

4 6!О

Кетоконаэол (известный фунгицид) 620

Все соединения практически безвредны.

1251802

T аблица 2

О,!

0,4

4 (-"- пара 2)

7!

0,1

0,2

0,2

Та блица 3

Соединение по примеру

+20

СН з

+13

СН з

СН

Структурный аналог

+4 5

СН

Структурный аналог Н

+5,4 з

+9,6

СН з

Соединени примеру

PD (мг/кг) 5 (диастереоизомерная пара) 0,3

0,!

0,3

0,5

1,6

Увеличение (дни) MST

1251802 Продолжение табл. 3

Увеличение (AHH) мает

Соединение по примеру

Структурный аналог

Диастереоизомер по приС1 меру 5

+!8,6

+15

СН

Структурный ан ало r

+2,4

Составитель Ю. Белоусов

Редактор M. Недолуженко Texpeg Л.Сердюкова

Корректор В. Синицкая

Заказ 4429/60 Тираж 379

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4