Способ получения производных циклоалкилиденгидразина

 

Изобретение касается производных гидразина, в частности общей фор мулы I R К,6н-СКэ -(CHj ) -i N-NH-C

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1Ю И1) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3590059/23-04 (22) 04.05.83 (31) 1380/82 (32) 04.05.82 (33) HU (46) 30.11.86. Бюл. М2 44 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (NU) (72) Пал Бенко, Золтан Будаи, Илдико

Ратц, Ева Ракоци, Карой Мадьяр, Иожеф Келемен и Аттила Манди (HU) (53) 547.253.07(088.8) (56) Merek Index Х Ed. с ° 137-138.

Martin Negwer.0rganisch-Chemzsche

Arzneimitte1 und ihre Synonyme", 5 изд., том. II с. 896-899. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦИКЛОАЛКИЛИДЕ Н ГИДРАЗИНА (57) Изобретение касается производных гидразина в частности общей фор мулы I Rq R Н-СКд -(СН )„— =N-NHI5g 4 С 07 С 109/10, 125/063

-C(0)R>, где п-3 или 5, R, — фенил, не — или замещенный моно- или дихлором, низшим моно- или диалкоксилом;

R, и К вЂ” Н или вместе валентная связь, К„ - низший алкоксил или фенил, замещенный тремя С, — С„-алкоксилами, которые обладают ростостимулирующей активностью и могут быть использованы в сельском хозяйстве.

Для выявления активности среди производных гидразина быпи получены новые соединения I. Их синтез ведут из соответствующих кетонов и гидразинов в среде ароматического углеводорода или низшЕго спирта при температуре от 40 С -до кипения реакционной смеси. Испытания соединений I показывают, что они обеспечивают привес животных (свиней, ягнят) без увеличения количества кормов, что свидетельствует о лучшем их усвоении с помощью соединений Е. 2 табл.

1274620

Изобретение касается способа йолучения новых производйых циклоалканов, которые могут быть использованы для повышения привеса сельскохозяйственных животных. 5

Новые производные циклоалканов отвечают общей формуле Х, !

5 где n = 3 или 5;

R — фенильный остаток, который может содержать один или два атома хлора или низшие алкоксильные остатки, R и R — водород или совместно образуют валентную связь;

R — низший алкоксильный остаток

1 или фенил, содержащий в качЕстве заместителей три низ25 шие алкоксильные группы с

1-4 атомами углерода.

Целью изобретения является разработка способа получения новых производных в ряду циклоалкилиденгидразина, обладающих ростстимулирующей активностью, Пример 1. Получение N-(меток) сикарбонил)-N -(2-фенилметиленциклогексилиден)-гидразина. 35

К раствору 37,2 г (0,2 моль) 2-фенилметиленциклогексанона-1 и 200 мл безводного этилового спирта прибав-, ляют при перемешивании раствор, приготовленный из 18,0 r (0,2 моль) 40

N-метоксикарбонилгидразина и 40 мл безводного этилового спирта. Реакционную смесь в течение короткого промежутка времени нагревают при температуре ее кипения с обратным холодиль-45 ником, затем охлаждают, осветляют активированным углем, фильтруют, после чего фильтрат сушат. В результате получают 50,63 r указанного в заго,ловке соединения, Выход 98%. T.ïë. gp

170 — 171 Ñ.

Пример 2. Получение N- (ме-! токсикарбонил)-N --(2-(п-метоксифенилметилен)-циклогексилиден)-гидразина.

К раствору 22,68 r (0,252 моль) у

N-метоксикарбонилгидраэина и 100 мл бензола при интенсивном перемешивании прибавляют раствор, приготовленный из 50,0 (0,23 моль) 2-(и-меток— сифенилметилен)-циклогексанола-1 и

300 мл безводного метилового спирта.

Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, при 40 С осветляют активированным углем и фильтруют, после чего фильтрат охлаждают. В результате получают 63,05 г указанного в заголовке соединения в виде кристаллического вещества. Выход 94,65 X. Т.пл.

162 — 163 С.

Пример 3. Получение N-(меток( сикарбонил) -N — (2-(фенилметилен) -циклогептилиден) -гидра зина.

9,0 г (О, t моль) N-метоксикарбонил гидразина растворяют в 250 мл безводного этилового спирта, после чего при перемешивании к приготовленному раствору прибавляют 20,0 r (0,1 моль) 22-фенилметиленциклогептанона-1. Реакционную смесь при перемешивании нагревают до температуры ее кипения, затем осветляют активированным углем, фильтруют, после чего фильтрат охлаждают с целью проведения кристаллизации. В результате получают 24,78 r указанного в заголовке соединения. Выход

91%. Т.пл. 143-145 С.

Пример 4. Получение И-(метоксикарбонил)-N -t2-(и-хлорфенилметилен)-циклогексилиден)-гидразина.

33,32 г (1,515 моль) 2-(п-хлорфенилметилен)-циклогексанона-1 и 13,5 r: (0,151 моль) N-метоксикарбонилгидразина растворяют в 230 мл изопропилового спирта. Реакционную смесь несколько часов нагревают при температуре ее кипения с обратным холодильником, затем охлаждают, осветляют активированным углем, фильтруют, после чего фильтрат охлаждают с целью проведения кристаллизации. В результате получают 41,2 г указанного в заголовке соединения. Выход 93,2%. Т.пл.

160,5 — 162 С.

Пример 5. Получение N-(ме1 ! токсикарбонил)-N -(2-(2,6 -дихлорфенилметилен)-циклогексилиден)-гидразина.

25,52 г (0,1 моль) 2-(2,6 -дихлорфенилметилен)-циклогексанона-1 и

9,0 г (0,1 моль) N-метоксйкарбонилгидразина нагревают в 150 мл безводного этилового спирта в течение 3 ч при температуре кипения реакционной смеси. Реакционную смесь осветляют активированным углем, фильтруют, после чего фильтрат охлаждают с це1274620 лью проведения кристаллизации. В результате получают .28,47 r указанного в заголовке соединения. Выход

87Х.

Рассчитано, Х: С 55,06; H 4,93;

Cl 21,67; N 8,56.

С, H Cl N 0 (327,20)

Найдено, Х: С 55,21; Н 4,90;

Cl 21,58; N 8,55.

Пример 6. Получение N-(меток- 10 сикарбонил)-N — (2-(3 4 -диметоксифенилметилен)-циклогексилиден)-гидразина.

Раствор, содержащий 24,63 г (0,1 моль) 2-(3,4 -диметоксифенил- 15 метилен)-циклогексанона-1 и 9,0 r (О, 1 моль) N-метоксикарбонилгидразина в 150 мл метилового спирта, нагревают 2 ч при температуре его кипения. После охлаждения отфильтровы- 20 вают выделившийся в осадок кристаллический продукт. В результате получают 21,87 r указанного в заголовке соединения. Выход 68,7Х.

Рассчитано, Х: С 64,13; Н 6,97; 25

N 8,8.

С Н Б 0„ (318,37)

Найдено, Х: С 63,85; Н 6,77;

N 8,78.

Пример 7. Получение N-(ме- ЗО

Ф токсикарбонил)-N -(2-бенэилциклогексилиден)-гидразина.

Раствор, содержащий 18,83 r (0,1 йоль) 2-бензилциклогексанона-1, 9,0 r (0,1 моль) N-метоксикарбонилгидразина и 100 мл безводного этилового спирта, нагревают 2 ч при температуре кипения. После охлаждения отфильтровывают выделившийся в осадок кристаллический продукт В результа те получают 18,2 г укаэанного в заголовке соединения. Выход 69,9Х.

Рассчитано, Х: С 69,2; Н 7,74;

N 10,76.

С„ Н ОИ 0 (260,33)

Найдено, Х: С 69,0; Н 7,50;

N 10,75.

Пример 8. Получение N-(3,51

-диметокси-4-гексилоксибензоил)-N (2(фенилметилен)-циклогексилиден) -гидразина.

К раствору 29,6 .г (О, 1 моль) гидразида 3,5-диметокси-4-гексилоксибензойной кислоты в 110 мл безводного этилового спирта прибавляют раствор, содержащий 18,6 r (О, 1 моль) 2-фенилметиленциклогексанона-1 в 50 мл безводного этилового спирта.. Реакционную смесь 1 ч нагревают при температуре ее кипения, после чего смесь охлаждают и фильтруют. В результате получают 36,31 г указанного в заголовке соединения. Выход 78,2Х. Т.пл. 158

160 С.

Пример 9. Получение И-(3,4, 5-триметоксибензоил)-N -(2 -(фенилметилен)-циклогексилиден)-гидразина.

К раствору 22,6 r (0,1 моль) гид;.разид;. 3,4,5-триметоксибенэойной кислоты в 220 мл безводного этилового спирта прибавляют раствор, приготовленный из 18,6 г (0>1 моль) 2-фенил.метиленциклогексанона-1 и 90 мл безводного этилового спирта. Реакционную смесь 1 ч нагревают при температуре ее кипения, после чего производят охлаждение и фильтрование. В результате получают 68,3 г укаэанного в заголовке соединения. Выход

68,3Х. Т.пл. 181 — 182 С.

Пример 10. Получение N-(3

5-диметокси-4-децилоксибензоил)-N —-(2 -(фенилметилен)-циклогексилиден)-гидразина.

К раствору, содержащему 17,6 r (0,05 моль) гидразида 3,5-диметокси-4-децилоксибензойной кислоты в 100

100 мл безводного этилового спирта, прибавляют раствор, приготовленный из 9,2 г (0,05 моль) 2-фенилметиленциклогексанона-1 и 40 мл безводного этилового спирта. Реакционную смесь нагревают 2 ч при температуре ее кипения и затем охлаждают. Выделившийся в осадок кристаллический продукт отфильтровывают. В результате поЛучают

18,85 r указанного в заголовке соединения. Выход 72,4 X. Т.пл. 161

162 С.

Пример 11. Получение N (3, 1

5-диметокси-4-бутоксибензоил)-N—

-(2 -(фенилметилен)-циклопентилиден)-гидразина.

К раствору, содержащему 26,8 г (0,1 моль) гидразида 3,5-диметокси-4-бутоксибенэойной кислоты в 200мл безводного этилового спирта, прибавляют раствор, приготовленный из

17,2 г (0,1 моль) 2-фенилметиленциклопентанона-1- и 50 мл безводного этилового спирта. Реакционную смесь

1 ч нагревают при температуре ее кипения и затем охлаждают. Выделившееся в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают. В результате получают 35,3 г укаэанного в за5 1 головке соединения. Выход 83,87..

Т.пл. 226 — 227 С. ю

Рассчитано, 7: С 71,07, Н 7,16;

N 6,63.

С „Н N 0 (442 53)

Найдено, Ж; С 70,86; Н 7,32;

N 6,66.

УФ:1„„„, = 326 нм (E.= 30200).

Пример 12. Получение N-. .(Д,5-диметокси-4-этоксибензоил)-N—

-E2 -(фенилметилен)-циклопентилиден|-гидразина.

К раствору, содержащему 30,,2 г (0,126 моль) гидразида 3,5-диметокси-4-этоксибенэойной кислоты в

250 мл безводного этилового спирта, прибавляют раствор, приготовленный из 21,8 r (О, 126 моль) 2-фенилметиленциклопентанона-1 и 50 мл безводного этилового спирта. Реакционную смесь нагревают 1 ч при температуре ее кипения, после чего производят охлаждение. Выделившееся в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и сушат. В результате получают 39,78 г укаэанного в заголовке соединения. Выход 80,0Х. Т.пл.

239 — 240 С.

Пример 13. Получение N-(3, 1

5-диметокси-4-бутоксибензоил)-N—

-(2 -фенилметилен)-циклогексилиден)— гидразина.

К раствору, содержащему 12,5 г (0,045 моль) гидразида 3,5-диметокси-4-бутоксибензойной кислоты в

150 мл безводного этилового спирта, прибавляют раствор, приготовленный из 9,3 г (0,05 моль) 2-фенилметиленциклогексанона-1 и 100 мл безводного этилового спирта. Реакционную смесь нагревают 1 ч при температуре ее кипения, после чего охлаждают, а выделившееся в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают. В результате получают 12,38 r указанного в заголовке соединения. Выход

63 %. Т.пл. 180 — 181 С.

Пример 14. Получение М (3,5-диметокси-4-этоксибензоил)-N—

-(2-(фенилметилен)-циклогексилнден)-гидразина.

К раствору, содержащему 24,0 r (0,1 моль) гидразида 3,5-диметокси-4-этоксибензойной кислоты в 200 мл безводного этилового спирта, прибавляют раствор, приготовленный из

18,6 г (0,1 моль) 2-фенилметиленциклогексанона-1 и 200 мл безводно74620 го этилового спирта. Реакционную смесь нагревают 1 ч при температуре ее кипения, после чего производят охлаждение. Выделившееся в осадок кристаллическое вещество отфильтровывают и сушат. В результате получают 26,5 r укаэанного в заголовке соединения. Выход 65 7.. Т.пл. 176 — .

177 С.

1О Активность соответствующих изобретению соединений общей формулы I проявляющаяся в повышении. привеса животных, была доказана с помощью следующих. опытов.

15 В качестве подопытных животных использовали свиней. Для каждого теста брали группу, состоящую из шести животных, и каждый опыт (в каждом случае с 6 свиньями) повто20 ряли 3 раза. Применяемый для кормления свиней корм содержал 50 мг/кг примененного в тесте соединения. Откорм животных производили в идентичных условиях, причем все группы жи25 вотных поедали одно и то же количество корма идентичного состава. Другая группа получала такое же количество корма, однако этот корм содержал флавомицин. Контрольная группа полуg0 чала то же количество корма, но без исследуемого соединения. Увеличение веса регистрировали каждые сутки.

Полученные результаты представлены в табл. 1.

Таблица 1

Необходимое для привеса I кг количества корма в расчете на контрольную группу, Х

Соединени Средний су точный при вес, Е

40 о

Пример 2

132

114

Флавомицин

100

100

Контроль

Активность соответствующих изобретению новых соединений общей формулы

Е также была доказана на группах

55 ЯГНЯТ ДлЯ Опытов применЯли группы состоящие иэ 10 животных. Корм содержал 50 мг/кг исследуемого соединения. Подопытных животных кормили

1274620

Таблица 2, Среднесуто ейный привес в расчете на контрольнуыг группу, Х

Соединени

Е к контрольной группе кг

По примеру

3,82

3,65

3,88

3,80

3,80

3,,87

97,99

3,90

95,48

98,24

3,80

3 91

Флавомицин

Контроль

3,96

99,5!

3,98

100 (сн 1 с =м- хн — с — R <

McrR 11

3 Q

Н где и

R2 и Rý

Формула изобретения 55

7 кормом в течение 40 сут. Каждый опыт повторяли 3 раза.

103, 3

116,0

102,0

105,3

102,8

103,2

101,3

103,7

102,8

10,3

Представленные в табл. 1 и 2 ре, зультаты показывают, что животные, получающие корм с применением соответствующих изобретению новых производных циклоалкилов, дают значительно более высокий привес, чем животные контрольных групп. Одновременно определенный привес достигается со значительно меньшим количеством кориа, что указывает на значительно лучшее усвоение корма.

Таким образом, новые производные циклоалканов в такой степени практически нетоксичны по отнбшению к полезным животным.

Способ. получения производных циклоалкилиденгидразина общей формулы I

Полученные результаты представлены в табл. 2.

Необходимое для привеса

1 кг количество корма в расчете на контрольную группу

95, 98

91, 70

97,49

95,50

95,46

97,24

3 или 5; — фенил, который может быть замещен одним или двумя атомами хлора, одним или двумя низшими алкоксильны ми остатками; — водород или совместно образуют валентную связь; — низший алкоксильный остаток или фенил, замещенный тремя алкоксильными групH2N — NH- С-.R%

II

О где R имеет укаэанные значения в среде ароматического углеводорода или низшего спирта при температуре от 40 С до температуры кипения реакционной массы.

Составитель Л. Иоффе

Редактор М. Келемеш ТекредуИ.Попович Корректор Л. Пилипенко

Заказ 6493/60 Тирах 379 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР но делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ухгород, ул. Проектная, 4

9 1 пами с 1 — 4 атомами углерода, отличающийся тем, что кетле обмел формулы II

R1 С R2

Н где R, R,,,R, и и имеют указанные значения, 274620 1О вводят во взаимодействие с проиэвод ным гидразина общей формулы EEI