Способ получения производных гидразинугольной кислоты

 

Изобретение касается производных кислот, в частности производных гидразинугольной кислоты (ГК) общей формулы: R, N - NH - C(0)-OR, где R Cg- С, - циклоалкилиден, инданилиден, группа формулы А - С(Кг) , в которой А - фенильная , . неили замещенная одним или н есколькими заместителями, галоген; NHjJ ОН, низший алкоксил или А-индолил, низший алкил, циклогексил, г низший алкил или С -алкил, алкил, которые влияют на прирост веса животных и поэтому могут быть использованы в сельском хозяйстве. Для выявления полезных свойств среди соединений указанного класса были получены новые ГК из карбонильного соединения, и метилкарбазата в присутствии при кипении. Выход до 97,3%. Испытание ГК показьтает, что они влияют на прирост веса животных лучше известного карбадокса или Алавомицина, при одинаковом составе и количестве кормов . В этой связи нужный привес возможно достигнуть при меньшем расходе кормов за счет их лучшей усвояемости. 5 табл1. § О) tsD СО QO сд сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕа1УБЛИК (50 4 С 07 С 133/00

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H nATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

llO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3593065/23-04 (22) 04. 05. 83 (31) 1381/8? (32) 04.05.82 (33) HU ,(46) 23.03.87. Бюл. Р 11 (71) Эдьт Дьедьсерведьесети Дьяр (HU) (72) Пал Бенко, Золтан Будаи, Илдико

Ратц, Ева Ракоци, Карой Мадьяр, Йожеф Келемен и Аттила Манди (HU) (53) 547.233.07(088.8) (56) Патент Великобритании

Р 1058047, кл. С 2 С опублик. 1969. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОПНЫХ

ГИДРАЗИНУГОЛЬНОИ КИСЛОТЫ (57) Изобретение касается производных кислот, в частности производных гидразинугольной кислоты (ГК) общей формулы: R)= N — NH — С(О)-ОКэ, где

R = С вЂ” С, — циклоалкилиден, инданилиден, группа формулы А — C(R )=

„„SU „„1299503 А 3 в которой А — фенильная R -грфппа, не- или замещенная одним или несколькими заместителями, галоген; NO ;

NH, ОН, ниэшии алкоксил или А индо лил, низший алкил, циклогексил, Rz=H низший алкил или С алкил К =С< С алкил, которые влияют на прирост веса животных и поэтому могут быть использованы в сельском хозяйстве. Для выяв= ления полеэньгл свойств среди соединений указанного класса были получены новые ГК из карбонильного соединения, и метилкарбазата в присутствии СН СООН при кипении. Выход до 97,37.. Испытание ГК показывает, что они влияют на прирост веса животных лучше известного карбадокса или Алавомицина, при одинаковом составе и количестве кормов. В этой связи нужный привес возможно достигнуть при меньшем расходе кормов за счет их лучшей усвояемости.

5 табл.

1 1299503

Изобретение относится к способу получения новых производных гидразинугольной кислоты формулы

R=N — NH-C00R (Ъ где R, циклоалкилиден С вЂ” С,, инданилиден или группа формулы

А — С = в которой А - фенильная групI 1к f0 па, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галоген-, нитро-, амино-, гидрокси-, низшей алкокси-групп, или

А обозначает индолил, низший алкил, циклогексил — водород, низший алкил, ал-. кил С, К вЂ” С, — С4 алкил.

Указанные соединения обладают свойствами повышать прирост веса полезных животных.

Целью изобретения является разработка способа получения новых произ- 25 водных гидразинугольной кислоты, обладающих более высокой эффективностью в повьппении прироста веса животных.

Hp и м е р 1. Получение метилового эфира 3-(oC-изопропил"бензилиден)гидразинугольной кислоты.

К раствору 44,46 г (0,3 моль) изобутирофеиона и 200 мл метанола сначала добавляют 3 мл уксусной кислоты и после этого 27 г метилкарбазата.

Реакционную смесь нагревают в течение

1 ч до температуры кипения, после этого осветляют и при пониженном давлении испаряют до половины первоначального объема. Остаток охлаждают. Осаждается белое маслообразное вещество. о

Получают 64,2 г целевого соединения.

Выход 97,3%,, Т.пл. 78-80 С. Продукт можно очистить перекристаллизацией из бензина.

П р и и е р 2. Получение метилового эфира 3-(3 -индолил-метилен)гидразинугольной кислоты.

К раствору 36,29 г (0,25 моль) индол-3-апьдегида и 300 мл метанола сна-5О чала добавляют 3 мл уксусной кислоты и после этого 0,25 моль метилкарбаза;та. Реакционную смесь в течение I ч нагревают до температуры кипения, после этого осветляют. Из фильтрата при добавлении 50 мл воды выпадают рововые кристаллы. Получают 51,5 r целевого соединения. Выход 94,9%.

Т.пл.144-145 С.

Пример 3. Получение метилового эфира 3-(1 -инданилиден-гидразинугольной кислоты.

К раствору 39,65 г (0,3 моль) 1-инданона и 300 мл метанола сначала добавляют 3 мл уксусной кислоты и после этого 27 г (0,3 моль) метилкарбазата.

Реакционную смесь нагревают в течение

1 ч до температуры кипения, после этого осветляют кипячением с углем и фильтруют. Фильтрат охлаждают водой со льдом. Получают 43,7 r целевого соединения. Полученные белые кристал- лы плавятся при 155-156 С. В результате упаривания маточника приблизитель" но до четверти первоначального объема получают еще дополнительное количество (12,3 r) целевого соединения. Выход 91,5%.

П р и м .е р 4. Получение метилово/ го эфира 3-(о" амино-бензилиден) -гид-разинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 3, с той лишь разницей, что в качестве исходного вещества берут

36,35 г (0,3 моль) 2-аминобензальдегида. Получают 50 г целевого соединения. Выход 86,35%. Т.пл. 149-150 С.

Пример 5. Получение метилового эфира 3-циклооктилиден-гидразинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 1, с той лишь разницей, что в качестве исходного соединения используют 37,86 г (0,3 моль) циклооктанона. Получают 49 г целевого соединения.

Выход 82,5%. Т.пл. 93-94 С.

Пример 6. Получение метилового эфира 3-(п-нитро-бензилиден)-гидразинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 3, с тем различием, что в качестве исходного соединения применяют

45,34 г (0,3 моль) п-нитро-бензальдегида. Получают 61,5 г целевого соединения. Выход 91,9%. Т.пл. 212-213 С.

Пример 7. Получение метилового эфира 3-(1 -фенил-гексадецилиден)гидразинугольной кислоты.

47,48 г (О, 15 моль) пальмитофенона и 13,5 r (0,15 моль) метилкарбазата подвергают взаимодействию аналогично примеру 1. Получают 47,3 г (81,3%) целевого соединения. Выход 81,3%.

Т.пл. 68-69 С.

Пример 8. Получение метило1 вого эфира 3-(1 -бензил-пропилиден)гидразинугольной кислоты.

3 12995

Опыт проводят аналогично примеру 1 с тем различием, что в качестве исходного соединения используют 44,46 г (0,3 моль) этилбензилкетона. Получают 66 г целевого соединения. Выход

99,9X. T.ïë. 80 С.

Пример 9. Получение метилового эфира 3-(2, 4 -дигидрокси-бензилиден)-гидразинугольной кислоты.

К раствору 34,5 r (0,25 моль) 2,4-!О дигидроксибензальдегида и 300 мл метанола сначала добавляют 3 мл уксусной кислоты и после этого 22,5 r (0,25 моль) метилкарбазата. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до 15 температуры кипения, после этого раствор осветляют кипячением с углем, фильтруют и фильтрат охлаждают. Получают 49,2 г целевого соединения. Выход 93,4Х. Т.пл. 205 С. 20

Л р и м е р 10. Получение метилового эфира 3-(3, 4, 5 -триметоксибензилиден)-гидразинугольной кислоты.

30,86 r (0,2 моль) 3,4,5-триметокси- бензальдегида и 18 г (0,2 моль) метилкарбацата подвергают взаимодействию аналогично примеру 1.

Получают 48,6 r целевого соединения.

Выход 86Х. Белые кристаллы плавятся при 140-141 С. 30

Пример 11. Получение метилового эфира 3-(1 -этил-пропилиден)гидразинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 9, с тем различием, что в качестве исходного соединения используют 34,4 г (0,4 моль) диэтилкетона.

Получают 57,15 г целевого соединения в виде белых кристаллов. Выход 90,4Х.

Т.пл. 66-67 С (после перекристалли- 40 зации из бензола).

Пример 12. Получение метилового эфира 3-(3 -этокси-4-гидроксиР бензилиден)-гидразинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в приме45 ре 9, с тем различием, что в качестве исходного соединения используют 41,6 г .(0,25 моль) 3-этокси-4-гидрокси-бензальдегида. Получают 56,3 г целевого соединения в виде белых кристаллов, 0

Выход 94,6Х. Т.пл. 172-173 С.

03 4 кетона. Получают 35 4 г целевого сое1 о динения. Выход 63,4Х. Т.пл. 67-68 С.

Пример 14. Получение метилового эфира 3-(циклопентилиден)-гидразинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 1, с тем различием, что в качестве исходного соединения используют

33,6 г (0,3 моль) циклопентанона.

Целевое соединение в виде белых кристаллов получают в количестве 49,25 г.

Выход 89,1Х. Т.пл. 75 С.

Пример 15. Получение метилового эфира 3-(oc-этил)-п-гидрокси-бензилиден)-гидразинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 1, с тем различием, что в качестве исходного соединения используют

37,54 г (0,25 моль) п-гидрокси-пропиофенона. Получают 43,8 г целевого соединения в виде белых кристаллов.

Выход 78,85Х. Т.пл. 167 С.

Пример 16. Получение метилового эфира 3-(циклододеципиден)-гидразинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 9, с тем различием, что в качестве исходного соединения используют

45,6 г (0,25 моль) циклододеканона.

Целевое соединение получают в виде белых кристаллов в количестве 52,5 r.

Выход 83,2Х. Т.пл. 141-142 С.

Пример 17. Получение метилового эфира 3-(циклогексил-метил)-гидразинугольной кислоты.

К растору 11, 2 r (О, 1 моль) циклогексанкарбоналя и 100 мл метанола сначала добавляют 2 мл уксусной кислоты и после этого 9,0 г (0,1 моль) метилкарбацата. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч до температуры кипения, затем осветляют, фильтруют и фильтрат испаряют при пониженном давлении. Получают 15,6 г целевого соединения в виде белых кристаллов. Выход 84,8Х. Т.пл. 103 С.

Пример 18. Получение метилового эфира 3-(4 -гидрокси-3 -нитробензилиден)-гидразинугольной кислоты.

Пример 13. Получение метилового эфира 3-(1 -этил-пентилиден)-гидт разинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 9, с тем различием, что в качестве исходного соединения используют

34,25 г (0,3 моль) этил-(н-бутил)Опыт проводят, как описано.в примере 3, с тем различием, что в качестве исходного соединения используют

33,4 г (0,2 моль) 4-гидрокси-3-нитробензальдегида. Получают 41,65 r целевого соединения. Выход 87,1 ..

Т.пл. 175-176 С.

5 12995 . Пример 19. Получение метило1 вого эфира 3-(2 -нитро-бензилиден)гидразинугольной кисло ы, Опыт проводят, как описано в примере 9, с тем различием, что в качест-5 ве исходного соединения используют

30,2 г (0,2 моль) 2-нитро-бензальдегида. Получают 36,85 г целевого соединения в виде желтоватых кристаллов. Выход 82,6Х. Т.пл. 152 С. 10

П р и и е р 20. Получение метилового эфира 3-(4,5 -диметокси-2 -нитробензилиден)-гидразинугольной кислоты е

Опыт проводят, как описано в при- 15 мере 9, с тем различием, что в качестве исходного соединения используют

52,8 r (0,25 моль) 2-нитро-4,5-диметокси-бензальдегида. Получают 57,6 r целевого соединения. Выход 81,5Х, Жел-20 тый продукт плавится при 230-231 С.

Л р и м е р 21, Получение метилового эФира 3-(3 -хлор-5 -нитро-бен1 1 зильщен)-гидразинугольной кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 3, с тем различием, что в качестве исходного соединения используют

3-хлор-5-нитро-бензальдегида.

Пример 22. Получение метилового эфира 3-(о -этил)-п-хлор-бензили- З0 ден)-карбационовой кислоты.

Опыт проводят, как описано в примере 1 с тем различием, что в качестве исходного соединения используют п-хлор-пропиофенон. 35

Л р и м е р 23. Метиловый эфир

3-(К-циклопропил-4 -метокси)-бензи7 лиден-карбаэиновой кислоты.

К раствору 17,6 r (0,1 моль) циклопропил-4-метоксифенилкетона в 40

100 мл метанола прибавляют 3 мл уксусной кислоты и затем еще 9,0 r (0,1 моль) метилкарбазата.

Реакционную смесь кипятят в течение 5 ч, затем осветляют и фильтруют в горячем состоянии, Фильтрат выпаривают под разряжением, обрабатывают

10 мл эфира и выделившиеся белые кристаллы отфильтровывают. Получают

18,3 г (73,7%) соединения, указанного 50 о в заголовке. Т. пл. 114-115 С.

Пример 24. Метиловый эфир 3(4 -хлор-3 -нитробензилиден)-карбазиновой кислоты.

Исходят из 18,55 г (0,1 моль) 4хлор-3-нитробензальдегида и 9 г (0,1 моль) метилкарбазата и, как описано в примере 1, получают 23,8 г

03 6 (92,4%) укаэанного в заголовке соединения. Т.пл. 190 С.

Пример 25. Метиловый эфир

3-(2 -циклогексилциклогексилиден)— карбазиновой кислоты.

35,66 r (0,2 моль) 2 циклогексилциклогексанона растворяют в 250 мл метанола и прибавляют 18 г (0,2 моль) метилкарбазата и 3 мл уксусной кислоты. Через 2 ч осветляют, выпаривают и из полученного масла выделяют белые кристаллы. После суспендирования в бензине получают 46,4 г (87,2%) указанного в названии соединения.

Т.пл. 130 С.

Пример 26. Метиловый эфир 3(2,4-дихлорбензилиден)карбазиновой кислоты.

Исходя из 43,75 г (0,25 моль)

2,4-дихлорбензальдегида и 22,5 г (0,25 моль) метилкарбазата, как описано в примере 1,и получают 53,2 r (86,2%) укаэанного в названии соединения.Т.пл. 156-157 С.

Пример 27. Метиловый эфир

3-(3 4 -дихлорбензилиден)-карбазино) Ф вой кислоты.

Исходят из 43,75 г (0,25 моль)

3,4-дихлорбензальдегида и 22,5 r (0,25 моль) метилкарбазата и получают 57,25 r (92,7%) указанного в названии соединения. Т.пл. 154-155 С.

Пример 28. Метиловый эфир

3-(2 .-хлор-6 -фторбензилиден)-карбазиновой кислоты.

Исходят из 47,65 г (0,3 моль) 2хлор-6-фторбензальдегида и 27 г (0,3 моль) метилкарбазата, как описано в примере 1, и получают 45 г (65,2%) указанного в названии соединения. Т.пл. 152-153 С.

Эффективность соединений общей формулы (1), способствующая увеличению прироста веса животных> доказана следующими опытами.

А. В качестве испытуемых животных использовали свиней. Для каждого теста использовали группы животных по шесть шт. и каждый опыт повторяли с каждой группой животных по три раза.

Для кормления опытной группы свиней применяли корм, содержащий 50 мг/кг испытуемых соединений. Откорм животных осуществляли при одинаковых условиях и все группы животных откармливали одинаковым количеством корма одинакового состава. Сравнительная груп-. па получала корм в таком же количестве, однако с содержанием флавомицина.

1299503

Таблица 1

Соединение

Количество

Средний ежедневный прирост веса, г/день корма, необходимое для увеличения веса

1 кг, считая на контрольную группу,7

463

По примеру 4

Флавомицин

345

9с

Таблица 2

Средний ежедневный прирост веса

Количество корма, необходимого для увеличения веса до

1 кг

Соединение в виДе Х группы флавомицина

r/äåHü в виде Ж группы флавомицина кг

По примеру:

77,6

1,80

546 121

541 120

503 111,7

450 100,0

90,0

2,08

86,5

2,00

100,0

2,32

Флавомицин

Карбадокс (структурный аналог) 473 105,1

96,2

2,23

Контрольная группа получала корм в таком же количестве, но без испытуе— мого соединения.

Ежедневно регистрировали увеличение 5 веса и рассчитывали ежедневный средний прирост веса в весовых процентах по следующей формуле:

Средний дневной прирост веса в опытной группе

Средний дневной прирост веса в контрольной группе

Количество корма, скармливаемое в соответствующей опытной группе, де- 15 лили на прирост веса, достигнутый в этом опыте, и полученный таким образом критерий относили к критерию, рассчитанному аналогичным образом для контрольной группы. Это значение 20 есть количество корма, которое в соответствующей опытной группе дает увеличение веса 1 кг, считая на количество корма, которое в контрольной груп-. пе дает увеличение веса 1 кг, в весо- 25 вых процентах.

Полученные результаты приведены в табл. 1.

Контрольная группа 336

Б. Опыт, описанный в пункте А, проводили с группой свиней rio 50 шт.

Период откорма 60 дн. Доза испытуемого соединения 50 мг/кг. Результаты сравнивали с результатами опытов, полученными с кормами, содержащими фла-. вомицин. Результаты, полученные с флавомицином, были приняты за 100Х.

Полученные результаты представлены в табл.2.

Продолжение табл.3

108,5

118

Таблица 3

109

105 l0

114

89,5

107,5

109

106

15

104

87

105,5

105

Карбадокс

103

По примеру:

Действие, увеличивающее прирост веса, исследовалось также на цыплятах, 25 Данные табл.4 показывают среднее зна-. чение измерений, осуществленных каждый раз на б животных.

108

90

106

Таблица 4

Соединение

Прирост веса между

14-16-м днями

По примеру:

2370

2350

100

2490

Контроль

Табл.5 содержит результаты, полу- -5О полученных на трех особях мужского ченные на ягнятах. Все данные являют- пола (бараны) и трех особях женского ся средними величинами от результатов, пола (овцы).

9 1299503 . Исследовалось увеличение прироста на свиньях согласно методике испытания А.

Полученные результаты представлены в табл.3. 5

1360 106

1410 109

1283 100

Количество корма, необходимое для 1 кг прироста веса, считая на контрольную группу

1299503

Таблица 5

Необходимое для 1 кг прироста веса количество корма, Х от контроля

Прирост веса

Испытуемое соединение, номер примера г ) Е г Х

Контроль:

1167

100

277 100

171 100 баран овца

1227

100

По примеру 6:

305 110

178 104

1097 баран овца

1080

Составитель Л. Иоффе

Техред Л.Сердюкова Корректор А. Обручар

Редактор Н. Марголина.

Заказ 905/63 Тираж 372

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие,.г. Ужгород, ул. Проектная,4

Из результатов опытов табл.5 видно, что животные, которых откармливали с применением новых производных гидразинугольной кислоты в соответст- 25 вии с изобретением, показали значительно более высокий прирост веса, чем животные контрольной и сравнительной групп. Одновременно такого же прироста веса можно достигнуть 30 со значительно меньшим количеством корма, что указывает на существенно лучшую реализацию кормов (усваиваемость).

Формула изобретения

Способ получения производных гидразинугольной кислоты общей формулы

R,= N - NH - C00R, где R — циклоалкилиден С вЂ” С,, инданилиден или группа формулй:Л

R в которой А — фенильная группа, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из галоген-, нитро-, амино-, гидроксинизшей алкокси-групп или А — индолил, низший алкил, циклогексил, М

R — водород, низший алкил, алкил

С!5 У

R — С вЂ” С -алкил з

У о т л и ч а ю щ н и с я тем, что карбонильное соединение общей формулы R,"О, где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с метилкарбазатом с последующим выделением целевого продукта.