Способ получения производных пролина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных пролива, в частности соединений общей фор1мулы L(I) : R-A-S-CH -CH(CH,)- -С(р)-К-НС(СООН)-СНа-СН-,СЙ2, где R - ацил, связанный с oL -аминогруппой аминокислоты, выбранной из группы: циклопропанкарбонил, циклогексанкарбонил и адамантилкарбонил; А - остаток глицина, са.ркозина или oi, D-аминокислоты и имеет оЬ -карбонильную группу, которая образует тиольную сложноэфирную связь с атомом серы, или их фармацевтически приемлемых солей, которые как обладающие гипотензивным действием могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологических свойств получены новые (I). Процесс ведут реакцией об -пролива с соответствующей кислотой формулы (II)tR-A-S-CH -СН(СН,)-С(0) А - остаток глицина , саркозина или oi. , D-аминокислоты; R - указано выше, в присутствии карбодиимида в среде инертного органическот о растворителя, например тетрагидрофурана, при (-5)-(+20) С. В случае, если используют реакционноспособное производное кислоты (II),то проводят удаление .защитных групп. Выделяют (I) всвободном виде или в. виде соли. 2 з.п. ф-лы, 3 табл. I СО 00 о ел сд О) сн

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51)4 С 07 D 207/12

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕ ГЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3450352/23-04 (22) 16.06.82 (31) 94002/1981, 137823/1981 (32) 19. 06. 81, 03. 09. 81 (33) JP (46) 07.06.87. Бюл. У 21 (71) Чугаи Сейяку Кабусики Кайся (JP) (72) Садао Танака, Киенори Куромару, Ясуо Фудзимура, Исао Мацунага, Томояси Иваока, Норико Обатаке„ Дзу- нитиро Аоно, Есиказу Хинохара, Хидеки Накано, Масафуми Фукусима, Хироюки Набата, Казусиге Сакаи и Сун-Ити Хата (1Р) (53) 547.747.07(088.8) (56) 1. Патент Великобритании

У 2050359, кл. С 07 D 207/16, 1981.

2. Европейский патент У 0009898, кл. С 07 С 103/52, 1980. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПРОЛИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИEKIEMblX СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных пролина, в частности соединений общей формулы (I): R-А-S-СН -СН(СН - ()- с ю-Ы.-Й.В, . -.,„80„„1 1 556

К вЂ” ацил, связанный с оь -аминогруппой аминокислоты, выбранной из груп- пы: циклопропанкарбонил, циклогексанкарбонил и адамантилкарбонил;

А — остаток глицина, саркозина или с6, D-аминокислоты и имеет о6 -карбонильную группу, которая образует тиольную сложноэфирную связь с атомом серы, или их фармацевтически приемлемых солей, которые как обладающие гипотензивным действием могут быть использованы в медицине. Для выявления фармакологических свойств получены новые (I). Процесс ведут реакцией Оа -пролина с соответствующей кислотой формулы (II):R-А-$-СН

-СН(СН )-С(О) ОН, где А — остаток гли- цина,саркозина или с6,D-аминокислоты;R — указано выше,в присутствии карбодиимида в среде инертного органического растворителя, например о тетрагидрофурана, при (-5) - (+20) С.

В случае, если используют реакционноспособное производное кислоты (II) то проводят удаление .защитных групп. Выделяют (I) в.свободном виде или в. виде соли. 2 з.п. ф-лы, 3 табл.

1316556

Изобретение относится к получению новых производных пролина общей формулы

2 силикагеле, используя в качестве элюента смесь хлороформа и метанола (100: 1 и 100:2). Собирают фракции, сн

8 — А — Ь вЂ” СН СНСΠ— N

СООН ® где R — ацильная группа, связанная с юа -аминогруппой аминокислоты, выбранная из груп.пы, состоящей из циклопропанкарбонильной, циклогексанкарбонильной и адамантанкарбонильной группы;

А — остаток глицина, саркозина или оа, D-аминокислоты, имеющий оа -карбонильную группу, которая образует тиольную сложноэфирную связь с атомом серы, или их фармацевтически приемлемых солей, обладающих гипотензивным действием.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойствами.

Пример 1. Получают N- (3-(N-циклогексанкарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпропаноил) -L-пролин следующими методами. а. Растворяют в 40 мл сухого тетрагидрофурана 1,51 г 3-(N-циклогексанкарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпропановой кислоты. К этому раствору добавляют при -5 С и перемешивании 0„61 r триэтиламина и 0,65 г этилхлорформиата. Через 5 мин добавляют раствор, содержащий 0,58 r Lпролина и 0,61 r триэтиламина,,растворенных в 5 мл воды, и смесь перемешивают 1 ч при 0 С, а затем в течение 30 мин при комнатной температуре. Для того, чтобы удалить растворитель,смесь выпаривают в вакууме, После добавления к остатку воды к смеси добавляют 2н.НС1 для установления значения рН между 1 и 2. Эту реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают дважды насьпценным раствором NaC1 и высушивают над сульфатом магния. Фильтрат концентрируют в вакууме, удаляя этилацетат, и остаток подвергают хроматографической очистке на

f5

55 содержащие конечное соединение, и выпаривают в вакууме, получая 0,3 r резиноподобного образца вещества.

S. Растворяют в 50 мл сухого тетрагидрофурана 6,03 r 3-(N-циклогексанкарбонил-D-аланилтио)-2-D-метил-. пропановой кислоты и 2,3 r N-оксисукцинимида. К этому раствору при 0— о

5 С добавляют 4,3 r дициклогексилкарбодиимида и смесь перемешивают при этой температуре в течение ночи.

После окончания реакции отфильтровывают осадок и промывают его небольшим количеством тетрагидрофурана, Объединяют фильтрат и промывные воды и выпаривают в вакууме. К полученному остатку добавляют этилацетат и смесь фильтруют. Этилацетатный раствор промывают 0 5 н. НС1,. водой, водным раствором Na C0> и насьпценным раствором NaCl в указанном порядке.

Раствор высушивают над сульфатом магния, выпаривают в вакууме, остаток переводят в твердое состояние при добавлении смеси этилацетата и гексана (t, 10). Выход твердого продукта составляет 6,90 r (877).

Т.пл. 113-116 С (a) = +14,2 (С= 1,05 MeOH) .

Спектр ЯМР (СЭС1, ), м.д.: 1,38 (6Н,д), 1,20-2,20 (11Н,м), 2,82 (4Н,с),2,8-3,30 (ЗН,м), 4,75 (1Н,м), 6,30 (1H, широкий д).

Растворяют в 40 мл тетрагидрофурана 3,98 r активированного эфира.

К этому раствору добавляют раствор

1, 15 r L-пролина в 5 мл воды и

1,26 мл N-этилморфолина и смесь перемешивают в течение ночи. Для того, чтобы удалить растворители, смесь выпаривают в вакууме и к остатку добавляют воду. В эту смесь добавляют

2н. соляную кислоту для того, чтобы установить значение рН между 1 и 2.

Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, органический слой промывают насьпценным раствором NaCl и вы сушивают над сульфатом магния. Фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток подвергают очистке на хроматографической колонке с силикагелем,используя смесь хлороформа и метанола (от 100: 1 до 100:2) в качестве элюента.

1316556 4 промывают 1н. соляной кислотой, во дой, 1н. раствором НаНСО и насьпценным раствором NaC1 в укаэанном порядке, высушивают над сульфатом магния и выпаривают в вакууме, получая резиноподобный образец трет-бутилового эфира N-(3-(N-циклогексанкарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпропаноил) -L-пролина (4,3 г).Пробу этого

f0 эфира (4,0 r) растворяют в 30 мл анизола и к раствору добавляют 10 мл трифторуксусной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и выпаривают в ваку >ме

15 для удаления избытка трифторуксусной кислоты. Остаток подвергают хроматографической очистке на колонке (2x35 см) с силикагелем, используя в качестве элюента смесь метанола и

20 хлороформа (от 100:1 до 100:2). Собирают фракции, содержащие конечное соединение, и выпаривают их в вакууме, получая резиноподобное вещество (3,4 r). Методами ЯМР и тонкослойной хроматографии установлено, что это вещество идентично получаемому в примере 1 соединению.

Реагенты, реакционные растворители и методы, используемые для полу30 чения предлагаемых соединений> при- . ведены в табл. 1, наряду с данными об их физических свойствах.

Пример 2. Из образцов И- (3-(N-циклогексанкарбонил-D-аланилтио) -2-D-метилпропаноил fL-пролина образуются различные соли. ь а. Кальциевая соль. Растворяют в

40 мл метанола образец (3,98 r) соединения, приготовленного согласно при40 меру 3 или 5.К этому раствору добавляют

0,84 г гидрата ацетата кальция и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 1 ч.,Нерастворимое вещество отфильтровывают и фильтрат

45 выпаривают в вакууме. К остатку добавляют хлороформ, смесь отфильтровывают и выпаривают в вакууме. Затем к остатку добавляют диэтиловый эфир, смесь фильтруют и высушивают на воз50 духе, получая кальциевую соль соединения по примеру 3 или 5 (3,40 r)

$aJ = — 47,2 (С = 1,0, МеОН).

Методом ЯМР установлено, что продукт, полученный при выпаривании элюата (1,45 r) в вакууме, идентичен соединению, получаемому в примере 1.

Растворяют в 50 мл тионилхлорида 4,52 r 3-(N †циклогексанкарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпронановой кислоты. К этому раствору добавляют каплю диметилформамида и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривают в вакууме для удаления растворителей и к остатку добавляют 2 мл су хого толуола,затем смесь снова выла ривают в вакууме и к остатку при пе ремешивании добавляют 10 мл сухого тетрагидрофурана.Тетрагидрофурано- вый раствор, содержащий хлорангидрид кислоты, по каплям добавляют при 5—

10 С и при перемешивании к воде, содержащей растворенные в ней 2,3 г

L-пролина и 2,5 r Na СО .. Смесь перемешивают при этой температуре в течение 1 ч и при комнатной темпера туре втечение еще 2 ч. Реакционную смесь подвергают экстракции хлороформом. К водному слою добавляют

2н. соляную кислоту для того, чтобы довести его значение рН до 1. — 2.

После экстракции хлороформом хлороформовый слой промывают дважды насьпценным раствором NaC1 и высушивают над сульфатом магния. После удаления хлороформа остаток подвергают хроматографической очистке на колонке с силикагелем,используя смес хлороформа и метанола. (от 100: 1 до

100:2) в качестве элюента. После выпаривания в вакууме получают 1,6 г резиноподобного вещества. Методом

ЯМР установлено, что это вещество идентично соединению, получаемому в примере 1.

Растворяют в 50 мл сухого дихлорметана 3,01 r 3-(N-циклогексанкарбонил-D-аланилтио)-2-В-метилпропановой кислоты и 1,71 г трет-бутилового эфира Ь-пролина и при перемешивании и охлаждении льдом добавляют к раствору 2,15 r дициклогексилкарбодиимида. Эту смесь перемеши вают при этой же температуре в течение 1,5 ч и выдерживают в течение о ночи при 5 С. Реакционную смесь отфильтровывают и нерастворимое вещество промывают дихлорметаном. Фильтрат и промывную жидкость объединяют и

5. Магниевая соль. Повторяют методику а, используя 3,09 r соединения, приготовленного согласно примеру 3 или 5, и 0,772 r тетрагидрата ацетата магния. Получают 2,42 r магниевой

1316556

f5

40

55 соли соединения по примеру 3 или 5. (п3п = -4,6 (С=!,0, МеОН) .

Лизиновая соль. Растворяют в

22 мл метанола 1, 19 r соединения, приготовленного согласно примеру 3 или 5.К этому раствору добавляют

0,416 r лизина,смесь перемешивают

1 ч при комнатной температуре и выпаривают в вакууме.К остатку добавляют хлороформ, затем смесь фильтруют и выпаривают в вакууме. К остатку добавляют димеTHJIoBblH эфир и продукт фильтруют. с отсасыванием, получая лизиновую соль соединения по примеру 3 или 5 (1,54 r) .

L

Натриевая соль. Расгворяют в

25 мл метанола образец (2,27 г) соединения, приготовленного согласно примеру 3 или 5. К этому раствору добавляют 0,5 14 r.àöåòàòà натрия,затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 мин и выпаривают в вакууме. К остатку добавляют 200 мл смеси метанола и хлороформа (3:100 по объему) и об— разовавшуюся смесь фильтруют и выпа- ривают в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, затем раствор фильтруют и выпаривают в вакууме. К остатку добавляют этилацетат и продукт отфильтровывают с отсасыванием, получая натриевую соль соединения по примеру 3 или 5 (1,85 r) . (а)р= -26,7 (С=1,0, МеОН) .

Соль дициклогексиламина. Растворяют в 120 мл ацетонитрила 13, 1 r образца соединения по примеру 3 или

5. К этому раствору при перемешивании добавляют 6 мл дициклогексиламина. Смесь дополнительно перемешивают в течение 30 мин и оставляют на ночь. Остаток отфильтровывают с отсасыванием и высушивают на воздухе. Образовавшиеся неочищенные кристаллы суспендируют в 300 мл ацетонитрила и суспензию кипятят с обратным холодильником в течение 30 мин.

Суспензию охлаждают, кристаллы отфильтровывают при отсасывании и высушивают на воздухе, получая дициклогексиламинную соль соединения по примеру 3 или 5 (12,2 г) . (о ),= -24,5 (С=1,0, MeOH).

Полученные производные пролина формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли предохраняют образование ангиотензита II иэ ангиотензина I путем ингибирования активности фермента, превращающего ангиотен-; зин.Поэтому они полезны для лечения повышенного давления, вызванного ангиотензином II, и в качестве агентов для лечения сердечной недостаточности.

Измеряют активность некоторых конечных продуктов изобретения в отношении ингибирования фермента, превращающего ангиотенэин.

Фермент, превращающий ангиотенэин, экстрагируют из легких кролика. В пробирку помещают 0,6 мл буферного раствора (рН 8,3) О, 111 M борная кислота - карбонат натрия, 0,2 мл

О, 111 M раствора буфера борная кислота — карбонат натрия (рН 8,3),содержащего 25 ммоль/л бензоилглицилгистидиллейцина (субстрат), и

О, 1 мл О, 111 M раствора буфера борная кислота — карбонат натрия (рН

8,3), содержащего от 10 . до 10 моль/л испытуемых соединений (13 конечных продуктов изобретения приведены в табл. 2) и предварительно культивируют при 37 С в течение 5о

10 мин. Затем добавляют в каждую пробирку О, 1 мл раствора фермента (порошок в ацетоне) и каждую смесь кульо тивируют 30 мин при 37 С. Бензоилглицин, получающийся с помощью фермента, экстрагируют этилацетатом в присутствии хлористоводородной кис- лоты и определяют его количество по

УФ-поглощению при 228 нм. Определяк в активность фермента в присутствии испытуемых соединений относительно активности в отсутствие испытуемых соединений, принятой эа 100.

Концентрацию каждого испытуемого соединения, при которой относительная активность фермента составляет 507, называют активностью каждого испытуемого соединения в отношении ингибирования активности фермента и обозначают ее величиной I

Результаты ингибирования активности фермента соединениями, полученными согласно предлагаемому способу, приведены в табл. 2.

Для проведения сравнительного анализа берут следующие соединения.

Предлагаемое:

А. N-(3-(N-циклогексанкарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпропаноил)—

-L-пролин.

1316556

Известные (1)

В. N-(3-(N-ацетил-L-пролилтио)—

-2-D-метилпропаноил) -L-пролин (пример 1) .

С. N- (2-(N-ацетил-L-фенилаланил- 5 тио)-пропаноил1-L-пролин (пример 3). Известные (21

И. N- (3-(N-трет-бутилоксикарбонилглицилтио)-2-D†- метилпропаноил|—

-L-пролин (пример 25). 1Î

Е. N- (3-(N-бензоил-L-фенилаланилтио)-2-D-метилпропаноил)-L-пролин (пример 88).

F. N- (3-(N-циклопентанкарбонил-L-эланилтио)-2-D-метилпропаноил)—

-L-пролин (пример 43).

Методика испытаний. г

Ферментативный гидролиз in vitro.

1 мл 5Х-ного гомогената печени крысы в О, 1 М калийфосфатного буфера (рН 7) смешивают с 1 мл 10 M раствора испытываемого соединения в том же фосфатном буфере, после чего смесь инкубируют при 37 С в течение промежутка времени, указанного в табл. 3. К 100 мкл такой смеси до1 бавляют 6 капель 1 н. соляной кислоты и 5 мл этилацетата. После механического перемешивания в течение

1О мин смесь подвергают центрифуги- ЗО рованию а полученный этилацетатный слой отделяют и выпаривают. Остаток растворяют в 1 мл воды и к водному раствору добавляют 6,5 мкл

0,4 М фосфатного буфера (рН 6,85) 35 и 5 мкл 5 10 М N-n-(2-бензимидазолил)-фенилмалеимида (БИФМ), а затем смесь отстаивают в течение 40 мин при О С.

Подсчет уменьшения количества 40

БИФМ производят путем возбуждения пробы при 310 нм и измерения излучения при 365 нм (предел измерения: более О, 1 мкг 3-меркапто-2-D-метилпропаноил-L-пролина.- 45

Ингибирование сосудосужающейся реакции на ангиотензин I.Èñïûòûâàå, мое соединение вводят в организм через рот в дозировках 0,4мкмоль/кг веса животного (крысы),подвергнутого анастезии, а через заданный промежуток времени после введения в организм подопытным животным внутривенно вводят ангиотензин I в дозировке

300 мг/кг, после чего наблюдают ингибирование сосудосужающей. реакции на ангиотензин 1.

Результаты испытаний приведены в табл. 3.

Из табл. 3 видно, что все известные соединения проявляют более высокую чувствительность тиолэфирной связи к ферментативному in vitro гидролизу, чем предлагаемые соединения.

Все известные соединения,за исключением соединения В, подвергаются ферментативному гидролиэу при уровне деструкции свыше 50Х после инкубирования в течение 60 мин с образованием соответствующего количества свободных меркаптогрупп.

С другой стороны, хотя соединение

В проявляет значительную стойкость к ферментативному гидролизу тиолэфирной группы, оно способно ингибировать сосудосужающую реакцию на ангиотензин I на уровне только 50Х от того уровня, который достигается с использованием предлагаемых соединений.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пролина общей формулы

СН

8 — А — s — си снс0 — м (y ) СООИ где R — ацильная группа, связанная с оС -аминогруппой аминокислоты, выбранная из группы, состоящей из циклопропанкарбонильной, циклогексанкарбонильной или адамаитанкарбонильной группы;

: А — остаток глицина, саркозина или еа, D-аминокислоты имеющий 0(, -карбонильную группу, которая образует тиольную сложноэфирную связь с атомом серы, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что L-пролин общей формулы где R — водород или трет-бутиловая группа, 9 t3 подвергают взаимодействию с кислотой общей формулы

16556 10 собным производным соединением общей формулы (1Х?) является активизированный амид, галоидангидрид кислоты, активированный сложный эфир или смешанный ангидрид кислоты. сн

Я вЂ” А — S-СН СН вЂ” СООН (Ш) где А — остаток глицина, саркозина или защищенной или незащищенной оа, D-аминокислоты;

R — имеет указанные значения, в присутствии карбодиимида или с реакционноспособным производным кислоты и процесс ведут в среде инертного органического растворителя при о

1э (-5) — (+20) С с последующим удалением защитных групп и выделением целевого продукта в свободном виде или в вид.е соли.

2. Способ поп. 1, о тли ч аю шийся тем, что реакционноспоТаблица1

Значение К

Реакционные (gg

D растворители

Метод Реагенты

Соединение

Этилхлорформиат

Дициклогексилкарбодиимид

Тетрагидрофуран

Вода

-51,6

0,66

N-оксисукцинимид

%М (С=1, 06, МеОН) О, 71

То же в Тионилхлоr Дициклогек- Дихлорметан сил карбодиимид

r Дихлорэтил- Диметилфоркарбодиимид мамид

-102,0 0,60 (С=1,0,YeOH) 0,68 а Этилхлорфор- Тетрагидромиат фуран

Вода

6 Дициклогек- То же силкарбодиимид

N-. Гидроксисук-58, 1 0,64 (С=1,0,NeÎH) 0,82 цинимид

N- (3-(N-gazaores;cazкарбонил-D-аланилтио)-2"D-метилпропаноил)-Lпролин

N- (3-(N-Циклогексанкавбонилглицилтио)-2-D-метилпропаноил)—

-L-пролин

N- (3-(N-Циклогексанкарбонил-D-фенилалаиилтио)-2-В-метилпропаноил) -L-пролин

3. Способ по п. 1, о т л и ч аю шийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют тетрагидрофуран, хлороформ, дихлорметан или ацетонитрил.

Приоритет по признакам:

19.06.81 по п. 1 — использование карбодиимида в качестве реакционного реагента.

03.09.81 по п. 2 — использование в качестве реакционноспосдбных производных кислоты амидов, галоидангидрида, сложного эфира, смешанного ангидрида.

1316556

Продолжение табл. 1

6 б Дициклогек- Ацетонитрил силкарбодии- Вода мид

-81,3 0,60 (С=1,0,МеОН) 0,77

N-,Ãèäðîêñèсукцинимид ( в Тионилхлорид Тетрагидрофуран

Вода

-61, О 0,63 (C=1,O,Ме0Н) 0,67 а Изобутилхлорформиат

Диметилформамид

Вода

-47,8 0,58 (С=1,0,МеОН) 0,82

-50, 5 0,58 (С=1,0,YeOH) 0,83 а Этилхлорформиат в Тионилхлорид г Карбонилдиимидазол

Тетрагидрофуран а Этилхлорформиат

Тетрагидрофуран

-52,7

0,61

То же б Дициклогексилкарбодиимид

N †Гидроксисукцинимид

-70,4

0,66

Тионилхлорид

N- (3-(N-Циклопропанкарбо- б нилглицилтио)-2-D-метил— пропаноил) -L-пролин

0,47

-108, 8

Дициклогексил- Диметилформамид карбодиимид Вода

N-Сукцинимид

Тионилхлорид Ацетонитрил

Вода

Карбонилдиими- Тетрагидрофудазол ран

l в

N- (3-(N-Циклогексанкарбонил-D-метионилтио)-2-D-метилпропанойл) -L-пролин

N- (3-(N-Адамантанкарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпропаноил)—

-L-пролин

Циклогексанкарбонил-D-триптофилтио)-2-D-метилпропаноил)—

-L-пролин

N- (3-(N-Циклогексанкарбонил-D-фенилглицилтио)-2-D-метилпропаноил) -L-пролин

N- (3- (N-Циклогексанкарбонил-.D-лейцилтио)—

-2-D-метилпропаноил)—

-L-пролин

N- (3-(N-Циклогексанкарбонил-D-метилглицилтио)-2-D-метилпропаноил) -L-пролин

N- (3-(N-Циклопропанкарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпропаноил) -L-пролин а Этилхлорформиат б Дициклогексилкарбодиимид н И-Гидроксисукцинимид

Тетрагидрофуран

Вода

То же (С=1,0,МеОН) 0,73 (С=1,0,MeOH) 0,62 (С=1, О, NeOH) О, 53

-28, 7 0,53 (С=1,0,МеОН) 0,60.

1316556

14

Продолжение табл. 1 г Дициклогексил- Дихлорметан карбодиимид

-77,4 0,58 (С=1, О, MeOH) О, 72 а Зтилхлорформи- Тетрагидрофуат ран

Вода

-57,0 0,42 (С=1,0,МеОН) 0,48

: Получены при тонкослойной хроматографии элвента СНС1 /MeOH/AcOH(2:1;0,003), Получены при тонкослойной хроматографии элюента и-бутанол/уксусная кислота/вода Т а б л и ц а 2 ; — (3-(N-Циклогексанкарбонил-D-аланилтио)-2-D-метилпропаноил)-Ь-пролин

1,6х 10

4,8х 10

N- (3- (N-ЦиклопропанкарбоЭ нил-D-аланилтио)-2-D-метилпропаноил)-L-пролин

N- (3-(N-Циклогексанкарбонилглицилтио)-2-Р-метилпропаноил)-L-пролин

1,3х 10

4,0х 10

N- (3-(N-Циклогексанкарбонил-N ìåòèëглицилтио)—

-2-D-метилпропаноил)-L-пролин

1,8х 10

N- (3-(N-Циклопропанкарбо- нилглицилтио)-2-D-метилпропаноил)-L-пролин

2,4x10 .

N- (3-(N-Адамантанкарбонилглицилтио)-2-D-метилпропаноил) -L-пролин

N- (3-(N-Циклогексанкарбонил-D-фенилаланилтио)-2-D-метилпропаноил)-Ь-пролнн

1,0х 10

1,5х 10

N- (3-(N-Циклогексанкарбонил-D-лейцилтио)-2-D-метилпропаноил)-L-пролин

N- (3-(N-Адамантанкар бонилглицилтио)-2-D-метилпропаноил)-L-пролин

N- (3-(N-Qtxaorexcasкарбонил-D-глутаминилтио)-2-D-метил- пропанонл) -L-пролин при использовании в качестве при использовании в качестве (4:1:1) .

1316556

Продолжение табл.2

N- (3-:(N-Циклогексанкарбонил-D-триптофилтио)-2-D-метилпропаноил)-Ь-пролин

1,7х 10.N- (3-(N-Циклогексанкарбонил-Р-фенилглицилтио)-2-D-метилпропаноил) -L-пролин

4,8 х 10.1,7 х 10

N- (3-(N-Циклогексанкарбонил-D-метионилтио)-2-D-метилпропаноил)-L-пролин

5,4х 10

N- (3-(N-Циклогексанкарбонил—

-D-глутаминилтио)-2-D-метилпропаноил) -Ь-пролин

М-(3-(И-Адамантанкарбонил-Э-аланилтио)-2-D-метилпропаноил) -L-пролин

4,4 х 10

Таблица3

Активность in vitro через,мин

Соединение Гидролиз in vitro (остаточный процент) через, мин

Количество циклов испытаний

60 90 120 180

1 (10 30 60

12

88

В

13

54

15

71

53

Составитель И.Бочарова

Техред В.Кадар . Корректор Л.Патай

Редактор С.Пекарь

Заказ 2375/58 Тираж 371

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

100 98

100 98

71 61

44 56 58

17 17 22

13 23 3