Способ получения карбостирильных соединений или их фармацевтически приемлемых солей
Изобретение касается конденсированных аэотогетероциклических соединений , в частности карбостирильных соединений формулы I где R-И или низший алко.ксил; К N,М-ди-низшая алкиламинометильная группа, карбомоилметил, цианометил или карбоксиметил; указанная пунктирная связь отражает двойную или одинарную связь; имидазопиридильная группа присоединяется к карбостирильному ядру в позиции 5- или 6- при услогзии, что если присоединено к 5-, то R не должен быть водородом, или их фармацевтически приемлемых солей. Соединения (j) могут быть использоп медицине как кардиотонические средства. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые (Г). Их синтез велут из соединения (т), в котором отсутствует заместитель R., путем реакции его с замещенным амином , где Rj и R4 одинаковые или рапные низшие алкилы, которые берут в количестве 1 - 3 моль на 1 моль исходного карбостирила. Процесс ведут при О - 150°С в течение 3 - 6 ч. Полученный продукт обрабатывают алкилгалогенидом, взятым в эквимольном количестве, при О - 150°С в течение 0,5 - 4 ч. Далее образовавшееся аммонийное соединение подвергают реакции с цианидом щелочного металла при 20 - 150°С в среде инертного растворителя с получением группы -CH.-C(0)NHj в случае, если процесс ведут 3 - 12 ч с 3 - 4-мольным избытком цианида; или с получением группы -CH--CEN в случае, если реакцию ведут 0,5 - 1 ч с 1 - 2 моль цианида, причем при необходимости нитрил гидролизуют в присутствии кислоты или щелочи при 20 - 150°С 0,5 - 10 ч. Выделение ведут либо в виде основания , либо в виде соли. Испытания (Г) (У) со оо 4 со см
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
Igf Ð(1д 2(j . Я
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К IlATEiHTY
Q., R
В1н
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3697420/23-04 (62) 3466402/23-04 (86) РСТ .1Р/81/00328(11,11.81) (22) 27.01.84 (23) 11.07.82 (31) 179950 (32) 18.12.80 (33) !Р (46) 15.08.87. Бюл.У 30 (71) Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. (1Р) (72) Томинига Михиаки, Янг-Инг-Ксиунг, Огана Хиденори и Накагава Кацуиуки (JP) (53) 547.781.785.07(088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии.—
Изд-во Химия, 1968, с.763. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛЬHbE СОЕДИНЕНИЙ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ
ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается конденсированных азотогетероциклических соединений, в частности карбостирильных соединений формулы 7 где R-Н или низший алкоксил R,—
N,N-ди-низшая алкиламинометильная
„„SU „„1331430 А 3 (51)4 С 07 0 471/04, 401/02//
А 61 К 31/47 группа, карбомоилметил, цианометил или карбоксиметил; указанная пунктирная связь отражает двойную или одинарную связь; имидазопириднльная группа присоединяется к карбостирильному ядру в позиции 5- или 6- при условии, что если присоединено к 5-, то Н не должен быть водородом, или их фармацевтически приемлемых солей °
Соединения (7) могут быть использованы в медицине как кардиотонические средства. Для выявления активности среди соединений указанного класса были получены новые (I). Их синтез ведут из соединения (I), в котором отсутствует заместитель R2, путем реакции его с замешенным амином
Н К !!Н, где Р, и R — одинаковые или разные низшие алкилы, которые берут в количестве 1 — 3 моль на 1 моль исходного карбостнрила. Процесс ведут при 0 — 150 С в течение 3 — 6 ч.
Полученный продукт обрабатывают алкилгалогенидом, взятым в эквимольном количестве, при 0 — 150 С в течение 0,5 — 4 ч. Далее образовавшееся аммонийное соединение подвергают реакции с цианидом щелочного металла при 20 — 150 С в среде инертного о растворителя с получением группы
-СН2-С(0)NH2 в случае, если процесс ведут 3 — 12 ч с 3 — 4-мольным избыт-. ком цианида; или с получением группы
-СН -С:-М в случае если реакцию ведут
У
0,5 — 1 ч с 1 — 2 моль цианида, причем при необходимости нитрил гидролизуют в присутствии кислоты или щелочи при 20 — 150 0 5 — 10 ч.
Выделение ведут либо в виде основания, либо в виде соли. Испытания (Г) 133143{) показывают, что они малотоксич) и имеют лучшую кардиотоническук) актив1
Йзобретение относится к сг{особам получения новых карбостирильных соединений или их фармацевтически приемлемых солей, применяемых в качестве кардиотонических средств.
Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих ценными свойствами.
Пример 1.
К суспензии Ь-(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила (5 г1 в диоксане (50 мл) добавляют при перемешивании 2,3-дихлор-5,6-дицианобенэохинон (6,47 г) при 70 С.
Реакционную смесь нагревают и течение 5 ч при перемешивании. После завершения реакции раствор выпаривают.
Остаток зкстрагируют с добавлением хлороформа и 0,5 н. едкого натра.
Слой хлороформа промывают 0,5 н. едким натром, а затем водой и высушина ют ° После испарения хлороформа полученный остаток сепарируют и очищают с использованием капиллярной хромато графин с силикагелем. Полученный мас лянистый продукт растворяют и ацетоне и доводят рН раствора до 1 с помощью концентрированной соляной кислоты. Полученные кристаллы отфильтровывают, после чего зти грубые кристаллы подвергают рекристаллизации в воде.
Получают 2,4 r хлоргидрата 6(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил J-карбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл.
300 С.
SIMP (DMS0 — с! ), с)б, ч. на млн.:
8,74 (д, 1 = 7 Гц, 1Н); 8,61 (с,1Н);
8,31 (д, 1 = 2,5 Гц); 8,17 7, 1 0 (м, 6Н); 6, 58 (д, 1 = 9 Гц, 1Н) .
Пример 2. 5-Хлорацетил-8метоксикарбостирил (5 г), 2-амино4-пиколин (6,45 г) и ацетонитрил (40 мл) подвергают реакции с подогревом и возвратом флегмы в течение
3 ч. После этого реакционную смесь охлаждают ледяной водой. Полученные иост), !«и изяестный»?(»{ренам»и.
l табл, 2 кристаллы отф»льтрань{нают, а затем суспе»дирую г н ацс.то){е/мета»о??е. Добавляя концен рирог»пшую соляную кислоту, рН суспензии доводят до I.
Полу»сины. кристаллы отфильтронывак)т» г{с)дгбе{)! ают рекристаллизации в метанолс .
11()луа{а)ят 4,0 г. 3/2 r.идрата хлористон?да)родной с оли 5-(7-метил-имида10 зо (1, 2-а) )!»ридин-2-(ал)-8-метоксикар6остирил», 6) сlIíå t tt÷tt порошок, т. пл.
269, ".— 71, ) С (ра:i;t. )
1 р» м с: р 3. 5-1)1ь(идазо(1,2-а) пир»: «it-2 -»! t) -8 -мет(к(»-3, 4-пигидро15 K:?ð6,, с); » (! 4 г) и 2,3-дихлор5, 6-д«! »()))6а н зохино» (3, 5 г) добав?!)бк)1 к д»ока?ану (30 мл) . Смесь подогрева?юз (нознрн {а){ флегмы в течение
5 ч. Р(=,ëê),»онную смесь концентрируют
20 под») н»жен)н,;;i дан.(ением. Зкстракцию ()ст; ткн»р(одя г д:бавлением хлоро форма» О, 5 .б, а дкого патра. Слой
:;.ËÎð .Ч)О{)Г) {{ро .{б)баК) Г О, 5 Н. ЕДКИМ и !тра)м, н за гем цяа){ды водой. После
25 о с ушки ха{с) )ра)а!)ор{ ны» аривают ° Сепарацик)» очистку о та гка выполняют капп)гл){1?на?й хроматографией с силикагелем. Полученные грубые кристалль! растворяк т B ацета)н(. Е раствору добавЗ0 ляю г со. (янун) к»с t() t.ó. Осажденные криста.{лы отф»льтрон{вают и подвергают рекр»сталлизации н воде.
Па).чучак)т 410 мг гидрата хлористоводора дной соли 5 - имгсдазо(1,2-а)пиридббн-2-ил)-S-метоксикарбостирила, крис галлы н а )(?рме волокон хлопка, бесцветные, т.»л. 256-257,5 С (разл.)
Пример 4. К раствору 5! »мидазо(1,2 — ë)ët!ридин-2-ил1-8-меток40 си- 3,4-дигидр()карбостирила (3 г) в диметилформам!.де (100 мл) добавляют
507-ный маа.лянист) !)! гидрид натрия (600 мг). Смесь перемешинак)т н тече»»е 2 ч при комнат»о» температуре.
45 После дс банлегп я бромистого а){лила (1,48 г) смссь реагирует н течение
3 ч при комнатной температуре. Реакцион)(ую (месь ка 1tf«íò3)èðóþò до сухого!
33!430
4 состояния, после чеговыполняют экстракцию остатка посредством добавленияхлороформа и0,5 н. едкого патра. Слой хлороформа затем промывают водой и сушат испарением. Остаток очищают капиллярной хроматографией с силикагелем. Маслянистый продукт растворяют в ацетоне и преобразовывают в соль соляной кислоты, добавляя соляную кислоту. Осажденные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в метаноле/эфире.
Получают 1,76 г хлоргидрата !в аллил-5-(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 18-метокси-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные иглы, т.пл. 250-252 С (разл.).
Аналогично получают следующие используемые в предлагаемом процессе в качестве исходных материалов формулы (c ) 20
6-(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)3,4-дигидрокарбостирил, бесцветный порошок, т.пл. 230-232 С (разл.).
3/2-гидрата хлористоводородной соли 8-метил-б-(имидазо(1,2-а)пири- 25 дин-2-ил)-3,4-дигидрокарббстирила, светло-коричневый порошок, т.пл. выше 300 С.
ЯМР (DMSO — d ), с1, ч. на млн.:
9,64 (с, IН); 8,86 (д, I = 7 Гц, IН);30
8,70 (с, 1Н); 8,03-7,30 (м, 5H);
3,10-2,83 (м, 2Н); 2,67-2,40 (м,2Н);
2,32 (с,ЗН).
Полугидрат хлористоводородной соли 8-хлор-б-(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил )-3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светлокоричневого цвета, т.пл. выше 300 С. о
ЯИР (DMSO - dg), с, ч. на млн.:
9,70 (с, 1Н); 8,82 (д, = 7 I U, IH);40
8,75 (с, IH); 8,05-7,23 (м, 5H);
3,20-2,90 (м, 2Н); 2,73-2,40 (м, 2Н).
Бромгидрат 8-метокси-6-(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил) -3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон 45 хлопка светло-желтого цвета, т.пл.
294,5-296,0 С (разл.).
Хлоргидрат 6-(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-карбостирила, кристаллы
50 типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т.пл. выше 300ОС.
ЯИР (DMSO - d ), /, ч. на млн.:
8,74 (д, = 7 Гц, IН); 8,61 (с, 1H);
8,31 (д, I = О, 2,5 Гц); 8,177,10 (м, 6Н); 6,58 (д, = 9 Гц, IН).
3/2-гидрата хлористоводородной соли 8-метил-б-(имидаэо(1,2-а)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила, порошок светло-коричневого цвета, т.пл. выше 300"С.
ЯИР (DMSO — dg), g, ч. на млн:
9,64 (с, 1H); 8,86 (д, = 7 Гц, IН); 8,70 (с, 1H); 8,03-7,30 (м, 5H); 3,10-2,83 (м, 2Н); 2,67-2,40 (м, 2Н); 2,32 (с, ЗН).
Полугидрат хлорпстоводородной соли 8 †хлор †6(ими(1,2-а)пиридин-2— ил 1-3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, светло-коричневого цвета, т,пл. выше 300 С, ЯМР (DMSO — dg), d ч. на млн:
9,70 (с, 1Н); 8,82 (д, = 7 Гц, IН); 8,75 (с, 1Н); 8,05-7,23 (м, 5Н); 3,20-2,90 (м, 2H); 2,732,40 (м, 2Н).
Бромгидрат 8-метокси-6-!имидазо (1,2-а)пиридин-2-ил)-3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета, т,пл.
294,5-296,0 С (разл.).
Гидрат хлористоводородной соли
3- !имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода), т.пл. 256-257,5 С (разл.).
Полугидрат хлористоводородной соли 5-tимидазо(1,2-а)пиридин — 2-ил )—
8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные иглы (метанол), т.пл. 260261 С (разл.)
Гидрат хлористоводородной соли
1-метил-5-(имидазо(1,2-а)пиридин-2ил1-8-метокси-3,4 †дигидрокарбостирила, бесцветные иглы (метанол/эфир), т.пл. 259-260,5 С (разл.).
Дигидрат хлористоводородной соли
5-(б-хлоримидаэо(1,2-а)пиридин-2-ил|8-метоксикарбостирила, бесцветный порошок (метанол/эфир), т.пл. 270272,5 С (раэл.).
Гидрат хлористоводородной соли 5(8 — метилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил 8-метоксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка светло-желтого цвета (вода), т ° пл. 255-258,0 С (разл.).
3/2-гидрата хлористоводородной соли 5-(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил18-гидрокси-3,4-дигидрокарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода), т.пл. выше 300 С.
Вычислено, 7: С 56,06; Н 5,00;
N 12,26.
С„,H (0)Nь НСР 3/2 НО
Найдено,7,: С 55,82; Н 4,91;
N 12,34.
5 13314
ЯИР (DNSO - dg), d, ч. нд млн.:
9,02 (с, 1Н); 8,93 (д, = 7,0, 1Н);
8 47 (с, 1Н); 8 10 7 80 (м 2Н); 7 607,40 (м, IН); 7,23 (д, = 8,0, 1Н);
3,26-2,97 (м, 2H); 2,63-2,36 (м, 2Н).
5/2-гидрата хлористоводородной соли 5-(8-метоксинмидазо(1,2-а)пирндин-2-ил)-8-метоксикарбостирила, кристаллы типа волокон хлопка, бесцветные (вода ), т.пл. 215,0-216,5 С !О (разл.).
Хлоргидрат l-аллил-5-(имидазо(1, 2-а)пиридин-2-ил1-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные иглы (метанол/эфир), т.пл. 250-252 С 15 (разл.).
Гидрат хлорнстоводородной соли !в бензил-5-(имидазо(1,2-а)пиридин-2ил) -8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила, бесцветные иглы (зтанол), т. пл. 20
243,5-245,5 С (разл.).
Полугидрат хлористоводородной соли
1-пропаргил-5- (имидазо(1,2-а)пиридии2-ил )-8-метокси-3,4-дигидрокарб1>стирила, бесцветные иглы (этакол), т. пл. 241,5-242,5 С (разл.).
Гидрат хлористоводородной соли 1— метил-5-(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)—
8-метокси-3,4-дигидрокарбостирииа, бесцветные иглы (метанол/эфир), т. пл. 259-260,5 С (разл.).
Хлоргидрат 5-(8-метилимидазо(1,2а)пиридин-2-ил1-8-метоксикарбостирил, бледно-желтые волокна хлопка, т.пл.
255-258 С (разл.). 35
Хлоргидрат 6- (5-метилимидазо (1,2а)пиридин-2-ил1-карбостирила, порошок светло-желтого цвета (метанол), т.пл. выше 300 С.
ЯИР (CF) -СООН-d ), d, ч, на 40 млн.: 2,94 (с, ЗН); 7,30-7,55 (м,2H);
7,83-8,17 (м, ЗН); 8,23-8,47 (м, 2H)
8,53 (бс, 1Н); 8,70 (д, = 9 Гц, 1Н) .
Хлор-(3/4) -гидрат (6-имидазо (1,2- 45 а)пиридин-2-ил)-l-пропаргилстирила, бесцветные иглы (вода), т.пл. 252253 С (разл.).
Хлоргидрат 5- 8-гидроксиимндазо (1,2-а)пиридин-2-ил)-8-метоксикдрбо- 50 стирила, бесцветный порошок (метанол/
/эфир), т.пл. 266,5-268,5 С (разл.).
Хлоргидрат 6- (5-метилимидазо(1,2а)пиридин-2-ил1-карбостирила, порошок светло-желтого цвета (метднол), 55 т. пл. выше 300 С.
ЙР (CF -СООН-d ), <, ч. на. млн.: 2,94 (с, ЗН); 7,30-7,55 (и, 30 6
2II); 7,83-8, 17 (II, 38); 8,2 1-8,47 (м, 2Н); 8, >3 (с, 1Н); 8,70 (д, ! = Ч I v, 1Н). хлор- (3/ ) -1 ипрд (6- I èl11 — -ироиаргипкарбостирилд, б(Pцвет<<не иг. и((вода), т, п.l, ">2 — 253 С (рдзл. ) .
Х.-((,ргндрдт 5- ГЯ- гидрок<.иимидазо(1,2-а)пиридин-2-и>1)-8-метоксикарбостирилд, бесцне rl(IIII порошок (метанол/ <фир), т.цл. 266,5-268,5 С (ра:I.).
Г1 р и м е р 5. Е раствору 5-(имидазо(1,2-з)пириднн-2-ил|-8-метоксикдрбостирила (5 г) н уксусной кислоте (50 мл) добавляют 50,",.-ный водный раствор диме -ил: 1(н1<д (! 7 r) и 357.— ный водный рд< твор формалина (1,62 г), Смесь перемешивают ири 60 С в течение 1! и. Пс ел< вся<11>((иия растворителя окстрдкиию осддкд проводят путем добднпс ии» х:(ороформд и 0,5 и. едко г< II;1òðä. С loII хлороформа промыва<ит но «й и су»дт, II<(cJIp. чего растворит< ль выиарнвдк<1. Остаток растворяют н и тдноле. Добавлением концентриров<<н<<ой го>тяпой кислоты рН доводят до
l, после че о осадок концентрируют до сук<. гс! состо»иия. !><>(я осаждения крис-аннов до. ;1вляют ацетон, после ч < 1 О к pfl c т 1л>1ы о т
:1y По><уч< ни<.I I тригидрата хлористоводор<;пьой <:o.-и 5- (.3-диметиламинметиличида зо (1, 2-а ) ииридин-2 — ил) -8-метоксик,<рбостирила, кристаллы типа волокон х.ц>пкд, бесцветные, т.пл. 2 l 3,5-21(> С (рдзл. ), Пример 6 . К -успензии 5f3 диметипдмии;(етилимидазо(1,2-а)— пиГ>идин-2-ил)-8-метоксикарбостирила (1,5 г) и ацетоиитриле (20 мл) добав..1яют йодистый метил (1,5 мл). Смесь переме1<111вают при 40 С в течение 1 ч. Полученные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллизации в ноде. Поцучдк т l,7 г тригидрата йодита 5- (3-трим(.тилдммонийметилимидд 10(l,?-д)пиридин-2-ил)-8-метоксикарбо(тирилд, грднулы светло †желто цве1II, 1.ил. 136-138 с (рдзл.). Йодид 5- <3-триметиламмониймет1шГ" имиддзо (1,2-а) пиридии — 2-ил1-8-метоксикдрб<стирила (8 г) и циднистый1 ндтрий (3, 2 г) доб<1вп>1к!1 к воде (, 1 ОО мл), по<.11«. 1<.; о сме "ь подо гре1331430 7 валясь с возвратом флегмы в течение 5 ч. Осажденные кристаллы затем от— фильтровыв;ют. После промывки метанолом соединение преобразуют в соль соляной кислоты в метаноле с исполь5 зованпем концентрированной соляной кислоты, а затем подвергают рекристаллиэации в метаноле/эфире. Получают 3,6 г 5/4 гидрата хлористоводородной соли 5-(3-карбамоил- Ip метилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-8метоксикарбостирила, бесцветные иглы, т.гл. 250,5-251,5ОС (разл,) . Пример 7. Раствор йодида 5- (3-трнметиламмонийметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)— 8-метоксикарбостирила (4,39 г) в воде (40 мл) подогревают с возвратом флегмы с одновременным добавлением по каплям 10 мл водного раствора, в 20 котором растворяют 440 мг цианистого натрия. По завершении добавления смесь реагирует в течение 30 мин, а затем оставляют для охлаждения ° Осажденные кристаллы отфильтровывают 25 и сепарируют капиллярной хроматографией с силикагелем. Полученные грубые кристаллы подвергают рекристаллизации в метаноле. Получают 0,85 г 5-(3-цианометил- 30 имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил!-8-метоксикарбостирила, бесцветные призмы, т.пл. 261 †2 С (разл.) Пример 8. Смесь 5-(3-карбамоилметилимидаэо35 (1, 2а) пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила (1,6 r) едкого кали (2,6 г), воды (3 мл) и этанола (9 мл) подогревают с возвратом флегмы в течение 1 ч. По завершении реакции воду добавля- 40 ют к реакционной смеси, которую затем обрабатывают активированным углем. рН раствора доводят до 1 путем добавления концентрированной соляной кислоты, после чего раствор оставляют 45 на ночь. Осажденные кристаллы отфильтровывают и подвергают рекристаллиэации в разбавленной соляной кислоте. Получают 0,9 r полугидрата 5- !3карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-50 ил)-8-метоксикарбостирила, бесцветные иглы, т.пл. 259-260,5 С (раэл.). Аналогично получают следующие соединения: Тригидрат дигидрохлорида 6-(3диметиламинометилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-карбостирила, бесцветные игольчатые кристаллы (вода), т.пл. 204,5-207 С (с разл.). 3/4-гидрат 6-(трнметиламмонийметилимидазо(1,2-а)пирридии-2-ил!-карбостирилиодид, бесцветный порошок (метанол-ацетон), т. пл. 185-188,5 С (с разл.). Полугидрат 6-(3-нитрозоимидазо (1,2-а)пиридин-2-нл)-карбостирнл», желтовато-коричневый порошок, т.пл. выше 300 С. ЯМР (СГ -СООН-d „), d ч. на млн.: 7,24 (д, I = 9 Гц, 1Н); 7,83-8,07 (м, 2Н); 8,25 (д, I = 9 Гц, 1Н); 8,43-8,77 (м, 2Н); 8,77 (двойной д, 9 Гц, 2Н, IH); 9,12 (д, 1 — 2 Гц, IН); 9,88 (широкий д, I — 7 Гц, IH). 6-(З-Лминоимидазо(1,2-а)пиридин-2ил -карбостирил. Тригидрат дигидрохлорида 6-(3диметиламинометилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-карбостирила, т.пл. 204,5207 С (с разл.), бесцветные игольчао тые кристаллы (вода). 3/4-гидрат 6- (3-триметиламмонийметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-. карбостирилиодиди, т.пл. 185-188,5 С (с разл.), бесцветный порошок (метанол/ацетон). Полугидрат 6-(3-нитрозоимидаэо(1,2-а)пиридин-2-ил)-карбостирила, т.пл. выше 300 С, желтовато-коричнео вый порошок. ЯМР (CF COOHd,), ", ч. на млн.: 7,24 (д, = 9 Гц, IH); 7,838,07 (м, 2Н); 8,25 (д, I = 9 Гц, IН); 8,43 — 8,77 (м, 2Н); 8,77 (двойной д, I = 9 и 2 Гц, IH); 9,12 (д, = 2 Гц); 9,88 (широкий д, ! = 7 Гц, IH). 6- (З-Аминоимидазо(1,2-а)пиридин2-ил)-карбостирил. Пример 9. К раствору 5-(имидазо(1,2-а)пиридин-2-ил!-8-метоксикарбостирила (5 г) в пропионовой кислоте (50 мл) добавлялись 507— ный водный раствор диметиламина (1,53 г) и 35 -ный водный раствор формалина (1,46 г). Смесь перемешивают при 150 С в течение 3 ч. После упаривания растворителя остаток зкстрагируют с помощью добавления хлороформа и 0,5 н. гидроокиси натрия. Хлороформный слой про плвают водой и сушат с последующим упариванием растворителя. Остаток растворяют в метаноле.рН раствора доводят до l,добавляя концентрированную соляную кислоту. Раствор концентрируют досуха. К остатку добавляют ацетон для осаж9 13314 дения кристаллов, которые собирают с помощью фильтрования. Неочищенные кристаллы перекристаллиэовывают иэ смеси метанол/ацетон. Получают 3,2 г тригидрата дихлоргидрата 5- (3-диме5 тиламинометилимидазо (1, 2-а) пиридина2-ил) -8-метоксикарбостирила, т. пл. 213,5-216 С (разл.), бесцветные хлопковидные кристаллы. Пример 10. 10 К раствору 5-(имидаэо(1,2-а)пиридин-2-ил -8-ме ток сик арбос тирила (5 г ) в уксусной кислоте (50 мл) добавляют 507-ный водный раствор диметиламина (4,59 г) и 357 †н водный раствор 15 формалина (4,38 г). Смесь перемешивают при 0 С в течение 5 ч. После упаривания растворителя остаток экстрагируют с помощью добавления хлороформа и 0,5 н. гидроокиси натрия. Хлоро-20 формный слой промывают и сушат с последующим упариванием растворителя. Остаток растворяют в метаноле. рН раствора доводят до 1 добавляя концентрированную соляную кислоту. Раствор 25 концентрируют досуха.К остатку добавляют ацетон для осаждения кристаллов, которые собирают фильтрованием. Неочищенные кристаллы перекристаллизовывают иэ смеси метанола и ацетона. 30 Получают 2,9 г тригидрата дигидрохлорида 5- (3-диметиламинометилимидазо(1,2-а)пиридин-2-илf 8-метоксикарбостирила, т.пл. 213,5-216 С (раэл.) бесцветные хлопковидные кристаллы. Пример 11. К суспензии 5(З-диметиламинометилимидазо(1,2-а) пиридин-2-ил)-3-метоксикарбостирила (1,5 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляют метилиодил (3 мл). Смесь 40 перемешивают при 150 С в течение 0,5 ч. Образовавшиеся кристаллы собирают с помощью фильтрования и перекристаллизовывают из воды. Получают 1,5 г тригидрата иодида 5- (3-триме- 45 тиламмониометилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила, т.пл. 136-138 С (разл.), бледно-желтые гранулы. Пример 12. К суспензии 5- 50 (З-диметиламинометилимидазо(1,2-а) пиридин-2-ил) -8-метоксикарбостирила (1,5 г) в ацетонитриле (20 мл) добавляют метилиодид (0,27 мл). Смесь перемешивают при 0 С в течение 4 ч. 55 о Кристаллы собирают с помощью фильтрования и перекристаллизовывают иэ воды. 30 10 Получают 1,6 г тригидрат» иодистого 5-(3-триметиламмониометилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила. T. пл. 136-138 0 (разл.), бледно-желтые гранулы. Пример 13. Иодистый 5(3-триметиламмониометилимидазо (1,2-а) (1,2-а)пиридин-2-ил1-8 †метоксикарбостирил (8 г) и цианистый натрий (6,4 г) добавляют к воде (100 мл). о Смесь нагревают при 150 С в течение 12 ч. Кристаллы, выпавшие в осадок, собирают фильтрованием. После промывки метанолом соединение превращают в соль соляной кислоты в метаноле с помощью концентрированной соляной кислоты и перекристаллизовывают иэ смеси метанола и простого эфира. Получают 3,2 r 4/4-гидрата моногидрохлорида 5-(3-карбамоил метилимидаэо(1,2-а)пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила, т,пл. 250,5251,5ОС (раэл.), бесцветные иглы. Пример 14. Раствор иодистого 5-(3-триметиламмониометилимидаэо (l,2-а)пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила (4,39 г) в воде (40 мл) добавляют по каплям к 10 мл водного раствора с растворенными в нем 880 мг цианида натрия. После завершения добавления смесь подвергают реакции при комнатной температуре в течение 3 ч. Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирают фильтрованием и изолируют путем пропускания через силикагельную колонку. Неочищенные кристаллы перекристалли- зовывают из метанола. Получают 0,72 г 5-(З-цианометилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирида, т.пл. 261-263 С (раэл.), бесцветные призмы. Пример 15. Смесь 5- (3карбамоилметилимидазо(1,2-а)пиридин2-ил)-8-метоксикарбостирила (1,6 г), гидроокиси натрия (0,26 r) и воды о (3 мл) нагревают при 150 С в течение 0 5 ч. После завершения реакции к реакционной смеси добавляют воду. Смесь затем обрабатывают активированным углем рН раствора доводят до 1, добавляя концентрированную соляную кислоту. Затем раствор оставляют стоять в течение ночи. Кристаллы собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из разбавленной соляной кислоты. Получают 0,8 г полугидрата 5-(3карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин11 ) 33143 2-ил)-8-метоксикарбостирила, т.»л. 259-260,5 С (разл.), бесцветные и глы. Пример 16. Смесь 5-(3-карбамоилметилимидаэо 5 (1,2-а)пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила (1,6 г), г»дроокиси калия (2,6 г), воды (3 мл) и этанола (9 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 10 ч. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют воду. Смесь обрабатывают активированным углем. рН доводят до 1, добавляя концентрированную соляную кислоту. Смесь оставляют стоять в 15 течение ночи ° Кристаллы, которые выпадали в осадок, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из разбавленной соляной кислоты. Получают 0,85 г полугидрата 5- 20 (З-карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирила, т.пл. 259-260,5 С (разл.), бесцветные иглы. Пример 17. Смесь 5-(3-карба-25 моилметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)— 8-метоксикарбостирила (1,6 г), концентрированной соляной кислоты (4,55 мл), воды (3 мл) и этанола (9 мл) нагревают с обратным холодиль-30 ником в течение 10 ч. По завершении реакции к реакционной смеси добавляют воду. Смесь обрабатывают активированным углем. рН доводят до 1, добавляя концентрированной соляной 35 кислоты. Смесь оставляют стоять в течение ночи. Кристаллы, которые выпадают в осадок, собирают фильтрованием и перекристаллизовывают из разбавленной соляной кислоты. Получают 40 0,7 г полугидрата 5-(3-карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил1-8-меток.сикарбостирила, т.пл. 259-260,5 С о (разл.), бесцветные иглы. Фармакологическое действие предла-45 гаемых соединений. 1 ° Изолированные крове-перфуэионные препараты синусно-предсердного узла. Опыты проводили на нечистокровных собаках обоих полов. Препараты синус-. но-предсердного узла были получены от собак весом 8-13 кг, которые были анестезированы пентобарбиталнатрием (30 мг/кг 1.v.). Собакам введен гепариннатрий (1000 U/êã i.ч.), а затем животных обескровили. Препарат в основном правого предсердия, вы0 12 держивали в холодном растворе Туго<Ге. 11репарат ycтановил» В cтекпяниом заполненном водой сосуде, где поддерживали тем»сратуру на уровне приблизительно 38 С. Кровообращение обеспечивалось через пустотеJlóþ иглу, установленную в венечной артери», причем для этого испольэовали собаку-донора. Давление крови поддерживали постол»ным (100 мм рт.ст.). Используемые в качестве доноров собаки имели живой вес 18-27 Kl и были анестезированы пентобарбиталнатриеM (30 мг/кг i.÷.). Доза гепариннатрня для этих собак составляла 1000 О/кг i.v. Напряжение правого предсердия измеряли с помощью тенэометрического датчика. Правое предсердие было нагружено несом 1,5 r. Частоту биешш синуса измеряли кардиотахометром, источником возбуждения которого служило напряжение в правом предсердии. Поток крови через правую венечную артерию измеряли с помощью электромагнитного расходомера. Записи получе»»ого на»ряж.с»ня частс ты сокращений синуса и потока крови записывали на номограммах ректиграфа (запись черничами) Предлагаемые соединения ввод»ли внутриартериально в течение 4 с, И»отропнае воздействие соединений выражено в виде напряже»ия перед вводом соединений, действие на ча»T0ту сокращений синуса или на поток крови — в ниде разницы между значениями до и после инъекции соединений. Полученные результаты приведены в таблице. Исследуемые соединения: 1. Тригидрат дихлоргидрата 5-(3диметиламиноимидазо(1,2-а)пиридин-2HJI) -8-метоксикарбостирила. 2. Гидрат бромистоводородной соли 5- (З-бромимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)8-метоксикарбостирила ° 3. 5- (З-нитрозоимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирил. 4. Полугидрат хлористоводородной соли 5 †-аминоимидазо(1,2-а)пиридин2-ил)-8-метокси-3,4-дигидрокарбостирила. 5. Трийодгидрат 5-(3-триметиламмонийметилимидазо(1,2-а)пиридин-2ил -8-метоксикарбостирила. 6. Хлор-(5/4)-гидрат-5-(3-карбамоилметилимидаэо(1,2-а)тп.р»дин-2-ил)8-метоксикарбостирил;.. Изменение потока коронарной крови, мл/мин Изменение Доза, мкмоль/ /л Сочастоты сокращений мьппцы предсердия, 7 едине@, R Л=3 ние 2,0 1 1 53,5 2 0,3 10,0 18,8 3 0,1 4 1 1 6 0,6 0,8 Q, 1,2 35 "1 H 4,8 HN 3 R 50 55! 3 133 7. 5-(3-цианметилимидаэо(1,2-a)— пиридин-2-ил)-8-метоксикарбостирил. 8. Полугидрат 5-(3-карбоксиметилимидазо(1,2-а)пиридин-2-ил1-8-метоксикарбостирила. 9. Изопренамин (контрольное соединение). 10. Атринон (для сравнения). 5 0,3 40 6 03 13 7 03 73 8 0,1 20 9 1 IO 5 84 8 IO 1 86,4 Острая токсичность (LD5lz) предЛа гаемых соединений, испытанных на самцах крыс при оральном введении, составляет вьппе 3000 мг/кг. Формула изобретения Способ получения карбостирильных соединений формулы I A,„ где R - водород или низшая алкоксигруппа; R z-N, N-пи-низ)па я а.) к ил а ми номе тнльна я 1 )упц» ) кл )Г)лмоцГ(метильнзя рупца, цианометильная группа I!лп к зt)f)c)книне тильная ( группа; связь между позициями 3и 4- карбостирильного ядра является одинарной ,или двойной; позиция, в которой имидаэош ридильная группа формулы присоединяется к карбостирильному ядру, является позицией 5- или 6-; при этом если имидазопиридильная группа присоединяется в позиции 5-карбос тирильного ядра, R не должен быть водоро1 дом, или их фармацевтически приемлемых солей, отличающийся тем, что соединение формулы и где Р, и связь между позициями 3и 4-карбостирильного ядра имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы rpe R> и R<, которые могут быть одинаковыми или различными, каж. дый представляет низшую алкильную группу, в количестве 1 3 моль на 1 моль соединения (ll) в присутствии формалина в количестве 1-3 моль на 1 моль соединения (й), при температуре 0-150"С в течение 3-6 ч, получая соединение формулы ly 1331430 l6 туре от комнатной до !50 С, получая соединение формулы Б3 )Я Я! А, О Ri и связь между позициями 3- и 4-карбостирильного ядра имеют указанные значения 10 К Х, О R и связь .между пози5 циями 3- и 4-карбостирильного ядра имеют укаэанные значения формулы V I I где К,,R „ а с соединением MCN, Составитель Г.Жукова Редактор Л.пчолинская Техред M.ходанич Корректор Л.П»л лепко Заказ 3596/58 Тираж 371 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, у: .l. pîектная,4 которое выделяют или подвергают взаимодействию с соединением формулы 0 где R — низшая алкильная группа; Х вЂ” галоген, в количестве l моль на 1 моль соединения формулы (IY) при температуре 0 — 150 С в течение от 30 мин до 4 ч, с последующим взаимодействием полученного соединения формулы Vi где М вЂ” щелочной металл, в инертном растворителе при темперагде R 31 и 4-карбостирильного ядра имеют указанные значения; R< — группа CONHg в случае, если реакцию проводят 312 ч при молярном соотношении соединения (V(() к соединению (Vi), равном 1: 3 — 4, R < — CN, в случае, если реакцию проводят от 30 мин до ч при использовании 1-2 моль соединения (ч)) на 1 моль соединения (Ч!), которое при необходимости подвергают гидролизу в присутствии кислоты или щелочи при температуре от комнатной до 150 С в течение от 30 мин до 10 ч, получая соединение формулы (J), где R1 — карбоксиметил, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли. Приоритет по приз((якам: 18.12.80 при R< водород; г, - N,((-ди низший алкиламинометил,к;»рбамоилметил, цианометил или карбоксиметил; имидазопиридильная группа присоединена к карбостирильному ядру в 5-м положении. ll,07.82 при остальных значениях радикалов.
