Способ получения производных 7-[2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- метоксииминоацетамидо]-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде син-изомеров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (»») 882412 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14. 03. 78 (21) 2588855/23-04 (23) Приоритет — (32) 05 ° 12 - 77 (31) 7736512 (33) Франция

Опубликовано 15.1183 Бюллетень HP 42

Дата опубликования описания 1»11.81 (51)М. Кл.8

С 07 D 501/06

С 07 0 501/34//

А 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (53) УДК 547.869. . 1. 07 (088. 8) Иностранец

Рене Эйме (Франция) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма

"РУссель-Юклаф" (Франция ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 7-/2-(2-АМИ НОТИАЗОЛ- 4-Mg-2-ИЕТОКСИИМИНОАЦЕТАИИДО/-3-АЦЕТОКСИМЕТИЛ-3-ЦЕФЕИ-4-КАРБОНОВОЯ КИСЛОТЫ В ВИДЕ

СИН-ИЗОИЕРОВ вк- в „ =- -co,н ÎÍ в виде син-изомера, 30 где 4 группа

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда — производных 7-/ 2(-2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы

$ о » юн и 7, к c»»,-о-(-сн, Î (-В Со,А О в виде син-изомеров, где Ч» — радикал †. CO< P„, в котором

Д»- алкил с 1-3 атомами углерода или атом водорода или щелочного металла, или P» — нитрил или карбамоил, Я вЂ” атом водорода или щелочного металла, и з — атом водорода или алкил с

1-з атомами углерода, причем когда » — радикал СО 0», где атом водорода, то A — атом водорода, и когда Ч» — радикал СО Р, где атом щелочного металла, то А— атом щелочного металла.

Известен способ получения произ5 водных 7- /2-(2-аминотиазол-4-ил)-2алкоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты в виде син-изомеров, содержащих незамещенную 2-алкоксииминогруппу,ацили10 рованием 7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее производного 2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-алкоксииминоуксусной кислотой или ее производным » 13 .

Целью изобретения является расширение арсенала биологически активных соединений цефалоспоринового ряда.

Эта цель достигается способом получения соединений формулы Т, который заключается в том, что соединение формулы

882412

N>z

Зг

На1 — С вЂ” В g III

- Э где ИС вЂ” атом галогена

0г и имеют указанные выше значения, радикал -СО Ч1 (в котором (( радикал алкил с 1-3 ( атомами углерода или группа, отщепляемая кислым 15 гидролизом или гидрогенолизом, или Р нитрил или карбамоил, в присутствии сильного основания, такого как трет-бутилат калия или кар-2О бонат калия, в органическом растворителе при температуре от -30 С до комнатной, образующуюся кислоту формулы в виде син-изомера, МНг

СО»Н г

О- C— - Зь

Я в виде син-изомера, где Р< и Д имеют укаэанные выше

З5 значения, „P>- радикал — CO P, в котором Р— алкил с 1-3 атомами уг1 лерода или атом щелочного металла, атом щелочного металла.

Л

В качестве группировки, легко . отщепляемой кислым гидролизом или гидрогенолизом, которой может быть можно привести группировки третбутоксикарбонил, тритил. бензил,. дибензил, трихлорэтил, карбобензилокси, формил, трихлорэтоксикарбонил

45 или 2-тетрагидропиранил.

Среди радикалов сложного эфира, легко отщепляемых кислым гидролизом или гидрогенолизом, которыми может быть 0, можно привести радикалы

50 бензгидрил, третбутил, бензил, и -метоксибенэил или трихлорэтил.

A может представлять один из ра( дикалов сложного эфира, легко отщепляемого кислым гидролизом или гидро55 генолизом, которые упомянуты выше для Р,(Ц

При предпочтительном образе выполнения способа продукт формулы Ч обрабатывают функциональным производным кислоты формулы (Ч, таким как ангидрид или хлорангидрид кислоты, причем ангидрид может быть образован на месте действием изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты (5 или дициклогексилкарбодиимида на гидролизом или гидрогенолизом, или хлорацетил подвергают взаимодействию с соединением формулы в виде син-изомера, где кг, Il, Р(и Ч имеют указанные выше значения, или функциональное производное этой кислоты, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Щ4 т (."Нг-0- б-СНэ

Согл 0 где A — атом водорода или группа, l отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, в органическом растворителе при о температуре от -30 С до комнатной, образующееся соединение формулы (((мн

N N бНг-0-4- бНэ г 0 ll

0-C-R СОгА О

З

Ч з в виде син-изомера, где я, р», R, ((и Р имеют указанные выше значения, обрабатывают агентом кислого гидролиэа, таким как трифторуксусная или муравьиная кислота, или тиомочевиной при температуре от — 10 до + 70 С, образующееся соединение формулы

NH

N -(» СНг-О - (СНэ

О

II

О-б-, Co»í О где р» и рЭ имеют указанные выше значения, радикал СО k, в котором алкил с 1-3 атомами ( углерода или атом водорода, или Р— нитрил или карбамоил, выделяют или переводят в соединение формулы -.и

0 зн Вг О - бкг-p-d,-СН

О-б -В Q P А((0 3

Z6

882412 кислоту. Можно также употреблять другие галогениды или другие ангидриды, образованные на месте действием других алкильных эфиров хлоругольной кислоты, диалкилкарбодиимида или другого дициклоалкилкарбодиимида. Можно также употреблять другие производные кислот, такие как азид, амид или активированный сложный эфир кислоты, образованный, например, с оксисукцинимидом, и -нитрофенолом или 2,4-динитрофенолом.

l3 случае, когда продукты формулы

Д подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы ф или с ее ангидридом, образованным с иэобутиловым эфиром хлоругольной кислоты, то предпочтительно процесс ведут в присутствии щелочного агента. В качестве щелочного агента используют, например, карбонат щелочного металла или третичное органическое основание, такое как метилморфолин, пиридин или триалкиламин, такой как триэтиламин.

Превращение продуктов формулы у в продукты формулы 1 а осуществляют обработкой реактивом кислого гидролиза, таким как муравьиная или трифторуксусная кислота, или тиомочевиной. Эти кислоты можно использовать безводными или в водных растворах.

Предпочтительно употребляют реактив кислого гидролиза, такой как безводная трифторуксусная кислота или водная муравьиная кислота, чтобы отцепить группировки третбутоксикарбонил или тритил, которыми может быть радикал, или группировки бензгидрил, третбутил или параметоксибензил, которыми могут быть

A u

Реакцию тиомочевины с продуктом формулы ф, где kq — хлорацетил, ведут предпочтительно в кислой или нейтральной среде.

Превращение в соль продуктов формулы 1 а можно вести действием на эти кислоты минеральным основанием, таким как, например, гидроокись натрия или калия или бикарбонат натрия, или солью замещенной или незамещенной алифатической карбоновой кислоты, такой как диэтилуксусная кислота, этилгексановая кислота или особенно уксусная кислота.

Предпочтительными солями упомянутых выше кислот являются соли натрия

Для получения солей могут быть также употреблены в качестве исходных продуктов сольваты свободных кислот вместо свободных кислот.

Превращение в соль предпочтительно ведут в растворителе или смеси растворителей, таких как вода, этиловый эфир, метанол, этанол или ацетон. Соли получают в аморфном или кристаллическом виде в зависимости

5 !

О

65 от употребляемых реакционных условий.

Кристаллизационные соли предпочтительно получают, подвергая взаимодействию свободные кислоты с одной из солей упомянутых выше алифатических карбоновых кислот, предпочтительно с ацетатом натрия.

Продукты общей формулы 1 обладают очень хорошей противомикробной активностью: с одной стороны, на грамположительные микробы, такие как стафилококки, стрептококки и, в частности, на стафилококки, резистентные по отношению к пенициллину, и, с другой стороны, на грамотрицательные микробы, в частности на палочкообразные бактерии, клебсиеллу, салмонеллу и протеус.

Эти свойства позволяют употреблять фармацевтически приемлемых продуктов формулы 1 в качестве лекарств и, в частности, в качестве антибиотиков при лечении заболеваний, вызванных чувствительными микробами, в частности стафилококковых заболеваний, таких как стафилококкцемия, злокачественные стафилококкции лица или кожи, пиодермиты, септические или гноящиеся раны, антракс, флегмоны, рожистые воспаления, острые первичные или послегриппозные стафилококкции, бронхопневмонии, легочные нагноения.

Эти продукты можно также употреблять в качестве лекарств при лечении колибациллеза и смешанных заражений, при лечении заражений, вызванных протеусом, клебсиеллой и салмонеллой, и при лечении других заражений, вызванных грамотрицательными микробами.

Пример 1. 7-(2- (2-тритиламино-4-тиазолил )-2-карбэтоксиметилоксииминоацетамидо) -3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, синизомер.

Стадия A. 2-(2-тритиламино-4-тиазонил)-2-карбэтоксиметилоксииминоукСусная кислота, син-изомер.

B атмосферу аргона вводят 10,5см молярного раствора третбутилата калия в тетрагидрофуране и прибавляют в течение 10 мин при 20 С суспенэию

2, 15 г 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)—

-2-оксиминоуксусной кислоты, син-.изомер, в 35 см сухого тетрагидрофурана и 2,5 см 4 M раствора воды в тетрагидрофуране. Температура поднимается до 27 С. Перемешивают 1 ч и прибавляют по каплям 5 см раствора полученного прибавлением к 1,1 см этилового эфира бромуксусной кислоты достаточного количества тетрагидрофурана, чтобы довести до 10 см

Перемешивают 1 ч и заново прибавляют 1 см молярного раствора третбутилата калия в тетрагидрофуране, перемешивают еще 1 ч, отсасывают.

882412 легкий осадок, прополаскивают тетрагидрофураном, отгоняют растворитель, з забирают в 50 см этилового эфира

3 уксусной кислоты, 15 см 1н. раствора соЛяной кислоты и 15 см- воды, перемешивают, декантируют, промывают водой, заново экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, сушат, концентрируют досуха, прибавляют 20 см этилового эфира уксусной кислоты,и продукт кристаллизуется. Охлаждают, отсасывают кристаллы, прополаскивают минимальным количеством этилового эфира уксусной кислоты и сгущают в эфире, сушат и получают 1,3 r чистого продукта.

Концентрируют фильтрат, забирают 15 в этиловый эфир уксусной кислоты, разрушают кристаллы, леденят, отсасывают кристаллы, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты, сгущают эфиром и получают второй выход в

185 мг чистого продукта, т.е. в общем 1,485 r продукта.

Пробу для анализа получают, нагревая до температуры вблизи рефлюкса 3,14 г полученного, как указано выше, продукта в 30 смз этилового эфира уксусной кислоты. Растворение частичное. Охлаждают в ледяной воде, отсасывают кристаллы, прополаскивают, сгущают в эфире и сушат и получают

?,77 г очищенного продукта.

Анализ- С Н„о з

Вычислено, Ъ : С 65,23 Н 4„89 и 8,15 9 6,22

Найдено, Ъ : С 65,1 H 4,9

N 8,0 56,1.

ЯМР: (CDC3>, 90Мгц): 6,76 ч. на миллион (протон тиазолового цикла), 7,28 ч, на миллион (группа тритил ).

Стадия В. 7-/2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-карбэтоксиметилокси- <О иминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер.

Смешивают в атмосфере аргона 1,55 г продукта, полученного в стадии А, и 22 см хлористого метилена, охлаждают во льду и прибавляют раствор, содержащий 345 мг дициклогексилкарбодиимида в 1,5 см хлористого метиз лена. Перемешивают 1 ч, охлаждают в ледяной воде, отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину, прополаскивают ее хлористым метиленом и сушат (получают 270 мг).

Фильтрат охлаждают на бане метан л-лед и прибавляют за один раз рас- 55 теор 410 мг 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 7,5 см хлористого метилена (сухого) и 0,42 смз триэтиламина.

Оставляют на самопроизвольное нагревание 3 ч, прибавляют 7,5 см воды и 3,75 см 1 н. раствора соляной ки3 слоты, перемешивают, отсасывают нерастворимое вещество, декантируют, фильтрат заново экстрагируют хлористым метиленом, промывают водой, сушат и концентрируют фильтрат. Остаток забирают в 7,5 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают

1 ч в ледяной воде, отсасывают кристаллы, прополаскивают и получают

600 мг целевого продукта.

Отгоняют растворители из фильтрата и получают 1,34 r остатка. Этот остаток растворяют в 6 см этилового эфира уксусной кислоты, прибавляют 0,15 см чистого диэтиламина, поз степенно разбавляют, перемешивая с 35 см эфира, получают нерастворимую смолу, которая разлагается на кристаллы. Отсасывают, прополаскивают 15%-ным раствором этилового эфира уксусной кислоты в эфире, сгущают в эфире и сушат. Выделяют 983 мг очищенной соли диэтиламина. Эта соль растворяется в 10 см хлористого метилена. Прибавляют 1,3 см 1 н.раствора соляной кислоты (рН = 2), .перемешивают, декантируют, промывают водой, заново экстрагируют водный слой хлористым метиленом, сушат, отгоняют растворители, забирают эфиром, отсасывают нерастворимое вещество и выделяют добавочные 818 мг целевого продукта.

Употребляемую в качестве исходного продукта в примере 1 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-оксииминоуксусную кислоту, син-изомер, получают следующим образом.

1. Этиловый эфир 2- (2-амино-4-тизолил)-2-оксииминоуксусной кислоты, син-изомер.

Растворяют 0,8 г тиомочевины в

2,4 смз этанола и 4,8 см воды. В течение 5 мин прибавляют раствор 2 r этилового эфира 4-хлор-2-оксииминоуксусной кислоты и перемешивают 1 ч при комнатной температуре. Главную часть этанола отгоняют в частичном вакууме и нейтрализуют до рН 6, прибавляя твердый бикарбонат натрия.

Леденят, отсасывают, промывают водой, сушат в вакууме при 40 С.:Получают 1,32 г целевого продукта.

Т.пл. = 232 С.

Анализ: С Н О й, б

Вычислено, Ъ: С 39, 06 Н 5, 2 1

Й 19,52 6 14,9

Найдено, В : С 38 9 Н 4 4

И 19,7 9 14,6, 2. Этиловый эфир 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-оксииминоуксусной кислоты, син-изомер.

43,2 r полученного на стадии А этилового эфира 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-оксииминоуксусной кислоты, син-изомер, вводят в 120 см сухого диметилформамида.

Охлаждают до -35 С, вводят 32 см триэтиламина, а затем в течение

30 мин, порциями, 60 r хлористого тритила. Дают температуре подняться, наблюдают полное растворение, а затем нагревание до 30 С. По истечении

882412

20

Анализ: Q H<+hfg S<

Вычислено: С 43,26 Н 4,01

Найдено: 43,3 4,3

ЯМР: (диметилсульфоксид, 60>Мгц):

-.ф-Q-Щ -CQ-Щ - }, где а триплет, 55 с I bl laö центрированный на 1, 2 частей на миллион 3

7Гц. б квадруплет, 60 центрированный на 4,15 частей на миллион, 3

7Рц с синглет при 65

1 ч выливают на 1,2 л ледяной воды, содержащей 40 см соляной кислоты в

22 Бомэ.

Перемешивают на бане ледяной воды, отсасывают, прополаскивают нормальным раствором соляной кислоты, сгу:щают в эфире. Получают 69,3 г хлоргидрата.

Свободное основание получают, растворяя продукт в 5 объемах метанола, содержащие прибавленные 120% триэтиламина, а затем осторожно осаждая при помощи 5 объемов воды.

Анализ: Q

Вычислено,%: С 67,6 Н 5,1

М9,1 96,9

Найдено, %: С 67,5 Н 5,1 15 и 8,8 $6,8.

3. 2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-оксииминоуксусная кислота, син-изомер.

11,5 г полученного на стадии В продукта вводят в 30 см диоксана и

25 см 2 н. раствора едкого натра.

Перемешивают 1 ч на водяной бане при

50 С. Леденят 10 мин, отсасывают, прополаскивают 50%-ным водным раство- 25 ром.диоксана, смесью диоксан:эфир (1:1) и эфиром. После сушки получают

11,05 r соли натрия. Соответствующую кислоту получают, забирая соль в водный метанол в присутствии соляной кислоты

Стадия С. 7-/2-(2-амино-4-тиазолил)-2-карбэтоксиметилоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеЛ-3-ем-4-.-карбоновая кислота, син-изомер.

0,818 г полученного на стадии В продукта вводят в суспензию в 4 см водного 50%-ro раствора муравьиной кислоты. Суспензию нагревают на водяной бане при 60 С 20 мин, трифенилкарбинол кристаллизуется. Охлаждают, 40 разбавляют 4 см воды, перемешивают

15 мин, отсасывают трифенилкарбинол, прополаскивают водой, сушат и получают 305 мг. Концентрируют фильтрат досуха под вакуумом, забирают остаток 45 этанолом, а затем отгоняют растворитель, забирают водой, леденят 15 мин, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают водой, сушат и получают 229 мг целевого продукта. 50

4,66 частях на миллион°

Протон тиазолового ядра: синглет при

6,8 ч. на миллион.

Пример 2.Третбутиловый эфир

7-/2-(2-тритиламино-4-тиазолил)-2-третбутоксикарбонилметилоксииминоацетамидо /-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия А. 2-третбутоксикарбонилметилоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)уксусная кислота, син-изомер.

Смешивают в аргоне 8,59 r 2-оксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил) уксусной кислоты в 10 см диоксана, содержащего 4 моля воды на литр, и 80 см диоксана и перемешивают

15 мин.

Отдельно приготовляют раствор

5,134 r третбутилата калин .в 40 см у диоксана, перемешивают в атмосфере аргона при комнатной .температуре

10 мин и получают однородную суспензию. Затем вводят при 23-25 С в течение 15 мин полученную ранее суспензию, легко охлажденную, и прополаскивают 25 см диоксана. о

Перемешивают 1 ч при 23-25 С.

Затем вводят в течение 15 мин при

28-29 С раствор 4,919 r третбутилового эфира бромуксусной кислоты в

15 см диоксана. Перемешивают 1 ч при 26-28"С, а затем прибавляют с промежутком в 10 мин сперва 0,471 г третбутилата калия, а затем раствор

0,772 г третбутилового эфира бромуксусной кислоты в 2 см диоксана.

Перемешивают 45 мин при 25 С в атмосфере аргона, доводят до рН 6 при бавкой 0,5 см уксусной кислоты, а затем перегоняют досуха и получают

19,4 г смолы.

Эту смолу забирают в 100 см хлористого метилена и 100 см воды, а затем подкисляют до рН 2-3 прибавкой

25 см нормального раствора соляной кислоты. Декантируют, промывают дистиллированной водой фильтруют, заново экстрагируют хлористым метиленом, сушат, проноласкивают хлористым метиленом и перегоняют досуха в вакууме.

Получают 12,3 г продукта. Забирают в 31 см этилового эфира уксусной кислоты, затравляют кристаллизацию и перемешивают 1 ч при комнатной темо пературе, а затем 2 ч при 0-5 С. От. = сасывают и прополаскивают при этой температуре этиловым эфиром уксусной кислоты. Сушат в вакууме и получают 5,04 г целевого продукта.

Продукт очищают следующим образом.

3,273 г растворяют в 60 см насыю щенного водой метилэтилкетона с рефлюксом. Прибавляют 0,33 г активированного угля в горячем состоянии, отсасывают и прополаскивают два раза 3 смзкипящего, насыщенного водой

882412

12 метилэтилкетона. Фильтрат концентрируют в вакууме, рекуперируя 36 см растворителя. Продукт кристаллизуется. Леденят 1 ч при 0-5 С при перемешивании, отсасывают и прополаскивают насыщенным водой метилэтилкетоном. Сушат в вакууме и получают

2,68 г целевого продукта в чистом виде. T.ïë. 190 С.

Анализ: СюН О И

Вычислено, Ъ: С 66,28, Н 5,38 и 7,73 9 5,9 10

Найдено, Ъ : С 66,5 5,7 р 7,7 д 5,6

ЯМР: (C q 60 ИГц): 1,46 ч. на миллион (протон третбутила), 6,8 ч на миллион (протон тиазолового цик- 15 ла

Стадия Б. Третбутиловый эфир

7-/2-(2-тритиламино-4-триазолил}-2-третбутоксикарбонилметилоксииминоацетамидо j-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изоюр °

2,174 г полученной на стадии A

2-третбутоксикарбонилметилоксиимино-2- (2-тритиламино-4-тиазолил)уксусной кислоты, син-изомер, смеши25 вают с 1,313 г третбутилового эфира

7-аминоцефалоспорановой кислоты и

35 см хлористого метилена. Перемешивают при 20 C 5 мин и вводят при

20-22 С в течение 5 мин 8,8 см дициклогексилкарбодиимида в растворе в хлористом метилене, содержащем ,2,06 r на 20 см . Перемешивают в атмосфере аргона 2 ч. Дициклогексилмочевина осаждается. Прибавляют 4 капли уксусной кислоты и перемешивают 5 мин. Отсасывают дициклогексилмочевину, прополаскивают хлористым метиленом (собирают 523 мг). Раствор перегоняют в вакууме, забирают эфиром 40 заново, отсасывают дициклогексилмочевину (собирают 204 мг), прибавляют к фильтрату 30 см. эфира, промывают водным раствором соляной кислоты, а затем водой. Органический раствор про- 45 мывают затем водным раствором бикарбоната натрия. Собирают в виде нерастворимого вещества 0,438 г соли натрия 2-третбутоксикарбонилметоксиимино-2-(2-тритиламино-4-тиазолил)

50 уксусной кислоты. Промывают водой до нейтральности. Заново экстрагируют промывные воды эфиром, сушат органический слой, обрабатывают активированным углем, отсасывают, прополаскивают эфиром и перегоняют досуха в вакууме. Получают 3,16 г продукта.

Этот продукт хроматографируют на двуокиси кремния элюируя смесью эфир:бензол (1:1), и рекуперируют главную фракцию продукта 1у = 0,5 60 (1,15 г)и вторую однородную фракцию 0у = 0,5, содержащую 0,937 г целевого продукта.

Стадия С. 7-/2- (2-амино-4-тиазолил)-2-оксикарбонилметилоксииминоацетамидо/-3--ацетоксиметилце -3-ем-4"карбоновая кислота, син-изомер.

В атмосфере аргона при 20-22 С смешивают 11,5 см трифторуксусной з кислоты и 1,15 r третбутилового эфира 7-/2- (2-тритиламино-4-тиазолил)-2-третбутоксикарбонилметилоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Перемешивают 10 мин при 20-22 С.

Перегоняют в вакууме до объема 3 см.

Забирают в 35 см изопропилового эфира, охлаждая на ледяной бане, продукт осаждается. Перемешивают при комнатной температуре 10 мин, отсасывают и прополаскивают изопропиловым эфиром. Трифторацетат сушат в вакууме и получают 0,557 r продукта.

0,526 г полученного трифторацетата вводят в 2,5 см этанол, перемеши3 вают при комнатной температуре до растворения (рН 1-2 ). Затем прибавляют 0,47 см 2М раствора пиридина в этаноле.

Наблюдают осаждение свободного амина, перемешивают 5 мин при

20-25 С в атмосфере аргона. Отсасывают при комнатной температуре. Прополаскивают смесью эфир — этанол, а затем эфиром. Сушат и получают

0,261 r желтого продукта.

Концентрируют маточные растворы и забирают эфиром. Получают второй выход в 0,084 r продукта. Соединяют обе фракции и сгущают их смесью эфирэтанол, а затем эфиром. Сушат и получают 0,316 r целевого продукта.

ЯМР: (диметилсульфоксид, 60 ИГц):

4, 16 ч на миллион (-О-СН1-СО Н) и

6, 84 ч. на миллион (протой тизолового цикла).

Стадия Д. Динатриевая соль 7-/2б-амино-4-тиазолил)-2-оксикарбонилметилоксииминоацетамидо/-3-ацетоксиметилцеф-3-ем-4-карбоновой кислоты.

Растворяют при перемешивании

0,224 г приготовленной на стадии С кислоты в 1 см метанолового раствора молярного ацетата натрия и

2 см метанола. Отсасывают и прополаскивают метанолом. Концентрируют в вакууме до около 1 см и прибавляют 5 см этанола. Соль натрия осаж3 дается, перемешивают 10 мин при комнатной температуре, отсасывают и прополаскивают этанолом и эфиром.

Сушат и получают 200 мг продукта.

Анализ: g НиО И 9 Ид

% : вычислено 8,46 найдено 8,54 — 0,3 (ацетон с 10% воды) .

Пример 3. Третбутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7-/2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)-2-цианометилоксииминоацетамидо/цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

Стадия A. Цинян:.|етиловый эфир

2-цианометилоксиимино-2-(2-тритил13

882412

45 аминотиазол-4-ил)уксусной кислоты, син-изомер.

В инертной атмосфере смешивают

12,9 r 2-оксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты, син-изомер, 9,12 г нейтрального карбоната калия, 60 см сухого диметилформамида и 7,6 см хлорацетонитрила

Перемешивают. После схватывания оставляют 65 ч в закрытой атмосфере.

Выливают на смесь 750 см воды, 130 см нормального раствора соля ной кислоты, 150 см этилового эфира уксусной кислоты, перемешивают, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают этиловым эфиром уксусной кислоты и водой и декантируют. 15

Промывают 100 см воды, заново экстрагируют три раза 100 см этилового эфира уксусной кислоты, сушат органический слой, отсасывают, прополаскивают, концентрируют досуха и полу- 2О чают остаток, который хроматографируют на колонке двуокиси кремния, элюируя эфиром. Отгоняют эфир и получают 8,69 г целевого продукта в виде масла. 25

ЯМР: (СОСР5, 60 МГц/: 6,8 ч. на миллион (протон тиазола), 7,37 ч. на миллион (протон тритила).

Стадия В. 2-цианометилоксиимино-2- (2-тритиламинотиазол-4-ил) уксусная кислота, син-изомер.

8,69 г полученного в стадии A продукта вводят в 52 см диоксана.

Охлаждают на ледяной бане и прибавляют в течение 20 мин по каплям

17,1 ой 1 н. раствора едкого натра.

Оставляот для самопроизвольного нагрева и прибавляют 10,5 см 2 н. раствора соляной кислоты, отгоняют диоксан и почти всю воду.

Прибавляют 20 см воды и 30 см 40 эфира, перемешивают 5 мин, отсасывают кристаллы, прополаскивают водой и эфиром, сушат и получают 4,32 г целевого продукта. Т.пл. с разложением около 180 С..

ЯМР: (С 008, 60 МГц): 4, 7 ч. на миллион (ОСН СИ); 6,7 ч. на миллион (протон тиазола ), 7, 34 ч. на миллион (протон тритила).

Стадия С. Третбутиловый эфир 3ацетоксиметил-7-/2-(2-тритиламинотиаэол-4-ил)-2-цианометилоксииминоацетиламидо/-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

В инертной атмосфере смешивают

1,875 r 2-цианометилоксиимино-2-(2-тритиламинотиазол-4-ил)уксусной кислоты, син-изомер, которая была получена в стадии Б, и 1 312 r третбутилового эфира 7-аминоцефалоспорановой кислоты в 12 см сухого хло- d0 ристого метилена.

Перемешивают и прибавляют раствор

960 мг дициклогексилкарбодиимида в

12 см сухого хлористого метилена.

Перемешивают, оставляют при комнат- 65 ной температуре 1 ч 45 мин, отсасывают образовавшуюся дициклогексилмочевину и выделяют 457 мг.

Концентрируют фильтрат досуха и получают остаток, который хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя хлористым метиленом, а затем эфиром..

Собирают богатые фракции, отгоняют эфир, а затем забирают эфиром.

Затравляют кристаллизацию, продукт кристаллизуется медленно в леднике.

Отсасивают, прополаскивают эфиром при 0 С, сгущают и сушат. Выделяют

776 мг целевого продукта. Т.пл.

180 С с разложением.

ЯМР: СОИ, . 60 гГц: 4 9 ч. на миллион (О-СН -С H ); 6, 8 ч. на миллион (ггротон .ядра тиазола), 7,31 ч. на глиллион (протон тритила) .

Стадия Д. 3-ацетоксиметил-7-/2-(-аминотиазол-4-ил)-2-цианометилоксииминоацетамидо/цеф-3- ем-4-карбоновая кислота, син-изомер, в виде трифторацетата.

779 мг полученного на стадии С продукта вводят в 4 сг трифторуксусной кислоты. Перемешивают до растворения, оставляют 17 мин в контакте, а затем выливают в 40 см изопропилового эфира. Перемешивают, отсасывают, сушат и выделяют 523 мг целевого продукта.

Стадия Е. Соль натрия 3-ацетоксиметил-7-/ 2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-цианометилоксииминоацетамидо/цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син- иэомер.

523 мг полученного на стадии,Ц. трифторацетата растворяют в 2 см нормального метанолового раствора ацетата натрия.

Разбавляют в 6,6 см этанола, перемешивают 10 мин, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают этанолом, сушат и получают 226 мг целевой соли натрия. Т.пл. около

200 С с разложением.

ЯМР:(СОИз, 60 ИГц) т 4,98 ч, на миллион (О-СН-CM) 6,86 ч. на миллион (протон тиазолоного ядра .

Анализ: Cä Н« Г Gz Na

Вычислено,Ъ: С 40,64, Н 3,01

Na4 57

Найдено, В: С 40,2 Н 3,3

k@4,5

Пример 4. Третбутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7-/2- г2- тритиламинотиазол-4-ил) -2-(1-третбутоксикарбонил-1-метилэтил)оксииминоацетамидо/-. цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер.

Стадия А. Этиловый эфир 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил) -2- /(1-третбутоксикарбонил-1-метилэтил)оксиимино/уксусной кислоты, син-изомер.

Смешивают 9,88 г хлоргидрата этилового эфира 2-(2-триитаминотиазол-4-ил) -2-гидроксииминоуксусной кис15

16

882412 бО

Формула изобретения лоты. и 8, 28 г нейтрального карбоната калия в 25 см сухого диметилформ2 амида. Охлаждают 10 мин на бане в

--ХО С и прибавляют за 3 мин 19 см> сырогв третбутилового эфира 2-бром-2-метилпропионовой кислоты, дают согреться и перемешивают 16 ч. Наблюдается схватывание. Выпивают на смесь 400 см дистиллированной воды и 200 см этилового эфира уксусной кислоты. Перемешивают, декантируют и промывают водой, экстрагируют два раза 100 см этилового эфира уксусной кислоты, сушат, отсасывают, концентрируют, собирают масло, к которому прибавляют 340 см петролейного эфира, охлаждают, затравляют кристаллизацию, отсасывают по истечении получаса и получают 10,8 г целевого продукта. Т.пл. = 134"C.

ЯМР: СОИ, 60МГц, 6,71 ч. на

Миллион (протон тиазола, 7,28 ч. на миллион (протон тритила) .

Анализ: C N,5

Вычислено,Ъ: С 69,09, Н 6,22

N 7,01 5 5,35

Найдено, Ъ : С 68, 3 Н 6,3

N 6,9 5 5,3

Стадия B. 2-(2-тритиламинотиазол-4-ил -2- /(1-третбутоксикарбонил-1-метилэтил)оксиимино/уксусная кислота, син-изомер.

1,2 r продукта, полученного на стадии А, смешивают в 2 см 1 н. метанолового раствора едкого кали и

4 см метанола. Нагревают 2 ч с об3 ратным холодильником,. охлаждают, наблюдают кристаллизацию исходного продукта, 390 мг которого рекуперируют.

Таким образом омыляют 810 мг продукта. Концентрируют досуха фильтрат, прибавляют 1 см диметилформамида и

2 см нориального раствора соляной кислоты (рН = 2) . Перемешивают„ прибавляют 10 см воды, хлористого метилена, перемешивают, декантируют, промывают водой, заново экстрагируют хлористым метиленом, сушат органический слой, отсасывают, концентрируют фильтрат до получения масла.

Прибавляют 4 см хлороформа и разбавляют в 30 см эфира. Затравляют кристаллизацию, отсасывают кристаллы после получасового перемешивания, прополаскивают эфиром, сушат и выделяют 472 мг целевого продукта.

Т.пл. = 190 С.

HMP : (диметилсульфоксид, 60 МГц)

6,76 ч. на миллион (протон тиазола)

7,Q3 ч, на миллион (протон тритила) .

Стадия С. Третбутиловый эфир 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-тритиламинотиазол-4-ил) -2- ((1-третбутоксикарбонил-1-метилэтил -оксиимино)ацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, синизомер.

Смешивают 1,715 г полученного в стадии Б продукта и 984 мг третбутилового эфира 7-аминоцефалоспора5 !

О

55 новой кислоты в 26 сМ хлористого метилена. Нагревают для растворения, охлаждают до комнатной температуры и прибавляют 678 мг дициклогексилкарбодиимида в 6,6 сгл сухого хлористого метилена. Перемешивают при комнатной температуре 2 ч. Наблюдают кристаллизацию дициклогексилмочевины, отсасывают и собирают 268 мг.

Концентрируют Фильтрат досуха, за бирают эфиром, прибавляют немного уксусной кислоты (да рН 4). Перемешивают 20 мин, отсасывают нерастворимое вещество, прополаскивают эфиром и получают 79 мг дициклогексилмочевины (т.е. в общем 347 мг).

Концентрируют эфирный слой и хроматографируют остаток на колонке двуокиси кремния, элюируя эфиром.

Собирают сперва смесь, а затегл 463 мг чистого, целевого продукта. Rg = 0,7 (элюент — эфир) .

Стадия Д. 3-ацетоксиметил-7- L 2-(2/

-аминотиазол-4-ил)-2- Г .1-карбокси-1-метилэтил)оксииглино)ацетоамино1 цеф-3-ем-4-карбоновая кислота, син-изомер, в виде трифторацетата.

432 r полученного на стадии С продукта вводят в 4,3 с трифторуксус/ ной кислоты (чистой) и оставляют в покое 1 мин после растворения. Разбавляют, перемешивая с 43 ci«. изопроЪ пилового эфира, отсасывают нерастворимое вещество, отгоняют растворитель, заново разбавляют с 50 см изопропилового эфира, отсасывают образовавшееся нерастворимое вещество, прополаскивают изопропиловым эфиром и наконец получают 173 мг трифторацетата целевого продукта. = 0,5 (элюент — ацетон, содержащий 10% воды).

Стадия Е. Динатриевая соль 3-ацетоксиг1етил-7-(2-(2-аминотиазол-4-ил)-2- ((1-карбокси-1-метилэтил)оксиимино ацетамид )цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер.

173 мг полученного на стадии Д трифторацетата смешивают с 0,95 сгл

1 М раствора ацетата натрия в метаноле. После слабого нагрева отфильтровывают следы нерастворимого вещества, прополаскивают, концентрируют до малого объема, разбавляют с

2,5 сМ33 этанола. Наблюдают осаждение целевого продукта, перемешивают, отсасывают, прополаскивают этанолом, а затем эфиром, сушат и получают

77 мг целевого продукта.

ЯМР Диметилсульфоксид, 60 МГц:

6,75 частей на миллион: протон тиазола.

Анализ: С,О,Н,,М, Вычислено,Ъ: С 39,93, Н 3,35

Найдено, Ъ : С 39,5 Н 3,6

Способ получения производных

7- /2-(2-аминотиазол-4-ил)-2-метокси17

882412

2($e Б

Rs в виде син-изомера, в виде син-изомеров, где 1 — радикал — СО 0, в котором алкил с 1-3 атомами углерода или атом водорода или щелочного металла, или 1 — нитрил или карбамоил, атом водорода илн щелочного металла, 20 и Р— атом водорода или алкил с

1-3 атомами углерода, причем когда P< — радикал СО> 0>, где атом водорода, то A — атом водорода, и когда . 1 — радикал СО< р,,где 25

Ц вЂ” атом щелочного металла, то А— атом щелочного металла, отличающийся тем, что соединение формулы (П) NH-З q л„

eo,н И 0Í

40 в виде син-изомера, где А, Д, И, Р и К имеют укаэанные выше значения, обрабатывают агентом кислого гидролиза, таким как трифторуксусная или

45 муравьиная кислота, или тиомочевиной при температуре от -10 до +70 С

У образующееся соединение формулы (1а) 50 ЯЯ

55 в виде син-иэомера, 60 где и Рз имеют указанные выше значения; нб — радикал СОд й, в котором

Д 1 1 алкил с 1-3 атомами

1 углерода или атом водо65 рода, иминоацетамидо /-3-ацетоксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты общей формулы в виде син-изомера, где Pg- группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, или хлорацетил, подвергают взаимодействию с соединением формулы (111) где HCE — атом галогена, Д и 1 имеют указанные выше значения, о 5 — радикал -CO 9), В котором о радикал алкил с 1-3 атомами углерода или группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолизом, или 5 — нитрил или карбамоил, в присутствии сильного основания, .такого как трет-бутилат калия или карбонат калия, в органическом рас-ч-ворителе при температуре от -30 Сооо комнатной, образующуюся кислоту формулы I V где Я,R, Яо,и ЯБ имеют Указанные выше значения, или функциональное производное этой кислоты, подвергают взаимодействию с соединением формулы(В где A — атом водорода или группа, отщепляемая кислым гидролизом или гидрогенолнэом, в органическом растворителе при температуре от -30 С до комнатнойо образующееся соединение формулы И

NH

М бн,-о- -At> а о о- -Rg С,О,Н

19.

882412

Составитель 3.Латыпова

Редактор М.циткина Техред З.Фанта Корректор С.Комак

Заказ 10008/88 Тираж 446 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектная,4 или — нитрил или карбамоил, выделяют или переводят в соединение формулы (l б) в виде син-изоглера, где и Ч имеют укаэанные выше значения, 4 — радикал — СО R< в котором алкил с 1-3 атомами углерода или атом щелочного металла, 4 — атом щелочного металла.

If

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР по заявке

Р 2439818/23-04, кл. С 07 Р 501/06, 1976.