Способ получения гидратированной крис-таллической формы натриевой соли 3-ацетокси-метил-7 2-(2-амино-4-тиазолил)-2- метокси-иминоацетамидо цеф-3-em-4-карбоновой кис-лоты,син- изомера

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Соввтскив

Социалистических

Республик

<и>799666

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный и патенту (22) Заявлено 09.08.78 (21) 2645701/23-04 (5Цм. кл.з

С: 07 0 501/04

С 07 0 501/34//

А 61 К 31/545 (23) Приоритет " (32) 17. 08. 77

Государетиенн1 и комитет

СССР ио делам изобретений н открытий (33) 77225142 (33) Франция

Опубликовано 23,01,81. Бюллетень Мо 3

Дата опубликования описания 260181 (5Ç) УДК 547. 869 ° 1. 07(088.8) Иностранцы

Гастон Амиар (Франция), Дитер Борманн, Вальтер Дюркхеймер(ФРГ) и Жан Жолли (Франция7 (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Руссель-Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРАТИРОВАННОЯ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ

НАТРИЕВОЙ СОЛИ ЗАЦКТОКСИМЕТИЛ-7- 2-(2-АМИНО-4-ТИАЗОЛИЛ)-2-МЕТОКСИИМИНОАЦЕТАМИДО1ЦЕФ-3-ЕМ-4-KAPBOHOBOQ

КИСЛОТЫ, СИН-ИЗОМЕРА

2 6

C — C0OH

IC

Ф

g+ = О -СО - CH

3

СООтта

Изобретение относится к способу получения антибиотиков цефалоспоринового ряда, а именно гидратированной кристаллической формы натриевой соли 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино4-тиазолил)-2-метоксиаминоацетамидо3цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син:изомера формулы 1

Известен способ получения 3-ацетоксиметил-7-(2-амино-4-тиазолил)—

-2-метоксииминоацетамидо1 цеф-3-ем-.4-карбоновой кислоты, син-изомера, или ее натриевой соли ацилированием

7-аминоцефалоспорановой кислоты или ее сложного эфира 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоуксусной кислотой, син-иэомером, где аминогруппа защищена, или реакционноспособным производным этой кислоты в среде растворителя при температуре от 30 С до комнатной с последующим снятием аминозащитной группы и выделением целевого продукта в виде свободной кислоты или ее натриевой соли.

Продукт получают в аморфном виде и в других кристаллических нестабильных формах.

Он обладает антибактериальной

30 активностью по отношению к грамположительиым и грамотрицательным бактериям (Q .

Этот продукт имеет тот недостаток, что аморфная форма не достаточно ста11 бильна, что сказывается при получении фармацевтических форм.

Цель изобретения — получение нового цефалоспоринового антибиотика в новой кристаллической форме, имею2О щей повышенную стабильность.

Эта цель достигается способом получения новой гидратированной кристаллической формы (формы D) натриевой соли 3-ацетоксиметил-725ф-(2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сйн-иэомера, формулы I, эаключающимся в том, что 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиаэолил)-230 -метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4799666

«карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, этанольный сольват, муравьинокислый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата обрабатывают солью натрия, выбранной из группы, ацетат, диэтилацетат и 2- этилгексаноат натрия Р в среде растворителя, выбранного иэ группы, метанол, водный метанол, водный этанол, водный ацетон и водный изопропанол, и целевой продукт кристаллизуют из реакционной смеси, l0 в случае необходимости, с добавлением к ней растворителя, выбранного из группы; этанол, этанол, содержащий 0,5-10вес.% воды, ацетон и изопропанол. 15

Кристаллическая форма натриевой соли 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино- 4-тиазолил)-2-метоксинмнноацетамидо)цеф-3-ем-4-карбоновой. кислоты, синизомера характеризуется порошковой Щ рентгенограммой, представленной в таблице.

3,03

0,15

2,97

0,06

2,78

0,07

2,72

2,69

2,60

2,50

2,44

2,40

2,32

2,25

0,04

0,04

0,19

0,11

0,05

0,08

0,09

0,05

8,8

6,5

6,46

6,10

5,30

5,12

5,03

4,57

4,40

4,20

3,96

3,88

3,76

3,6

3,41

0,15

3,27

0,09

0,11

0,13

0,13

3,19

3,13

3,10

0,95

0 09

0,07

0,06

0,13

0,25

0,05

0,04

0,04

0,17

0,29

0,70

0,18

0,34

1,00

Рентгено-диффракционный спектр снят с использованием источника щ излучения К меди при длине волны

Л1,54 A

HK-спектр продукта в вазелиновом масле приведен на графике.

Пример 1. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-)2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо-)цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-иэомер Формы О.

При 20 С и перемешивании прибавляют 50 мл 98%-ного этанола к раствору 6 г уксусиокислого натрия в 20мл воды и, продолжая перемешивание, прибавляют 25 r этанолового сольвата

3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо)4$ цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, синизомера.

Кислота переходит в раствор, этот раствор охлаждают до 0 C. При перемешивании прибавляют по каплям щ 50 мл 98%-ного этанола. После прибавления активированного угля раствор фильтруют и фильтрат нагревают до 20 С. Кристаллизация начинается самопроизвольно немного позже.

Фильтрацию отсасыванием ведут при комнатной температуре по истечение

16 ч. Полученный продукт промывают при помощи смеси лда-этанол в соотношении 1:7, а затем этанолом и наконец эфиром.

60 Полученные бесцветные кристаллы сушат в глубоком вакууме Н10 (Фишер);

;4,8%.

Спектр дифракц и Х и ИК-спектр в вазелиновом масле подтверждают полу

65 чение формы 0, 799666

Пример 2. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-(242-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимино ацетамидо цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сии-изомер формы D.

Осуществляют аналогично примеру 1, но вместо уксусного натрия берут соль натрия 2-этилгексановой кислоты.

Получают кристаллы, которые сушат в глубоком вакууме. ИК-спектр в ваэелиновом масле подтверждает получение стабильной формы "0".

Пример 3. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил- 7- 2-ф-змино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы О, 5,01 г этанольного сольвата 3-ацетоксиметил-7- (2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксниминоацетамидо1 цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, синиэомер, прибавляют к раствору 2,2 r диэтилацетата натрия в смеси 4 мл воды и 20 мл 98%-ного этанола. Цефемкарбоновая кислота полностью растворяется. К реакционной смеси прибавляют 0,5 г активированного угля, перемешивают 5 мин и отфильтровывают. фильтрат перемешивают при комнатной температуре. Кристаллизация начинается самопроизвольно спустя около

1 ч.

Спустя одну ночь при комнатной температуре осадившиеся кристаллы отделяют, промывают сперва смесью этанола и воды в соотношении 7:1, затем этанолом и наконец эфиром, и сушат в глубоком вакууме в течение 2 ч.

Получают соль натрия в виде целевой формы О. Это подтверждает

ИК-спектр в ваэелиновом масле.

Пример 4. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил 7-(2-(2-амино-. 4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син- D.

4,55 г 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксиимоноацетамидо| цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, вводят в раствор 0,85 г бикарбоната натрия в 5 мл воды. Получают вязкий раствор, к которому прибавляют по каплям 10 мл

98%-ного этанола и фильтруют. К полученному раствору прибавляют по каплям 20 мл этанола при комнатной тем пературе и перемешивании. дают выкристаллизоваться. Когда кристаллизация окончена, бесцветные кристаллы отделяют, промывают смесью этанола и воды в отношении 7:1 и сушат.

Спектр дифракцни рентгеновских лучей и ИК-спектр в ваэелиновом масле доказывают идентичность полученной соли натрия с солью примерз 1.

Пример 5. Кристаллиэованная соль натрия 3-ацетлксиметил-7-(2I

-2-",змино-4-тиаэолил) — 2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-карбоновой кислоты, син-изомер формы О.

5,01 г этанолового сольвата 3-аце" токсиметил-7-(.2-(2-амино-4-тиаэолил)—

-2-метоксииминоацетамидо цещ-3-ем-4 -карбоновой кислоты, син-изомер, прибавляют при комнатной температуре к раствору 1,2 г уксуснокислого натрия в 10 мл воды и 15 мл изопропанола.

Затем раствор обрабатывают 0,5 r активированного угля и фильтруют. К фильтрату прибавляют по каплям и перемешивании 25 см изопропанола.

Кристаллы выделяются по истечении

5,5 ч. Промывают смесью изопропанола и воды и сушат в течение 3 ч при ком13 натной температуре и в глубоком вакууме.

По ИК-спектру полученные кристаллы идентичны кристаллам примера 1.

Пример 6. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-) 2-(2-амино-4-тиазолил)-2-метоксиимоноацетамидо1 -цеф-3-ем 4-карбоновой кислоты, син-изомер формы О.

Осуществляют аналогично примеру

5, но вместо изопропанола употребляют ацетон.

По ИК-спектру в вазелиновом масле полученные кристаллы идентичны с описанными в примере 1.

30, Пример 7. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7-(2-(2-амино-4-тиаэолил)-2-метоксииминоацетамидо)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сии-изомер формы О.

35 Перемешивают 175 мл безводного .чистого метанола, 25 мл деминералиэованной воды и 21,6 г безводного уксуснокислого натрия. Раствор охлаждают до 0-2 С при перемешивании и в атмосфере азота.

Выдерживая температуру 0-2 С, 0 вводят 108,7 r 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амино-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо(цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, содержащий

45 около 8% этанола и 0,5Ъ воды.

После растворения кислоты перемешивают в атмосфере азота при 0-2 С, а затем раствор фильтруют на теплоизолированном стерилизующем фильтре

5О и собирают при О-20С в атмосфере азота в стерильном сосуде.

Прополаскивают дважды по 25 мл метанола (чистого и безводного) .

Выдержанный в атмосфере азота при

g5 0-2 С стерильный раствор равномерно выливают в течение 1 ч при перемешивании в атмосфере азота в 500 мл зтанола, содержащего 2% воды, при

18-20ОС.

Полученную суспензию перемешивают

О в течение нескольких часов в атмосфере азота и отсасывают. Продукт промывают последовательно 100, а эатем

200 мл этанола, содержащего 5% воды.

Заканчивают промыванием с 50 мл этанолз, содержащего 5Ъ волы. Получают

799666

hfH, в

C -CONH

0Cff

3 си — о- со — сн

СООУа продукт ю который сушат при 2025 С в вакууме, Таким образом получают

96,5 r целевого продукта, Н 04%, С Н ОН около 0,4В.

3K-спектр продукта представляет форму О.

Пример 8. Кристаллизованная соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2(2-амина-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты„ син-изомер формы D.

К раствору 2 г уксуснокислого нат- ® рия в смеси 7,5 мл воды и 205 мл абсолютного этанола прибавляют 10 r

3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амина-4-тиаэолил) 2-метоксииминоацетамидо ) цеф-3ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер, 15 содержащей около 7,2% этанола.

Перемешивают 15 мин при комнатной температуре, обрабатывают 1,5 r активированкого угля и фильтруют.

Промывают два раза остаточный 2О уголь 5 мл смеси этанол-вода 9:1.

При комнатной температуре и перемешивании фильтрат выливают капля по капле в течение 50 мин в 80 мл этакола. Соль натрия кристаллизуется.

Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при ООС, отсасывают, промывают кристаллы этанолом и сушат в вакууме. Получают 8,45 r целевого продукта, Н О 5,7В.

Пример 9. Кристаллизованкая ® (соль натрия 3-ацетоксиметил-7 (2-(амико-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, син-изомер формы D.

Действуют, как это указано в предыдущем примере, до обработки активировакным углем.

При комнатной температуре и при перемешивакии фильтрат выливают по каплям в течение 2 ч в 80 мл изопро- 40 панола. Затем перемешивают 2 ч при . 00C, отсасывают кристаллы, промывают их этаколом и сушат в глубоком вакууме. Получают 8,80 r целевого продукта, Н 10 0,74%, Пример 10. Кристаллизованкая соль натрия 3-ацетоксиметил-7- 2-(2-амико-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо) цеф-3-ем-4-карбоковой кислоты, син-изомер формы О.

К раствору 3,5 r уксускокислого натрия в 5 мл воды и 300 мл зтанола при комнатной температуре прибавляют

10 г формиата 3-ацетоксиметил-7-(2(2-амина-4-тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо| цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сик-изомер. По окончании растворения фильтруют и выливают фильтрат при комнатной температуре по каплям в течение 1ч и при перемешивании в

160 мл абсолютного этанола. Перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре, а затем выдерживают при

0 С в течение 16 ч. Отсасывают крис0 таллы, промывают их этанолом и сушат в глубоком вакууме. Получают 7,75 r целевого продукта, Н О 0,95%.

Формула изобретения

Способ получения гидратированной, кристаллической формы натриевой соли 3 ацетоксиметил-7-j2- (2-амина-4-тиазолил) -2-метоксииминоацетамидо)"цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, сикизомера, формулы Т а т л и ч а ю шийся тем, что, - ацетоксиметил-7-12-(2-амина-4 тиазолил)-2-метоксииминоацетамидо1 цеф-3-ем-4-карбоновую кислоту, син-изомер, или ее гидрат, этанольный сольват,. муравьинокислый сольват или смесь гидрата и этанольного или муравьинокислого сольвата обрабатывают солью натрия, выбранной из группы„ включаю ей ацетат, диэтилацетат и 2-этилгексаноат натрия, в среде растворителя, выбранного из группы, включающей мекал, водный метанол, водный этанол, водный ацетон и водный изопропакол, v целевой продукт выделяют кристаллизацией из реакционной смеси, в случае необходимости, с добавлением к ней растворителя, выбранного из группы, включающей этанол, этанол, содержащий 0,5-10вес.В воды, ацетон и изопропанол.

Источник информации, принятые во внимание при экспертизе

1.Патент СССР по заявке 9 2439818/

/23-04, кл. С 07 D 501/60, 1976.

799666

Составитель 3. Латыпова

Редактор Г.Кацалап Техред М.Голинка Корректор Н.Швыдкая

Заказ 10106/ 7 Тираж 454 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Филиал ППП"Патент", r.Óæroðoä,óë.Ïðoåêòíàÿ,4