Способ получения производных цефалоспорина или их солей с щелочными металлами или их сложных эфиров (его вариант)
1. Способ получения производных цефалоспорима общей формулы Y A-CHCONH , Ш -И Ьо О СН, СООЕ Ш i где R/ - радикал формулы п° (Н ii уш или Hyw R R где R - 5-аминосульфонил-2-тиенилметиламине , 3-пиридиламино, 3-пиридилметиламино,5-аминосульфонил-3-пиридиламино ,5-окси-3-пиридиламино , -окси -3-пиридиламино, 2-$Урилметиламино , 5-мет1Ш-2-имидазолилметиламино , 4-метил-2-имидазолилметиламино ,5-метил-2-пиримидинилметиламино ,2-метил-5-пиримидиниламино или 2-метил-5-пиримидинилметиламино; Y водород или метоксигруппа; фенил, 4-оксифенил или 2-тиеА нил, если Y - метоксигруппа, или 2-имино-4-тиазолил, если Y - водород или метоксигруппа; D водород, ацетоксигруппа или группа S-Het, - . где Het - 1,3,4-тиадиазол-5-ил; 2-метил-1 ,3 ,4-тиадиазс1Л-5-ил; § 1,2,4-тиадиазсш-5-ил; 3-метнл-1 ,2,4-тиадиазол-5-ил; О) С 4-метил-5,6-ДИОКСО-1,2,4-триазин-3-ил ,1-метилтетразол-5-ил , 1- f2-оксиэтил)-тетразол-5-ил или 1-
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СО14ИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ .
К ПАТЕНТУ
R| где R - радикал формулы
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3357501/23-04 (22) 27,11.81 (31) РЗО 45 331.7, РЗО 45 330. 6 (32) 02.12,80 (33) ФРГ (46) 28 02, 84. Бюл. 9 8 (72) Бернд Ветцель, Эберхард . Войтун
Вольфганг Ройтер, Роланд Майер, Уве
Лехнер и Ганнс Гет (ФРГ) (.71) Др. Карл Томэ ГМБХ (ФРГ) (53) 547,869,1,07(088.8) (56) 1. Патент США Р 4088816, кл. 544-27, опублик, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
1ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ С ЩЕЛСЧНЫМИ МЕТАЛЛАМИ ИЛИ ИХ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ
i(ЕГО ВАРИАНТ) (57) 1, Способ получения производных цефалоспорина общей формулй где R — 5-аминосульфонил-2-тиенилметиламино, 3-пиридилами но, З-пиридилметиламино,5-аминосульфонил-З-пиридиламино,5-окси-З-пиридиламино, 6-окси-З-пиридиламино, 2-Фурилме нламино, 5-метил-2-нмидазоgg>SU иц A
3(59:С 07 П 501/06, С 07 D 501/22 °
С 07 D 501/34, С 07 D 501/36;
iC 07 D 501 57 A 61 К 31 545 лилметиламино, 4-метил-2-имидазолилметиламино,5-метил-2-пиримидинилметиламино,2-метил-5-пиримидиниламино или
2-метил-5-пиримидинилметиламино, Y - водород или метоксигруппа;
А — фенил, 4-оксифенил или 2-тиенил, если Y - метоксигруппа, или 2-имино-4-тиазолил, если
Y — водород или метоксигруппа
D - водород, ацетоксигруппа или группа S-Hetg где Не1 - 1,3,4-тнадиазол-5-ил; 2-метил-1,3,4-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-5-ил; 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил;
4-метил-5,6-диоксо-1,2,4-триазин-3-ил,1-метилтетразол-5-ил,1-(2-оксиэтил)-тетразол-5-ил или 1-(2-ацетиламиноэтнл)-тетразол-5-ил
Е - водород или ион щелочного металла, : или их сложных эфиров, если Š— abдород,отличающийся тем, что производное 7-аминоцефалоспорина где У, Е и П,имеют укаэанные значени подвергают взаимодействию .с уреидо« карбоновой кислотой общей формулы
Ф
А- Ж-сООН
МН !
СО
2И
1077572 он уу3
> %
R з-„о. к где д и К имеют укаэанные значения, или с ее солью или реакционноспособвым производным, в среде растворите.ля с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным металлом или слож» ного эфира, 2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что реакцию проводят в присутствии основания.
3. Способ получения производных цефалоспорина общей Формулы I, о тл и ч а ю шийся тем, что производное цефалоспорина -. - кислоту об ей формулы
-CHCONH - l
МНг Г СН В
О ?
С0ОН
Изобретение относится к получению новых производных цефалоспорина, обладающих антибиотической активностью, в частности, к способу получения производных цефалоспорина. общей формулы I . м X
-CHC0NH "
3Н
СКВ ,ООЕ
3Н
1, где К вЂ” радикал формулы где R - 5-аминосульфонил-2-тиенилметиламино, 3-nHpngrmanmHg;
З-пиридилметиламино, 5-аминосульфонил-.З-пиридиламино, 5-окси-.З-пиридиламино, б-окси-З-пиридиламино,2-ФУрилметиламино, 5-метил-2-имидазолилметиламино; 4-метил-2-имидаэолилметиламино, 5-метил-2-пиримидинилметил.амино, 2-метил-5-пиримидигде A, D u Y имеют указанные значения, или ее соль, подвергают взаимодейст.вию с производным пиримидина общей формулы
В В где R имеет указ анные з начения;
 — группа - NCO или реакционноспособное производное группы — NHCOOH, в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным металлом или сложного эфира.
4. Способ по п.3 отличаюшийся тем, что реакцию проводят в присутствии основания.
«ниламино или 2-метил-5-пиримидинилметиламино, Y — водород или метоксигруппа, A — фенил, 4-оксифенил или
2-.тиенил, если Y — меток5 си групп а, или 2-ими но-4-, -тиазолил, если Y - водород или метоксигруппа, 0 — водород; ацетоксигруппа или группа S-Het, где Het — 1, 10 3, 4- тиадиа э ол- 5- ил; 2-ме тил- .
-1,3,4-тиадиаэол-5-ил;1,2,4-тиадиаэол-5-ил, 3-метил-1,2,4-тиадиазол-5-ил, 4метил-5,6-диоксо-1,2 4-триазин-3-ил; 1-метилтетразол-5-ил, 1-(2-оксиэтил)-тетразоп-5-ил или 1-(2-ацетиламиноэтил)-тетраэол-5-ил, Š— водород .или ион щелочного
20 металла; или их сложных эфиров, если Š— атом водорода, а также к его варианту.
Известен способ получения обладающих свойствами антибиотика производных 7- (и-уреидо) ацетамидо-3-гете-роциклический тисметил-З цефем-4-карбоновой кислоты или ее эфиров или ее солей, заключающийся в том, что 7-::
-амино-3-гетероциклический тиометилЗ0: -3-цефем-4-карбоновую кислоту или ее
ФУнкциональное производное подвергают взаимодействию с соответственно замещенной of. -уреидоуксусной кислотой или с ее солью или реакционно35 способным производным в среде раство1077572 рителя, возможно в присутствии основания, либо заключающийся в том, что 7--(;амино ациламидо)-3-гетеро+ циклический тиометил-3-цефем-4-карбоновую кислоту или ее Функциональное производное подвергают взаимодействию с иэоцианатом в среде растворителя вовыожно в присутствии основания (1),.
Цель изобретения - получение новых производных цефалоспорина, обладающих высокой антибиотической активностью.
Поставленная цель достигается основанным на известной реакции спо- 15 собом получения производных цефалоспорина общей формулы I, или их сложных эфиров, заключающимся в том,что производное 7-аминоцефалоспорина общей формулы II 20.25 где У, Е и D имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с уреидокарбоновой кислотой общей формулы
I II
<= СН-СООН
24Н
СО
ЯК
50
-CHC0NH =
3Нх
О 2
СООН
65
I где A u R имеют указанные значения, или с ее солью или реакционноспособным производным, в среде растворите- 45 ля с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочным".металлом или сложного эфира.
Взаимодействие можно проводить в присутствии основания.
Поставленная цель также достигается основанным на известной реакции вариантом способа получения произ.водных цефалоспорина общей формулы I, 55 йли их сложных эфиров, заключающимся ъ том, что 7-аминоцефалоспориновую кислоту общей формулы IV где А, D u Y имеют укаэанные значения, или ее соль подвергают взаимодействию с производным пиримидина общей
Формулы V или VI
В (. 1 .а м:,вн
Г R R t где К имеет указанные значения;
В -группа — NCO или реакционноспособное производное группы
NHCO0Hi в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, в виде соли с щелочньм металлом или сложного эфира.
Взаимодействие можно проводить в присутствии основания.
В примерах применяют следующие условные сокращения: ДИСО - диметилсульфоксид; m - мультиплет; S - синглет; d — дублет, g - квартет, широк. -широкий г
П р и и е р 1. Натриевая соль
7 1- (D, - к- (3- (4-окси-2- (3 -пиридилметилами но) -5-пиримидинил) -уреидо, †(2,3-дигидро»2-имино-4-тиазолил)-ацетамидо)-3- ((1-метилтетразол-5-ил)-тиометил) -цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты
2,08 г (0,005 моль) D, L-aC-(3- (3-пиридилметиламино) — (4-окси-5-пиримидинил)-уреидо) -(2,3-дигидро-2-имино-4-тиазолил)-уксусной кислоты растворяют в 50 мл сухого диметилформамида.
Добавляют 2,5 r 7-амино-3- ((1-метилтетразол-5-ил)-тиометил -цеф-3-ем-4-карбоксилата,растворенного в 30 мп метиленхлорида, и, охлаждая льдом, прибавляют 1,15 r дициклогексилкарбодиимида.
В течение ночи размешивают, охлаждая льдом, затем сгущают досуха в вакууме и остаток перемешивают с
50 мл метанола и затем с 100 мл мЬтиленхлорида. Получаемый после отсасывания твердый продукт подвергают хроматографии на колонне, содержащей силнкагель (растворктелыметиленхлорид/метанол-5!1).
Полученный дифенилметиловый эфир расщепляют 10 мл трифторуксусной кислоты и 4 мп аниэола и остаток переводят в .натриевую соль при помощи этилгексаноата натрия в смеси диметилформамида и метанола.
Инфракрасный спектр: 3340, 1765, 1660, 1540 см .
Спектр ЯМР (ДИСО+СОgOD) сигналы при ч,/млн.: 3 50 (m, ZH)", 3 95 (S, 3H); 4 4 (m, 4Н); 5эО (m ° 1Н); 5@4 ($э 1Н) э 5уб, (йэ 1Н); бэ45 (йу 1Н);
? 25 (mý 1Н), ?эб5 (mý 1Н); 8 1 (S;,.
1Й); 8 5, (m, 2Н).
1077572
П р и М, е р ы 2-33. Аналогично лоспорина, приведенные в примеру 1 получают производные цефа- табл. 1 и 2.
Т аблица 1 сна
На
ИК-спектр, Спектр ЯМР (gptCO+CDgOD) см сигналы прн ч./мпн.
Пример
4 5
3,50 (а,2Н); 3,95 (S,ÇÍ);
4,4 (m,4Н); 5,05(m,.1Н);
5,40 (S,1Н); 5,65 (mi1Н); @ Я 1765
Ц И 1660
Щ3 1540
0 eHR
6, 3 (m, ÇH); 6,45 (Й, 1Н);
У
7,5 ($,1Н); 8,05 ($,1Н)
3,55 (m,2Н); 3,95 (S,ЗН);
N — Я 176 5
g " 1655
4,4 (m,2Н), 5, 05 (m, 1Н);
« 3 15 45
5, 35 (S, 1Н); 5, 60 (m, 1Н);
4 ! I г -аког g cH
N — М 1765
Щ, 1540
1160
8 15 (S 1Н}
2,05 ($,ЗН); 3,50 (п,2Н);! 1 нр-go, g сн,— — 0 СОСН3
1655
4, 7 ($, 2Н); 4, 85-5, 05
15 30
1155 (m, 2+1Н); 5, 40 (S, 1Н);
5,65 (m,1H); 6,45 (широк.
S,1H); 7,05 (d,1H); 7,45 (d)1H) 8 15 (S,1Н) ц,Д- НСОЯН
N !
СО
1 ф
M+y
6,45, (S, 1Н); б, 55 ($, 1Н); широк. 7,55 (q,1H);
7,8 (d,1Í); 8,2 (S 1Í)
3,55 (m,2Í); 3,95 ($,3H);
4,4(щ,2Н); 4,7 ($,2Н);
5,0 (m,1H); 5,35 ($,1Н);
5,6 (m,1H); 6,45 (dg1Н);
7,05 (d,1Н); 7,45 (d,1Í);
1077572
Продолжение табл.1
3, 3 ($, ЗН); 3,60 (щ,2Н);
4,2 (m,2Н); 4,65 (S,2Н);
1765
1700
1670
5,0 (d,1Н); 5,40 (S,1Н);
5,65 (в,1Н); 6,45 ($,1Н); (широк.
7,0 (6,1Н); 7,45 (d,1H);
8,15 (S 1H); N — N
2, 1 (S, ЗН); 3,50 (m,2H);
395 (S ЗН); 44 (m 4Н);
5,05 (широк, d, .1Н);
5,40 ($,1Н); 5,60 (m,1Н);
6,80 (S,1Н); 7,3 ($,1Н);
8р05 (S,1H) 1765
1650
1520
1765
1655
1540
8, 10 (S, 1Í); 8,55 (S,2H) 2,45 (Sr ЗН); 3,45 (m 2Н);
395 (S,ЗН); 4,34,5 (m, 4Н); .5,0 (m,1Н); 5,40 ($,1Н); 5,65 (m,iH);
6,45 (широк. S 1Í);
1077572
Таблица2 мн;к
H<- Спектр ЯИР (ДМСО+ спект +С0 00) сигналы при см ч./млн.
N — М } 4а 1765 3, 40 (S, Зн); .44
1670 3,55 (m,2Н); 3,95 б З ($, ЗН); 4, 35 (й1,2Н) 1155 4 7 (S 2H ; 5 05 (широк. S, 1Н);
5,35 ($,1Н); 6,45
7, 05 (S, 1Н); 7, 45 (d, 1Н);
М / Я вЂ” М
1О Н М - -CHg g S0g%tg ОСН1 J 2i61765
0 -Я у щ щ 1775
8,15 ($,1Н) 3,43 ($,3Н);
3,7 ()пю2Н); 4,3 gm, оскз
-а И
СН3
Ма 1765 3,40 (S,ÇÍ);
1660 3,55(а,2Н),3,95 (S
ЗН); 4,4 (m,4H);
3- СКСОИН
ЮН
О 2
Jo
С0ОЕ
МК .. он Я 5
2+2+ 2Н ); 4,6 5 (S
2Hl; 5,1 (S, широк.
1Н); 5,4 ($,1H);
6,5 ($,1Н); 7,05 (d, 1Н); 7,4 (й,1Н);
8,1з (S,1н) 1077572
Продолжение табл.2
1540 5,0 (S,øèðîê. 1H);
5,35 ($,1Н); 6,45 ($, широк. 1Н).
7,25 (m,1Н); 7,65 (m,1H); 8,1($,1Н)
8,5 (m,2Í) 1765 2,1 (S,ЗН); 3,40 ($, ЗН); 3,50 (mó2H);
1655 3,95 ($,3Н); 4,4 (mq
4Н); 5,0 ($,1H);
1535 5, 35 ($,1H); 6,85 (Й,1Н); 7,3 ($,1Н);
8,05 ($,1Н) 13 Н И-4, ) — CHg
Na 1765 3,55 (m 2Н); 4,14,7 (mó8Н); 5,05
1660 (m,1Н); 5,35 ($,1Н);
5,60 (m,1Н);
1540 6,45 (широк. S, 1Н); 7,05 gs,1H);
1155 7,45 (d,1Н); 8,15
/ М вЂ”
14 Нф 4с, "Е2 ма п6ь
8 0 $02МН2 $ 8 снз
2Н);
1660 4,65 (S,2Н); 5,05 (m, 2Н); 5,40 (S, 1Н);
1535 5,60 (m,1H); 6,45 (d,1Hj; 3,45 (,,2H), 7,05 (d,1Н);
1160 7,45 (й,1Н); 8,10
H М вЂ” М
12, . Д н, - )I ó (g(iocRa, .®
S N С 3
«: 4 ($, 1Н)
2,75 (S,ЗН); 3,50 (m, 2Н); 4,25 (m, 14
1077572
Продолжение табл. 2
Т Г
2+2Н); 23, 2-4,7
1610 5, 70 (q, 1Н); 6,50 ($,1Н); 7,05 (d,1Н);
7, 45 (с1, 1Н); 8, 15 (S,1Н) -М вЂ” N
dcH 1
СН3
Мб 1760 Зф4-3 6 (m 2Н);
3,50 .(S,ÇÍ); 3,95
М вЂ” N
1ц НО -сн, Осн JL .н
gО>MH> -S Щ 20H
Я м N — М нр- ) 1сн; $x
Sog q -g м
Ы„сн
М _#_ — N
17 НО :-m i eg ЕЗ
6 T I
1760 1, 85 ($, ÇH ); 3,6 (m, 1655 5, 40 (S, широк, 1H): 1660 (S, ÇH); 4,2 (m 2H); 4,6 (m 2Н); 5,05 ($, 1Н); 5, 55 (S, 1H); 7,05 (й, 1Н); 7, 5 (m, 6Н)"; 8,15. ($,1Н) g5 1765 2, 1 (S",ÇH); 3,45 (S g ЗН); 3, 55 (m,2Н); 1680 3,95 (S,ÇÍ); 4, 35 (m, 4H); 5,0 ($,1Н); 5,40 ($,1Н); 6,75 (m, 2+1Н); 7,30 (с1, 2Н); 8,05 (S 1Н) Ng 1765 3,45 (S,ЗН), 3,55 (m, 2Н); 4,0-4,7 1660 (m,8Í); 5,0 ($,1Н}; 5,45 (S,1Н); 1540 6, 75 ((1,2Н ); 7,0 (1, 1Н); 7,25 (d,2Í); 1155 7.45 I 1, lHI; 8,15 1077572 15. Продолжение табл. 2 Ь 7 1 Я Э 4 5 ilHo / i -Сн $ОРН g 2 gg I 1765 2,75 ($,3Н); 3,45 N — Ю Ос 3 ($, ЭН); 3,50 (Я,2H) 1655 4,25 (m,2H); 4,65 ($,2Н); 1610 l4,95 ($,1Н); 5,45 ($,1Н); 6,75 (d,2Н); 1540 7,05 (d,1Н); 7,25 (di2H); 7,45;(d,1H); 8,15 ($,1Н) 20 НО CH2-. y — М О з 3L лю Lg . Щз! NQ 1765 3,45 ($,3Н); 3,55 (в,2Н); 3,95 ($,3H); 1660 4,25-4,45 (m,4Í); 4,95 ($,1Н); 5,35 1540 ($,1Н); 6,75 (d,2Н) 7 25 (m ЭН); 7 7 (щ, 1H); 8,1 $$,1Н); 8,5 (m,2Í) Я вЂ” М / 1! Il О;йн О 3 СН ОСНЭ, б А 7 — 22 $2, . 0 И снз kg 1765 3,45 ($,3Н); 3,55 (m, 2Н); 3,95 ($,3Н); 1655 4 3 (m 2Н); 4 65 (S, 2Н); 5,0 ($, 1Н); 1535 6,75 (d,2Н); 7, 05 (d i 1Н); 7, 3 (d,2Н); 7,45 (Д,1Н; 8,15 Ydt 1Н); 1660 4, 7-5, 0 (m, 2+2+ 1Н); 5,35 (S,1Н); 6,75 1540 (d,2Н); 7, 0-7,45 (m 1+2+1Н); 8, 10 (S, 1Н); / 1, 22 НО / 1 ,.ОСН ОСО(н gy 1765 2,05 ($,3Н ; 3 45 (В,ЗН ЮН2О2$ j СН2 —. (m, 2Н);.18 1077572 4 5 6 7 СН, 1765 3 45 (S,ЗН); 3,55 (m, 2Н); 3,95 (S ЗН); 1655 4, 3 (m2Н); 4,7 ($, 2Н); 5,0 (S 1Н); 1540 5,70 (S,1Н); 7,0 (m, 3H); 7,4 (m 2Н); 8,1 ($,1H) NO 1765 3,45 (S,ÇH+m,2н); 1665 2Н); 4 95 ($1Н); 5,70 ($,1Н); 1610 1540 7,0 (m,ÇÍ); 7,4 (|п, 2Н); 8,1 (S,1Н) Яа 1765 3 45 ($, ЗН); 3,50, 1660 4,40 (m,4Н); 4,95 ($, 1Н); 5, 35 ($, 1Н); 1550 б, 3 (m,2Н) ; 6,75 (й, 2Н); 7,25 (d,2Н); 7,45 ($,1Н); 8,1 (S, 1Н) Ма 1765 3 45 (S ÇÍ); 3 50 (щ, 2Н); 3, 95 (S, ЗН); 1665 4 3 (п12Н); 4 95 (S, 1Н); 5, 35 ($, 1Н); 1540 6,55 (S,. широк.1H); 6,75 (d,2Н); 7,25 1Н) M — N 2p2 сн сн pQ 2 2 26НО НО ОСН. Продолжение табл .2 4,3 (m,бН); 4,65 (S, (m,2Í); 3, 95 (S, ЗН); (d,2Н); 7,55 (m,1Н); 7,8 (d,1Í); 8,15 (S, 20 1077577 П о олжение табл.2 2 Э 4 5 6 7 CRg I Я6 1765 2,50 (S,ÇÍ); 3,45 I ! (S ЗН); 3, 55 (m 2Н); 1660 3,95 (S,ÇH); 4,4 (m, 4Н); 4,95 (S,1Н); 1550 5,40(S,1H) 6,75 Я 1765 2,05 (S,ÇH); 3,5 (S, 1670 ЗН+щ,2Н);,4,7 (щ, 2+2H); 5,05 (S,1H).; 29 фарп Н М3 1765 3, 48 (S, ЗН); 3, 6 (m, 2К); 4, 3 (m, 6Н); 4, б (m,2Í); 5,0 (S, 1Н); 5,55 (S,1Û); 7,05 (d,1Н); 7,5 (m, . 6Н); 8 15 (S,1Н) К 1765 3,50 (S,ÇH); 3,5 (m, 30 фаей / и . 2Н); . 3,95 (S ЗН); 1670 4,2-4,4 (щ,2Н+2Н) 5 0 (S 1H); 1610 5,55 (S,1Н); б, 3 (m,2Н); 7,5 (m,б Н); 1 1Н 8, 5 (S ) l765 3,50 (S,ÇH,m,2Н); М. 31 фенил HO 3 95 (S ЗН); г 2 8. фаюиЛ да Ср 0<ИЗ - ОСОСКЭ т З аМ вЂ” М : ОСНр Jl pg М ! СЕЗ {а,2Н); 7,25 (а,2Н); 8,05 (S,1Í); 8,6 )S,2Н) 5,5 (S,1Н); 7,05 (й, 1Н); 7,55 (m,5Н+1Н); 8,13 ($;1Н) 1077572 Продолжение табл 2 Г 8 N — H 1. 4 g осн, 3 2 фукнул Н МД Og (m,2Í); 5,05 (S,1H); 5,55 ($,1Н); 7,5 (m,5Н+1Н);8,05 (S,1H); 8,2 (m,2Н) М:К Ц ОСН3 З ъ . I .ск,сн,он 33 фачиЛ 0 2 8Н); са при комнатной температуре. Затем добавляют 10 мл воды, нерастврримые вещества фильтруют и тетрагид офуран удаляют в вакууме. Водную фазу дважды -встряхивают с уксусным эфиром. и затем, охлаждая льдом, при помощи разбавленной соляной кИслоты рН среды доводят до 3,5. Осадок отсасывают, сушат и переводят в натриевую соль. Выход 655 мг (C4,5Ъ). Инфракрасный спектр: 1765, 1775 см 4, спектр ЯМР (ДМСО+СР90Р) сигналы при ч./млн,; 4 3,43 (S, 3Н); 3,7 (m, 2Н); 4,3 (m, 2+2+ZH); 4, 67 (S, 2Н); 5, 1 ($,широк,, 1H); 5 4 ($, 1Н); 6 5 ($, 1Н); 7 05 (с1, 1Н) > 7э4 (d> 1Н) 8@13 (Я, 1Н) . Пример 35. Натриевая соль 7g,-метокси-7P-jD-Ì-(3-(2-(5 -сульфамоид-2 -тиенилметиламино)-4-окси-51 -пиримидинил) -уреидо) -фенилацетами до)-3- (1-метил-тетразол-5-ил) -тиометил)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. Пример 34. Натриевая соль 7-д -метокси-7P-(D, L-цС- f 3- (2- (5 -сульфамоил-2 -тиенилметиламино)-4-окси-5-пиримидинил -уреидо) †(2,3-дигидро -2-имино-4-тиазолил)-ацетамидо -3- 45 -(f1-(2 -оксиэтил)-тетраэол-5-ил)-тиометил)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты. 1,0 г (1,5 ммоль) трифторацетата 7юс-метокси-7P- g(D L-ar.-амина)-(2 3Э У 50 -дигидро-2-ими но-4-тиаз слил ) -ацетамидо -3- ((1-(2 -оксиэтил)-тетраэол-5-ил)-тиометил)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты растворяют в смеси из 60 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды. Значение рН добавлением 1н, нат- 55 рового щелока доводят до 8,5. 450 мг 5-амино-4-окси-2-(5 -сульфамоилтиенилметиламино)-пиримидина силилируют и подвергают взаимодействию с 150 мг фосгена. Полученную 60 смесь прибавляют в раствор цефалоспорина, причем натровым щелоком поддерживают значение рН между 7,5 и 8,0, по окончании стадий добавлений дополнительно перемешивают в течение ча- 65 1660 4,25 (m,2H); 5,05 (S, 1Н); 5, 55 ($, 1Н); 6, 35 (d, 1Н); 7,5 (m, 6H); 7, 8 (S 1Н); 8,05 (S,1Н) Н 1765 3,50 ($,3H+m,ZH); 3,95 ($, ЗН); 4,25 Н 1765 3,48 ($, ЗН); 3,41660 3,6 (m,2Н); 4, 3 (m, 1610 5,0 ($,1Н); 5,55(S, 1Н); 6,3 (щ,2H); 7,5 (н,5+1H); 8,10 (S,1Н) 1077572 Повторяют пример 34 с той разницей, что 1,9 г 7 .-метокси- 7Р-(1-, -ами но-фенилацетамидо) - 3- ((1-метилтетраэол-5-ил) -тиометил)-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты суспендируют в смеси иэ 60 мл тетрагидрофурана и 20 мл воды. Охлаждая льдом добавляют 1Н натровый щелок, прйчем о6раэуется раствор.. К этому раствору,охлаждая льдом, каплями прибавляют аддукт фосгена и 1,2 r (0,004 моль) 5-амино-4-окси-2-(5-сульфамоил-тиенилметиламино)-пиримидина. Значение рН добавлением натрового щелока держат при 8,0. Выход 1,53 г натриевой соли (46%): Инфракрасный спектр 1760, 1660 см, спектр HMP (ДИСО+С0 01)) сигналы при ч./млнз 3,4-3,6 (ю, 2Н); 3,50 (Я, 3Н); 3, 95 ($, 3H) 4, 2 (а, 2Н); 4,6 (ю, 2Н); 5,05 (Sy l H) 5, 55 (S 1H); 7,05 (d, 1Н); 7,5 (m, 6Н); 8,15 (S 1Н) . Пример ы 36-66; Аналогично примерам 34. и 35 получают производные цефалоспорина,приведенные в табл.3-5 Таблица 3 ОСН> CHC 0 1 О С0 МН он М 1К 2 1 СООН NH-В При мер 36НЩ Сн а 1 Д г о, 1765 1670 176 5. (п1, . б Н ); 8, 1 5 (9, 1 Н ) О сн,— М вЂ” N М СНЗ 1765 1670 1610 8,15 (6,1H) M К 37 Н И3 . щ — l (2, З 02 1 М,СН,ОН 2,05 (.Ь,ЗН ); 3,5 (9 ЗН+м,2Н); 4,7 (n ° 2+2Н); 5,05 (9,1Н); 5,5 (сi,1Н); 7,05 (Д,1Н); 7,55 (m, 5Н+1Н), 8,13 (б,1H) 3,48 (5;ЗН ; 3,6 (т,2Н); 4, 3 (mбН }; 4,6 (ъ2Н); 5,0 (S1Н)) 5,55 (5,1Н) 7,05 (Д,1Н); 7,5 3,50 (9, ЗН); 3,5 (Alf2Н)) 3,95 (Я,ЗН); 4,2-4,4 (m,2Н+2Н) ) 5,0 (9,1Н); 5,55 (б, 1H) 6,3 (rn,2Í ); 7,5 (а,бН); 1077572 26 г (° М вЂ” Ъ 3, 50 (5, ЗН+ узы, 2H); 1765 3,95 (9,3Н» 4,24 (m,2H) ),05 (ф,1Н); 5,55 (S,1Н) 6, 35 (Д, 1Н), 7,5 (щ,бн) 7,8 (9,1Н); 8,05 (9,1Н ) 1660 40 нрр _#_ — N 3,50 (S,ЗН+ и,гн), 3,95 (б,ЗН); 1765 4,25 (н,гН); 5,О5 (5,1Н); 5,55 (g,1Н); 7,5 (rn,5H+1H); 8,05 (5, ! ск, 1Н) 1 8,2 (щ,2H) 3,48 (5,3Н) 3,4-3,6 (щ,гн); 4,3 (щ,8Н); 5,0 (5,1Н)„5,55 (б,1Н); б, 3 (e,2H)) 7,5 (vn,5+1Н}; 8,10 (5, 1Н) М вЂ” К ЕЕеЕН30Н 176 5 1660 1610 ОН Ki-R g н. я — м 1765 3 50 (tB 2Н); 3,95 (5 4,4 (щ,4Н); 5, 05 (И1,) Н) . 5,4О (S,1Н); 5.65 (1н,1Н); 6,3 (щ,гн); 6,45 (, 1ц -7 (S,1H); 8,05 (,1Н) 1660 1540 н CHCOHH = Н Кф СН 9 ® C0 Сала NH Продолжение табл. 3 Таблица 4 Л СО+СП OD) сиг9 1077572 27 НО 1765 1655 1545 _#_ — М Снз 1765 1660, f02 . 3Н2 СН2— 1540 1160 1765 1650 1520 1765 1655 СНу 1540 — О- СОСЦ 1765 002 l à СН— 1655 1530 ° 1155 1765 1700.Щ О СН2— .;! 3Hg 1670 яркий 46 Я М вЂ” М 4 СН2 Й M. Продолмеиие табл. 4 3,55(mугн); 3,95 ($,3Н); 4,4 (m,2Í); 5,05 (щ,18); 5,35 (S,1Í); 5,60 (m,1Н); 6,45 ($,1Н); 6,55 (Я,1Н breit);7,55 (q, 1Н); 7,8 (d, 1Н); 8,2 ($,1Н) 3,55 (m,2Í); 3,95 (Я,ЗН); 4,4 .(m,2Í); 4,7 ($,2Н); 5i0 (m,1Н); 5у35 ($,1Н); 5 6 (щ 1Н); 6 45 (d 1H); 7,05 (Д,1Н); 7,45 (й,1Н);. 8,15 ($,1Н) 2,1 (Я,зн) ° 3,50 (щ,гн); З 95 (S ЗН); 4,4 (m,4Í); 5,05 (широк.,1Н);5,40 ($, 1H) 5,60 (щ, 1Н); 6,80 (щ 1Н) 7, 3 ($,.1Н); 8,05 (S,1Í) 2,45 (Я, ЗН); З,45 (щ,гН); 3,95 ($,3Í); 4,3-4,5. (щ,4Н); 5,0 (щ,1Н); 5,40 ($,1H); 5,65 (m, 1Н); 6,45 (широк. Я, 1Н); 8,10 (S,1H); 8,55 (S,2H); 2,05 (Я,ÇH); 3,50 (щ,2Н); 4,7 ($,2Н); 4,85-5,05 (m,2+1Н); 5,40 ($,1Н); 5,65(m,1Н); 6,45 (широк.$,1Н); 7,05 (d,1Н); 7,45 (d,1Í); 8,15 ($,1Í) 3,3 (S, ЗН); 3,60 (m,2Н); 4,2 (щ,2Н); 4,65 (S,2Н); 5,0 (d,1Н); 5,40 ($, 1Н); 5,65 (щ, 1Н); 6,45 (S, 1Н); 7,0 (d, 1H) 7 45 gd 1HQ; 8 15 LS 1HJ» 1077572 29 Та блица 5 А- CHCOHH I 0Е О 3Н mzD C0ON0 : 1 о Я Я вн-кз Спектр ЯИР (ДМСО+С0. ОБ) сигналы при ч /мпн. ИКспектр см1 Пример З вЂ” И, 3340 Я СН3 1660 5,4 (S,1H) 5,6 (m 1Н); 6,45 4 (,1Н); 1540 7i25 (m,1Н); 7,65 (mу1Н); и К вЂ” М нгм - ) .Сн gp н„,,бсн1 н /,„.1 I 1670 СН3 1155 ОСН N — 3 — g у 1660 I 3 1540 51Н Н -() — СН М вЂ” М ОСЛИЦ M 1765 -S 5 З M 49н,н-()-сн,Qн 3,50 (m,2Н); 3,95 ($,3Н); 4,4 (щ,4Н); 5,0 (m,1Н); 8,1 ($,1Н); 8,5 (щ,2H) 3,40 ($,3Н); 3,55 (m,2Í); 3,95 (S,ЗН); 4,35 (m 2H); 4,7 ($,2Н); 5,05 (широк. 1Н); 5,35 (S,1H); 6,45 (d,1Н) 7,05 (d,1H); 7,45 (Д,1Н); 8,15 ($,1Н); 3,40 (б, 3H); 3,55 (m,2Í); 3,95 ($,3Н); ° 4,4 (m,4Н); S,0 ($,.широк.,1Н);,5,35 (S,1Н); 6,45 ($, . широк.1H); 7,25 (m,1Н); 7,65 (щ,1H); 8,1 ($,1H); 8,5 (m,2H) 2,1 ($,3Н); 3,40 .,ЗН); 3,50 (m,26); 1077572 Продолжение табл.5 4 5 1655; 3,95 (S,ÇÍ); 4«4 (m,4H) 5,0 ($,1Н); 1535 5,35 (S,1Н); 6,85 (d,1Н); :7,3 (S,1Н); 8,05 (Я,1Н) 1765 3«55 (m,2Н); 4,1-4,7 (m,8Í); 1660 5«05 (m«1Í); 5«35 (S«1Н); 5 60 (m, 1Н); 1540 6,.45 (широк. S,.1Н); 7,05 (d,1Н); 1155 7,45 (d,1Н); 8,Д5 (S,1Н) И вЂ” М 2, 54 H2N + 1 СН 4534Н Н P 1755 2,75 ($,35); 3,50(т,25); S. 3 4 25 (m); 1660 465 (S2H); 505 (ш1Н); 5,40 ($); 1535 5,60 (m 1Н); 6,45 (й,1Н); 7,05 (d); 55B2N-((Н 5 Ц -СН2 g АПОЯН, g Æ 1160 7;45 (д,1Н); 8,10 ($,1Н) . 1760 1,85 (S, ЗН); 3,6 (m2+2H); 4,2-4 3 2 » С (m,6Н); 5,05 (q, 1Н); 5,40 (S широк.) 1610 5,70 (q,1Н); 6,50 ($,7H); 7«05 (й) «7.«,45 (d«1H); 8«15 (S 1H) К г М вЂ” М 56 НО .(OCR) I 1765 — — (. Я 74 l g . Я 3 сн, 1660 5,0 (S,1Í); 1550 5,40 ($,1H); 6,75 (m,2+1H); 7,.30(й;2Н); 8,05 ($,1H) 3 45 (S ЗН); 3 55 (m 2Í); /,X И вЂ” М 57ÊÎ 0CHg I) )t 1765 ° — ©4 3 $0УЕ2 А .М t8 м ЩВСК20Е 4,0-4,7 N М вЂ” 3 53Н1Н- «), Z СН СН ОН 2, 1(Я ЗН); 3, 45 (S, ЗН),; 3,55 (m,2Í); 3,95 (S, ЗН); 4, 35 (m.,4Н); 1077572 ЗЗ :Продолжение табл.5 1660 (m,8Н); 5,0 ($,1Н); 5,45 ($,1H) 1540 6i75 (й,2Н); 7,0 (d,1Н); 1155 7,25 (d,2Н); 7,45 (d,1Н); л 8,15 ($,1Н) . / :М вЂ” N 1ОСНЭ, J} P 1765 2,75 (S,ÇH); 3,45 (S,ÇÍ); -W И ООРНг !-g СВ 8 3 1655 3,50 (m,2Н); 4,25 (m;2H); 58 КО 1610 4,65 ($,2Н); 4,95 (S, 1Н); 5,45 . (S,1Н); 6,75 (d); 1540 7,05 (с1,1Н); 7,25 (й,2Н); 7,45 (d, 1Н); 8, 15 (S 1Н); 1765 3,45 ($,3Н); 3,55 (mi2H) 3,95 (S ЗН); 1600 4,25-4,45 (m,4H); 4,95 (9, fH); 5,35 (S, 1Н); 6, 75 (d, 1540 2Н); 7,25 (т, ЗН); 7,7 (щ, l 3 m.,î,s g се .  — N ОСНз я 5 zzss Я 1 НЗ 1655 60 HO 5,0 ($,1Н); 1535 6,75 (dg2H);, 7,05 (d,1Н); 7, 3 (d,2Н); 7,45 (d,1H); 61 ЯО сн,— 8,15 ($,1Н) ОСНЭ -OCOCH3 1765 2, 05 ($, ÇH); 3, 45 3,45 (щ,2Н); 1660 4,7-5,0 (щ,2+2+1Н); 5, 35 ($, 1Н); 6,74(Д,2Н); 7,0-7,45 1540 62 3 DL lOCH I ll 1765.N — К п4оф 3 г- Я C 3 655 59 НО, СНг- ОСБ3 М вЂ” М С э 1Н); 8,1 (S,1Н); 8,5 (»,2Í) 3,45 ($,3Н); 3,55 (П1,2Н); 3,95 ($,3Н); 4,3 (m,2Н); 4,65 ($,2Н); (m,1+2+1Í); 8,10 ($,1Н) 3,45 ($,3H); 3,55 (щ,2Н); 3,95 (S,ÇH); 4 3 (m 2Í); 4 7 (S 2H); 5,0 (S,1Н) 1077572 35 6 7 4,65 (S,1H); 1610 ОСН, ,м СК3 4 Продолжение табл. 5 1540 5 у 70 ($, 1Н); 7, О (m, ЗН); 7 4 (а,2Н); 8,1 (Sp1H); 1765 3,45 ($ 3Н+ж,2Н); 4, 3 (ж,áH); 1665 ($,2Н); 4,95 ($,1Н); 5,70 1540 7, 0 (в,ЗН); 7,4 (m,2Í); 8,1 ($,1H) М вЂ” lf Ам СКЗ 3,95 (S ÇH); ° 5, 35 ($,1Н); 3,95 (S ÇH); 5,35 (S 1Н) 3,55 (m, 2Н); 4,95 (S 1Í); 64 КО / ОСН .m >o,З g сн,М 65НО l l НО I . ОСКЗ бб НО СНЗ -(СН - ОЩ / — М СН3 1765 3, 45 ($, ЗН); 3, 50 (m,2Í); 1660 4,40 (m,4Í); 4,95 ($,1Н) 1550 6, 3 (m< 2H); 6,75 (Й,2Н); 7,25 (4,2Н); .7 45 (S 1Н); 8,1 ($,1Н) 1765 3 45 (S ÇH); 3,50 (m 2H); 1655 4,3 (m,2Н); 4,95 (S,1Í); 1540 6,55 ($, широк. 1Н); 6 75 (d,2Н); 7,25 (4 ° 2Н); 7,55 (m,1Н); 7,8 (d,1Н); 8,15 ($,1Н) 1765 2,50 ($,3Н); 3,45 ($,3Н); 1660 3,95 (S,ÇH) 4,4 (m,4Н); 1550 5,40 (S,1Н); 6,75 (d,2Н)> 7,25 (dr2Н); 8,05 (S 1Н); 8,6 ($,2Н) 1077572 37 Таблица 6 Соединение примера Staph. Е.coli Pseud. Pseud. Serr. Kl. Pneum. aureus АТСС Hbg. ВС 19 marcesc. АТСС 10031 SG 511 11775 АТСС 13880 16 16 0,06 0,06 0,03 0,03 0,06 4 0,06 0,06 16 0,12 0,12 0,25 0,25 0,25 0,25 0,5 16 8 б 30 р 128 р128 8 Цефуроксим Продолжение табл.б Минимальная концентрация торможения, мг/мп Соединение примера K.preum 1082 Е E.coli К+ТЕМ Ent. с1оас, АТСС 13047 Prot, rettg. Prot ° mirab. ВС 17 Kl. pneum ВС 6 0,01 0,01 0 i 03 0,06 0,01 0,06 0,5 0,25 0,5 0,03 0,03 0,03 0,25 0,06 0,06 16 16 0 25 0,06 0,25 0,5 0,5 0,25 0,25 0,12 0,25 0,25 0,5 Цефуроксим Торговое название известного антибиотика аналогичной сrp, ктчры Антибиотическая активность новых производных цефапоспорина иллюстрируется следующими опытами. Опыт in vitro. Исследуемые соединения применяют в следующих концентрациях: 128;64, 5 32,16,8,4,2,1,0,5,0, 25,0,12, О, 06 мкг/мл. Используют питательную среду следующего состава, г пептон 10, мясной экстракт - оксоид 8, хлорид нат- 1О рия 3, вторфосфат натрия 2 и дистил» лированная вода до 100 мл (рН среды = 7,2-7,4). Возраст первичных культур составляет приблизительно 20 ч. установление суспензии зароды- 15 шей осуществляют с помощью фотометра фциаметр пробирки составляет 14 мм, фильтр 546 HM) по помутнению сравнительной суспензия сульфата бария, получаемой добавлением 3,0 мл 1%-ного раствора хлорида бария к 97 мл 1%-ной серной кислоты. После установления тест-микробы -раствором поваренной соли разбавляют дальше в соотношении 1:1500, 16 мг соответствующего соединения подают в мерную колбу с емкостью 10 мл и растворителем дополняют до маркировки. Далее разбавляют дистиллированной водой или соответствующим растворителем. В углубления в микротитровальных пластинках подают 0,2 мл пижательной среды, 0,01 мл разбавленного соединения и 1 каплю (0,02 мл) суспензии зародышей и в течейие 18-20 н подвергают инкубации при .37 С.Всегда проО водят контроль растворителем. Тест-организмами являются: Staphylococcus aurens SQ 511, Escherichia coli АТОС 11 775, Pseudomonas aeruginosa Bamburgensis, Pseudomonas aeruqinosa ВС 19, Serratia marcescens ATCC 13 880, Klebsiella pneumoniae ATCC 10 031, ВС б, Proteus mirabilis BC 17, Proteus rettqeri. Entегоbacter cloacae ATCC 13 047, Е. cali R+TEM (носитель- -лахтамазы). Результаты опыта приведены в табл.6. 1077572 0,8 15 с0 5 с0,05 20 2,5-5 >100 Цефуроксим Составитель 3.Латынова Редактор П.Макаревич Техред М.Тепер Корректор И.Муска Заказ 783/56 Тираж 410 ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская1;наб., д.4/5 Подписное.Филиал ППП "Патент", г.ужгород, ул.Проектиая, 4 Острую токсичность определяют пероральным и подкожным применением соеДинений табл.6 на крысах повьшающимися дозами. LD .является дозой, после аппликации которой 50% животных в течение 8 дней умирают. Все соединения при оральной даче показывают ЬР > выае 4 r/êã при подкожной-выдаче ЬП1 вьиае 2 г/кг, т.е., они практически нетоксичны. Активность соединений табл.б также исследуют in vivo с помощью экспериментальных инфвкций на мыаах. В качестве патогенных бактерий используют E. coli ATCC 11 775. С помощью . 0,2 мл суспензии бактерий (с 5% муцина) вызывают внутрибрюшинную ин-.фекцию. Это соответствует приблизительно 1,4 10 бактерий Е. coll/üèøü Самок штамма NMRI подразделяют на группы по 10 животных каждая, две группы остаются необработанными,самкам остальных групп подкожно адают различные дозы соответствующего соединения для определения ЭД О (доза, при которой 50% животных выживают). Терапию осуществляют один раз через 60 мин после инъекции. Период наблюдения в обоих случаях составляет 7 дней; Результаты опыта по активности на вмаах in vivo приведены в табл.7. Таблица 7 Соединение по при- Е .coli — инфек. меру ция (подкожно), ЭП 0, мг/кг
