Способ получения @ -формы кристаллического моногидрата бис- гидробромида цефтазидима

 

Изобретение касается производных цефтазидима, в частности получения г -формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазиди- .ма с определенной дифракционной рентгенограммой - полупродукта в синтезе цефапоспориновых антибиотиков.Цель - создание новых кристаллических форм для синтеза антибиотиков с лучшей стабильностью и чистотой. Синтез ведут обработкой раствора бис-гидробромида цефтазидима в водной НСООН метилэтилкетоном или циклогексаноном с последующим отделением выкристаллизовавшегося продукта. Во время обработки охлаждают льдом. 1 ил. СО с СА5 ел 05 ;о О) 00 см

СОЮЗ СОВЕТСКИХ социАлистичЕских

РЕСПУБЛИК

А3 (19) (П) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ,К

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3864852/23-04 (22) 19.03.85 (31) 593441 (32) 26.03.84 (33) US (46) 30.11.8?,Бюл. ¹ 44 (71) Эли Лилли энд Компани (ЦБ) (72) Та-Сен Чоу (US) (53) 547.869.1.07 (088.8) (56) Патент США № 4258041, кл, 424-246, опублик. 1981.

Патент США № 4329453, кл. 544-25, опублик. 1982.

Патентная заявка Великобритании . № 2064513А, кл, С 07 D 501/46, опублик. 1981.!

5)) 4 С 07 D 501 46 А 61 К 31 545 (54) CIIOCOS IIOJPi IEHH)I А.-ФОРМ КРНСТАЛЛИЧЕСКОГО МОНОГИДРАТА БИС-ГИДРОБРОМИДА ЦЕФТАЗИДИМА (57 ) Изобретение касается производных цефтазидима, в частности получения -формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазиди,ма с определенной дифракционной рентгенограммой — полупродукта в синтезе цефалоспориновых антибиотиков, Цель— создание новых кристаллических форм для синтеза антибиотиков с лучшей стабильностью и чистотой. Синтез ведут обработкой раствора бис-гидробромида цефтазидима в водной НСООН метилэтилкетоном или циклогексаноном с последующим отделением выкристаллизовавшегося продукта. Во время обработки охлаждают льдом. 1 ил.

1 135696

Изобретение относится к способу получения новой кристаллической формы цефалоспоринового соединения, а именно с1 -формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтази5 дима (62,7B)-7- (Z)-2-(2-аминотиазол4-ил)-2-(2-карбоксипроп-2-оксиимино)ацетамидо1-3-(1-пиридиниаметил)-3-цефем-4-карбоксилата, используемого в качестве полупродукта в синтезе цефалоспориновых антибиотиков, Цель изобретения — создание новых кристаллических форм полупродуктов синтеза цефалоспориновых антибиотиков, обладающих повышенными стабильностью и чистотой.

Пример 1. Получение с/--формы кристаллического моногидрата бис" гидробрамида цефтазидима, 20 (6H,7H)-7-J(Е)-2-(2-тритиламинотиазал-4-ил)-2-(2-l;-бутилоксикарбонилпроп-2-оксиимино)ацетамидо)-3-(1пиридиниометил)-3-цефем-4-карбоксилат, 18,5 г (0,02N), добавляют к

40 мл 98 -ной муравьиной кислоты (53 экв,). Во время добавления темпе. о, ратуру смеси поддерживают ниже 25 С

1 с помощью охлаждения льдам. Охлаждающую ванну удаляют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. После повторного охлаждения ат 10 до 15 С к раствору добавляют по каплям 11,4 мл 48%-ной брамистоводораднай кислОты, ПОсле заверше- 35 ния добавления раствор перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч. Реакционную смесь не фильтруют для удаления трифенилкарбинола„ вместо этого к смеси медленна добав- 4О ляют 150 мл метилэтилкетона (МЭК), что делает раствор прозрачным, Спустя 45 мин добавляют дополнительные

304 мл МЭК, Образовавшийся продукт представляет собой нерас.творимую маслянистую смолу, к которой добавляют

100 мл МЭК, После перемешивания в течение 30 мин при комнатной температуре смесь нагревают от 70 до 75 C.

Смола кристаллизуется в горячей смеси, которую затем охлаждают да 5

10 С. После того как смесь перемешивают в течение 30 мин на холоде, кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл холодного МЭК и сушат пад вакуумом при комнатной температуре, получают 4,48 r с -формы кристаллического моногидрата бис-гидроброми— да, Также получают вторую фракцию

3 г

6,82 r кристаллической сэли (темнее по цвету).

Элементный анализ первой фракции после высушивания Образца при 40"С рассчитан для С, Н i 0.,8 .2HBr Н О.

Вычислено, .: С 31,38; Й 3,61;

И 11,57; О 17,62; Б 8,83; Вг 22,00, Найдено, : С 36,12; Н 3,36;

И 11,33; О 17,76; S 8,72; Br 22,26.

Пример 2, 18,0 г примененного в предыдущем примере цефтазидима, имеющего амина-защищенную группу и в виде t-бутилового эфира защищенную карбаксигруппу, добавляют к 40 мл

98 -най муравьиной кислоты. Температуру смеси с помощью бани со льдом поддерживают ния<е 25 С, Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин| а затем к смеси по каплям при перемешивании добавляют 11,8 мл 48 .-ной бромистоводороднай кислоты, Кислую смесь перемешивают в течение 3 5 ч и затем фильтруют для удаления нерастворимого трифенилметанола. Фильтрат разделяют на два равных объема и одну половину по каплям при перемешивании добавляют к 185 мл метилэтилкетона. После добавления фильтрата начинает осаждаться кристаллический монагидрат, Затем добавляют дополнительные 50 мл метилэтилкетона и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч, Кристаллический а<-моногидрат отфильтровывают, промывают 50 мл кетона и сушат пад вакуумом при камчатной температуре. Белый кристаллический с -моногидрат весит 5,50 г, Другую половину деблокированной реакционной смеси (31 мл), при комнатной температуре добавляют по каплям при перемешивании к 185 мл циклогексанола, При этом образуется некоторое количество белого осадка, а когда добавляют половину фильтрата, то наблюдается смолообразование.3атем добавляют остаток фильтрата и смесь перемешивают в течение 2 ч с образованием кристаллов. Смесь перемешивают в течение ночи с образованием плотных кристаллов, Кристаллы отфильтровывают, промывают 50 мл циклогексанона и сушат без нагрева под вакуумом, Получают 4,68 г кристаллического д--моногидрата плавящегося с разложением при температуре около 177 С, 56963

pH o o T . oMoDlb 2H. NaOH до значения 3,75. Раствор, сохраняющий температуру 13-15ОС, затравляют кристаллами и перемешинание продолжают.

По истечении 2 ч. кристаллизация saвершается. Смесь охлаждают до 0—

5 С и перемешивают в течение 3. ч, о. затем фильтруют и промывают холодной водой и ацетоном по 40 мл каждого.

-Образовавшиеся кристаллы сушат на воздухе в.течение ночи. Выход продукта составляет 777.

1176,7

1480,5

1630,0

1725,5

1760,2

2982,2

3034,2

3045,8

3056,4

3077,6

Дифракционная рентгенограмма, приведенная в формуле изобретения, снята с использованием медной мишени рентгеновской трубки с .никелевым фильтром и 114,6 мм камеру ДебайяlIIeppepa (d-межплоскостные расстояния, 1/!, " относительные интенсивности).

Пример 3. Превращение с -формы кристаллического моногидрата бисгидробромида цефтаэидима в пентагидрат цефтазидима, В химический стакан, содержащий

36 мл охлажденной до 5-10 С воды добавляют 9,0 г моногидрата бис-бромистоводородного цефтазидима. Смесь перемешивают для получения раствора, после чего рН доводят с помощью 2н.

NaOH до значения 2,2. Затем образо. вавшийся темный раствор фильтруют через прокладку промытого кислотой целита. Температуру раствора поддерживают в интервале от 13 до 15 С а.17 .04 .08 .13 ,13 .17 .08 .08

Э 13

Элементный анализ образца продукта после высушивания при 40 С дает следующие результаты, рассчитанные для С Н 211 . 2НВ1 Н О °

Вычйслено, 7: С 36, 38; Н 3, 6 1

N 11 57; 0 17,62; $8,83; Вг 22,00.

Найдено,%: С 36, 67; Н 3, 57;

N ll,47; 0 17,52; S 8,97; Br 21,89.

Масс-спектральный анализ М/е 547, т.пл. — начинает разлагаться при

175о(Новая d. — ôîðìà кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазидима охарактеризована с помощью

ИК-спектра и дифракционной рентгенограммы.

Диаграмма на чертеже изображает спектр ИК-поглощения целевого соединения (таблетка КВг).

ИК-спектр поглощения d--формы крис. таллического моногидрата бис-гидробромида цефтаэидима (KBr таблетка) см

Формула изобретения

Способ получениясК-формы кристаллического моногидрата бис-гидробромида цефтазидима, имеющего. следующую дифракционную рентгенограмму:

l/1, < ,17 .50 .08

25 .29 .29 .25Ь .38 .04 .04 .25 .83

l.00 .04

35 1.00 .17 .17 .21 .25

40 .25 .29 .25 .08

d.

14.85

10.65

9.94

8.08

7.66

6.71

5.74

5.37

5.16

4.77

4.37

4.22

4.04

3.89

3.78

3.56

3.35

3.29

3.11

2.93

2.88

2.79

2.74

2. 70

2.58

2.54

2.45

2.24

2,14

2.09 отличающийся тем, что раствор бис-гь(дробромида цефтаэидима в водной муравьиной кислоте обрабатывают метилзтилкетоном или циклогек" саноном с последующим отделением вык ристаллизовавшегося продукта.

1356963

Составитель З.Латыпова

Техред Л. Сердюкова

Редактор А,Долинич

КорректорГ.Решетник

Заказ 5817/58

Подписное

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул.Проектная, 4

l0

Ь

1 ъ"

44

ОР ЗИО ЮМ 7000 1750 15i7i7 ТЫ МЮ Ж7 f00 болиоВое число

Тираж 372

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035,. Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5