Способ получения карбостирильных производных
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК (59 4 С 07 D 241/02
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н flATEHTV.
Кг г если А — группа -СН
1 т
l или СН -СН2 1
А — (В) - X где R
С >о
Н
В
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3257001/23-04 (22) 04.03.81 (31) 28805/80; 115022/80 (32) 06.03.80; 20.08.80 (33) JP (46) 15.01.88. Бюл. и 2 (71) Оцука Фармасьютикал Ко, Лтд (JP) (72) Казуо Банно, Такафуми Фудзиока, Масааки Осаки и Казуюки Накагава (JP) (53) 547.831,07(088.8) (56) Патент США У 3994900, кл. 260-286, опублик. 1976.
Патент ФРГ 11 2912105, кл. С 07 D 401/12, опублик. 1979. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИPHIIbHbIX ПРОИЗВОДНЫХ общей Формулы атом водорода, низшая алкильная, группа, фенил-низшая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа; группа С =.О, СН-ОН или
t .
-СН = С- -СН -СН- где R г 1 атом водорода, низшая алкинильная группа; возможная углерод-углефодная связь низшая алкиленовая группа;
1, если А " группа С = 0 или . СН-ОН или 1 = 0 или 1, „SU „„1367857 А 3
Z — группа N-R» где R> — фенильная или замещенная фенильная группа, содержащая в качестве от 1 до 3 заместителей атом галоида, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алкильную группу, карбоксильную группу, низшую алканоильную группу, Р низшую алкилтиогруппу, гидроксильную нитроамнно- или цианогруппу или низшую алкилендиоксигруппу, фенилнизший алкил, 1, 2, 3,4-тетрагидронафтильную группу,или
By
Š— группа где ЯД 5 (, Ъ
R< " фенильная или замещеь-,, ная фенильная группа, содер-, ("ф жащая в качестве заместителя д атом галоида, низшую алкиль.ную группу, низшую алкоксигруппу, или R> — фенил-низшая алкильная группа, низшая алкильная группа или группа формулы или R . — атом водорода, оксигруйпа, низший алканоил, 1367857
""O
А- 1 1 10 где .R, 25 0 Н 30 в случае, если R — атом водорода, углерод-углеродная связь в положении 3,4-пиперидинового кольца может быть двойной, а в случае если R - атом водорода, углеродуглеродная связь в положении 3,4-карбостирильного скелета является простой, заключающийся в том, что соединение общей формулы A-(Sg Х где R„, A, B, 1, — — имеют Указанные значения; Х - атом галогена, Изобретение относится к способу получения новых карбостирильных производных общей формулы — атом водорода, низшая алкильная группа, фенил-низ» шая алкильная группа, низшая алкенильная группа, низшая алкинильная группа; - группа С = О, СН-ОН или R1 К2 ! 20 -СН=С- -СН -СН- где R Э 2 атом водорода, низшая алкильная группа;. — — возможная углерод-углеродная связь - низшая алкиленовая группа; l если А -. группа С = О или СН-ОН, или 1 = О или 1, если А - группа -СН -СН или, 2 R2 f 2 -СН=С-; — группа N-R» где R> - феподвергают взаимодействию с соединением общей формулы где 2 имеет указанные значения, при температуре от комнатной до 200 С с последующим выделением целевых продуктов. 11 ри ори те т и о и ри зн ак ам. 06.03.80 А - группа - С- или,СН-ОН /! К вЂ” все значения, кроме фенилнизшая алкильная группа, 20.08.80. А - группа -СН-Cl нильная или замещенная фенильная группа„ содержащая в качестве от 1 до 3 заместителей атом галоида, низшую алкоксигруппу, низшую алкоксикарбонильную группу, низшую алкильную группу, карбоксильную группу, низшую алканоильную группу, низшую алкилтиогруппу, гидроксильную, нитроамино- или цианогруппу, или низшую алкилендиоксигруппу, фенилнизший алкил, 1,2 3 4-тетрагидронафтильную группу, или Bg Z — группа С, где Вб R — фенильная или замещенная фенильная группа, содержащая в качестве заместителя атом галоида, низшую алкильную группу, низшую алкоксигруппу, или R — фенил низшая алкильная группа, низшая алкильная группа или группа формулы 1367857 15 или R — атом водорода, оксигруппа, низший алканоил, в случае, если R, — атом Водорода, углерод-углеродная связь в положении 3,4-пипе5 ридинового кольца может быть двойной, а углерод-углеродная связь в положении 3,4карбостирильного скелета является простой, обладающих антигистаминовыми свойствами и способностью регулировать деятельность центральной нервной системы. Цель изобретения — получение новых производных карбостирила, обладающих преимуществами в фармакологическом отношении перед их известными структурными аналогами. 20 Пример 1. 120 мл хлороксабутилхлорида и 160 r пульверизованного безводного алюминийхлорида суспендируют в 300 мл сероуглерода. Суспензию кипятят с обратным холодиль- 25 ником. Другую суспензию иэ 29,4 г 3,4-дигидрокарбостирила в 100 мл сероуглерода по каплям добавляют к первой суспензии за 1 ч, после чего реакцию проводят в течение 4 ч при З0 кипении с обратным холодильником. После завершения реакции реакционную смесь выливают в ледяную воду и полученный осадок собирают фильтрованием, промывают водой и эфиром. Промытый 35 остаток перекристаллизуют из ацетона до получения 25,5 r 6-(4-хлор-1-оксобутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде желтых иглообразных кристаллов. Т.пл. 158-160 С. Пример 2. Аналогично примеру 1 получают 6-хлорацетил-карбостирил в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 233-234 С (из смеси метанол - хлороформ). Пример 3. Аналогично примеру 1 получают 1-метил-6-(3-хлоропропионил)-3,4-дигидрокарбостирил в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 121-123 С (из изопропанола). Пример . 4. 2,0 г 6-(1-оксо-4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила смешивают со 100 мл метанола, полученную смесь перемешивают при комнат- 55 ной температуре. Затем постепенно к смеси добавляют 1,0 r боргидрида натрия. После перемешивания реакционной смеси в течение 2 ч при комнатной температуре метанол отгоняют при пониженном давлении, Остаток экстрагируют хлороформом, слой хлороформа промывают водой и высушивают. Хлоро: форм отгоняют при пон:„.:.енном аьл нии, полученный остаток перекриста.т лизуют из смеси этанол — вода до получения 1,2 r 6-(1-окси-4-хлорбутнла)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 120-121 С. Пример 5. 4,0 г 6-(4-хлор-1-оксобутил)-3,4-дигидрокарбостирила помещают в 200 мл метанола, полученную суспензию перемешивают при комнатной температуре. К суспензии постепенно добавляют 2,0 г боргидрида натрия и реакцию ведут еще в течение 1 ч. Затем 3 мл концентрированной соляной кислоты добавляют к реакционной смеси, полученную смесь концентрируют при пониженном давлении в условиях кипения с обратным холодильником до получения остатка, который экстрагируют хлороформом, слой хлороформа промывают водой, а затем высушивают. Хлороформ отгоняют при пониженном давлениМ до получения остатка, который перекристаллизуют из этанола до получения 2,4 r 6-(4-хлор-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде желтых иглообразных кристаллов. Т.пл. 153-155 С. Пример 6. 14,4 г 3,4-дигидрокарбостирила и 10 r бутиролактона смешивают со 120 г полифосфорной кислоты и перемешивают при 80— 90 С в течение 10 ч. Затем реакционную смесь выливают в 300 мл ледяной воды и оставляют на ночь. Полученный при этом осадок собирают фильтрованием и промывают водой, перекристаллизуют из смеси этанол - этилацетат до получения 9,5 r 6-(4-окси-1-оксобутил)-3,4-дигидрокарбостирила с т.пл. 175-176 С в виде бесцветных призмообразных кристаллов. 5 r 6-(4-окси-!-оксобутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 0,5 г палладиевой черни смешивают в 160 мл этанола, полученную смесь подвергают каталитическому восстановлению в газообразном водол роде под давлением 3 кг/см при 60 С в течение 6 ч, Реакционную смесь охлаждают и добавляют 1 мл концентрированной соляной кислоты, затем подвергают каталитическому восстановлению при давлении газообразного водорода 1367857! 30 55 3 кг/см, отфильтровывают и маточный раствор концентрируют при пониженном .давлении. Остаток перекристаллизуют из лигроина до получения 3,2 г 6-(4-оксибутил)-3,4-дигидрокарбостирила с т.пл. !33-134 С. Затем 3,2 r 6-(4-оксибутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 5 мл тионилхлорида примешивают к 50 мл хлороформа, полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, остаток перекристаллизуют из лигроина до получения 1,8 r 6-(4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила с т.пл. 119-121 С в виде бесцветных призмообразных кристаллов. Пример 7, 2 5 r 6-(4-хлор-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирила и 2,3 г ДДХ (2,3-дихлор-5,6-дицианбензохинона) смешивают в 160 мл диоксана и полученную смесь кипятят с обратным холодильником, нагревая в течение 6 ч. 1,1 г ДДХ добавляют к реакционной смеси и эту смесь кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают, образовавшийся при этом осадок удаляют фильтрованием, а маточный раствор концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. Последний растворяют в смеси 100 мл хлороформа с 5 мл метанола и этот раствор пропускают через колонку с сиюп каге- лем для удаления непрореагировавшего ДЦХ. Остаток перекристаллизуют из метанола до получения 1 6 г 6-(4-хлор-1-бутенил)-карбостирила в ниде желтых иглообразных кристаллов. T.пл 215-218 С. Пример 8. 20 г 6-(p-õëîðпропионилокси) -3, 4-дигидрокарб остирила, 60 г пульверизованного безвоцного алюминийхлорида, 6 r хлористого натрия и 6 r хлористого калия смешивают, полученную смесь расплавляют, нагревая и перемешивая при 150-170 С в течение 1 ч, затем выливают в ледяную воду и оставляют в течение ночи до получения кристаллического осадка. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, в результате. чего после перекристаллизации из метанола получают 12 г 6-окси-7-(3-хлорпропионил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде белых кристаллов. Т.пл. 205-208 С. Рассчитано, Ж: С 56,82; Н 4,77; N 5,52. С„ Н „0qNC1 (253,69) Найдено, 7: l С 56,98; H 4,51; N 5,44. Пример 9. 5,06 r 6-окси-7"(З-хлорпропионил)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 r безводного пиридина смешивают с 50 мл диметилформамида, Полученную смесь охлаждают льдом, добавляют к ней 2,5 г метиленсульфонилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Затем реакционную.смесь выливают в 100 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой при пониженном давлении до получения остатка. После добавления к этому остатку 80 мл гексана получают неочищенные кристаллы, которые собирают фильтрованием и перекристаллизуют из этанола до получения 4,5 г 6-метилсульфонилокси-7-(3-хлорпропионил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде белых кристаллов. Рассчитано, 7.: С 47,06; Н 4,25; N 4,22, С „ H „+О БИС1 (331,78) Найдено, Ж: С 47,33; Н 4,02; М 4,!9 ° Пример 10, 3,0 r 6-метилсульфонилокси-7-(3-хлорпропионил)— -3,4-дигидрокарбостирила и 0,5 r палладиевой черни суспендируют в 200 мл этанола и проводят каталитическое восстановление этой суспензии при комнатной температуре и давлении газообразного водорода 3 атм. в течение 5 ч. Затем реакционную смесь отфильтровывают и маточный раствор концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. Последний перекристаллизуют из этанола до получения 1,2 г 7-(3-хлорпропионил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного кристаллического порошка. Т.пл. 159161 С. Рассчитано, 7.: С 60,64; Н 5,09; N 5,89. С „ Н „ OgNC1 (237,69) Найдено, Е: С 60,59; Н 5,24; N 5,91. Пример 11. Аналогично примеру 8, используя б-ацетилокси-3,4-дигидрокарбостирил в качестве исходного материала, получают 6-окси1367857 -7-ацетил-3,4-дигидрокарбостирил в виде светлых желто-зеленых иглообразных кристаллов, т.пл. 253 С. Пример 12. Аналогично примеру 9, используя в качестве исходного материала 6-окси-7-ацетил-3,4-дигидрокарбостирил, получают 6-метилсульфонилокси-7-ацетил-3,4-дигидрокарбостирил в виде бесцветных иг- 10 лообразных кристаллов, т.пл. 219221 С. Пример 13. Аналогично примеру 10, используя в качестве исходного материала 6-метилсульфонилокси- 15 -7-ацетил-3,4-дигидрокарбостирил, получают 7-ацетил 3,4-дигидрокарбостирил в виде бесцветных иглообразных кристаллов, т.пл. 177-179 С. Пример 14. 9,45 r 7-ацетил- 20 -3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты при перемешивании при 20 С, затем добавляют по каплям смесь 2,6 мл брома с 10 мл ледяной уксусной кислоты при комнатной температуре в течение 30 мин при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают льдом для осаждения кристаллов, а затем перекристаллизуют из 50 -ного водного раство- З0 ра этанола до получения 7c(-бромацетил-2,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Выход 9,4 r т.пл. 202-203 С. Рассчитано, : С 49,28; Н 3,76; N 5,22. С К „оN0гВг (268, 11) Найдено, : С- 49,24; Н 3,79; N 5,18. Пример 15. 5 0 г 6-(1-оксо- 4р хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила . и .3,5 r иодида натрия смешивают в 100 мл ацетона и полученную смесь перемешивают при 40-50 С в течение 5 ч. Затем к смеси добавляют 80 мл 45 диметилформамида и ацетон удаляют из смеси перегонкой при пониженном давлении. К этой реакционной смеси добавляют 5,0 г 4-фенилпиперазина и 5 г триэтиламина, после чего ее перемешивают при 70-80 С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и при перемешивании к ней добавляют 50 мп 5%ного раствора бикарбоната натрия для того, чтобы вызвать кристаллизацию. Полученные таким образом сырые кристаллы собирают фильтрованием, промьгвают водой и высушивают. Высушенные неочищенные кристаллы диспергируют в 80 мл хлороформа и перемешивают при комнатной температуре в течение I ч, Нерастворимую в хлороформе часть выделяют из раствора и хлороформ удаляют перегонкой до получения остатка, К полученному остатку добавляют 50 мл метанола и 10 мл концентрированной соляной кислоты и полученную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. К полученному остатку добавляют 50 мл ацетона и перемешивают до получения сырых кристаллов. По-, следние собирают фильтрованием и проьывают ацетоном, после чего перекристаллизуют из смеси этанол-вода и получают 5,7 r 6-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил) бутил) -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид в виде желтоватого кристаллического порошка. Т.пл. 195-196 С. Рассчитано, : С 66,74; Н 6,82; N. l0,15. Найдено, Ж: С 66,83; Н 6,60; N 10,23. Аналогично примеру 1, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения. Пример 16. 6-11-Оксо-3-f4-(3-хлорфенил)-1-пипер азинил) -пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол — вода). Т.пл. 233-234 С (с разложением). Пример 17. 6-(1-Оксо-4-(4-(2-хлорфенил) — 1-пипер а зинил )-б утил -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид-моногидрат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из воды). T.ïë. 266268 С (с разложением). Пример 18, 6- (1-Оксо-4- (4-(2-этоксифенил)-1-пиперазинил) óтил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 240-241 С (с разложением). Пример 19. 6- jl-Оксо-(4 . (4-метилфенил)-1-пипер азинил)-про-. пил -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Светлые желтоватые иглообразные кристаллы (из смеси этанолвода). Т,пл. 224-226 С ° Пример 20. 2,4 г 6-(1-оксо-3-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбостирила и l 6 г иодида натрия смешивают с 60 мл изопропанола, полученную смесь перемешивают при 50-40 С в те 10 ным раствором бикарбоната натрия, затем дважды водой и высушивают над безводным сульфатом натрия, затем хлороформ удаляют перегонкой до получения остатка, К полученному остатку добавляют смесь эфира с гексаном, нерастворимую часть собирают фильтрованием и перекристаллизуют из смеси концентрированная соляная кислота - этанол - вода до получения 2,6 r 6-(оксо-1-3-(4-(2,3-диметилфенил)-l-пиперазинил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорида в виде бесцветных иглообразных кристаллов. Т.пл. 273-274ОС (с разложением). Рассчитано, : С 67,35; Н 7,07; N 9,82. 20 С „Н о О М С1 Найдено, : С 67,36; Н 6,95; N 9,80.. Пример 26. Аналогично примеру 25 получают 6- jl-оксо 4-Г4-(3,525 -дихлорфенил)-1-пиперазинил)-бутил»-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т.пл. 194-195 С. Пример 27. 3,0 r б-(1-оксо30 -2-бромэтил)-3,4-дигидрокарбостирила и 5,5 г 4-(3-хлорфенил) пиперазина диспергируют в 50 мл диоксана,и полученную дисперсию перемешивают при 50 С в течение 5 ч..Затем реакционную смесь охлаждают, нерастворимую часть из реакционной смеси удаляют, а диоксановый маточный раствор концентрируют при пониженном давлении досуха. Добавляют к высушенному твердому продукту 80 мл эфира для того, чтобы вызвать кристаллизацию. Полученные неочищенные кристаллы перекристаллизуют из смеси диоксанвода до получения 3,1 г 6-1-оксо-245 -(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)-этил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде светлых желтых иглообразных кристаллов. Т.пл. 214-215 С. Рассчитано, : С 65,96; Н 5,61; 50 И 10,81. С,„Н „0,1 1,С1 Найдено, : С 65,96; Н 5,61; N 10,81, Аналогично примеру 27, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения по примерам 28-30. Пример 28. 6-11-Оксо-2-(4-(2,3-диметилфенил)-пиперазинил)-этил -карбостирил. Бесцветные игло9 1367857 ! чение 2 ч. Затем к этой реакционной смеси добавляют 2,0 r 4-фенилпипера.зина и 3,0 г ДБЦ (1,5-диазабицикло (5,4 03ундекан-5) и кипятят с обратныч холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь выливают и в 100 мл 5 -ного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Нерастворимую часть собирают фильтрованием, промывают водой и высушива" ют, затем перекристаллизуют из смеси метанол - хлороформ до получения 1,92 г 6- 11-оксо-3(4-фенилпиперазинил)пропил)3»4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных хлопьев. Т,пл. 196197 C. Рассчитано, .: С 72,70; H 6,93» N 11,56. С„Н „0, 1, Найдено, .: С 72 52; H 7 08; N 11,81. Аналогично примеру 20, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения примеров 21-24. Пример 21. 6-11-Оксо-3-(4-(2-фторфенил) -1-пиперазинил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветный кристаллический порошок (из смеси диметилформамид - вода). Т.пл. 200-201 С. Пример 22. б-11-Оксо-4— ((4-бромфенил) -1-пиперазинил) -бутил 1-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол — вода), Т.пл. 184-185 С. Пример 23. б-(1-Оксо-4-(4-(4-нитрофенил)-1-ниперазинил)-бутил -3,4-дигидрокарбостирил. Желтоватые иглообразные кристаллы (из смеси диметилформамид — вода). Т.пл. 255-256 С (с разложением). Пример 24. 6-11-Оксо-4- 4-(э токсикарбонилфенил)-1-пиперазинил) -бутил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 191-192 С. Пример 25. 2,4 г 6-(1-оксо-З-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбостирила и 4,5 r 4-(2,3-диметилфенил)-пиперазина смешивают с 80 мл ксилола и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Полученное твердое вещество растворяют в 100 мл хлороформа, слой хлороформа дважды промывают 5 -ным вод12 11 13678 образные кристаллы (из смеси метанол — хлороформ). Т,пл. 199-200 С. .Пример 29. 6-{1-Оксо-2-Е4-(3-хлорфенил) -1-пипера зинил)-бутил )5 -карбостирил-моногидрохлорид, Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). T.пл. 209-210 С (с разложением). Пример 30. 6-(Оксо-2- (4(3- 10 . -хлорфенил)-1-пиперазинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирил монооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т.пл. 135-136 С. Пример 31. 5 0 г 6-(1-оксо- 15 -.4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 7,5 г иодида натрия диспергируют в 120 мл безводного диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 50-60 С в течение 2 ч. К этой реакци- 20 онной смеси добавляют 10 г 4-(3-хлорфенил)-пиперазина и 5 мл триэтиламина и перемешивают при 50-60 С в тече" ние 6 ч, затем перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. К полученному остатку добавляют 80 мл 5%-ного раствора бикарбона= та натрия и органический слой экстра- 30 гируют хлороформом. Слой хлороформа IIpoMb113GI0T Водои, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Полученный остаток кристаллизуют из эфира до получения неочищенных кристаллов, которые перекристаллизуют из этанола до получения 6,5 г 6- II-оксо- (4(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)бутил1-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов. 40 T.ïë. 158-159 С. Рассчитано, %: С 67,06; Н 6,36; N 10,20. . С2 НгьО Н С1 Найдено, .%: С 66,98; Н 6,40; 45 N 10,20. Аналогично примеру 31, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения по примерам 3240. Пример 32 ° 6-11-Оксо-4- ""4 (4 метилфенил) -1-пиперазинил)-бутил -3,4-дигидрокарбостирил, Светлые желтые иглооб разные кристаллы (из этанола). Т.пл. 200-201 С. Пример 33. 6-11-Оксо-4-(4-(3, 4, 5-триметоксифенил) -1-пиперазинил)-бутил -3, 4 -дигидрокарбостирил-дигидрохлорид, Бесцветный кристаллический порошок (из смеси метанолвода) . Т. пл. 26 1-263 С (с разложенем). П р и и с р 34, 6-- . 1-.О-:, =3 (-(4-цианофенил)-1-пиперззпнпл -.пропил -3,4-дигидрокарбос1пр:;л, Бесцве", ные лепешкообразные кристаллы (нз этанола). Т.пл. 206-207 С. Пример 35. 6-11-Оксо-4— ((4-ацетилфенил) -1-пипер а зинил )-бутил -3 4-дигидрокарбостирил. Желтые иглообразные кристаллы (из смеси диметилформамид — вода). Т.пл. 218219 С. Пример 36. 6- (1-Оксо-4— 1(4-метилтиофенил)-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из этанола) . Т.пл, 18?-! 88 С. Пример 37. 6- (I-Оксо-3-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил1-пропил}-3;4-диrидрокарбостирил-моногидрохлорид. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из смеси диоксан— вода). Т,пл. 212-212,5 С. Пример 38. 6-(1-Оксо-4- ((4-карбоксифенил)-1-пиперазинил)-бутил -З,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид. Бесцветный кристалличес-. кий порошок (из этанола). Т.пл . 264265 С. Пример . 39. 6- 1-Оксо-4-((4= -оксифенил)-1-пиперазинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветный кристаллический порошок (из этанола1 Т.пл. 192-194 С. Пример 40, 6- 11-Оксо-2-(4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил)-бутил -3,4-дигидрокарбостирил. Желтый Кристаллический порошок 1из этанола). Т.пл. 239-242 С. Аналогично примеру 31 получают следующие соединения. 5- fI-Оксо-3-((4-фенил)-1-пиперазинил) -пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол — метанол). Т.пл. 180-182 С. 5-(1-Оксо-3-(4-(2-этоксифенил)-1-пиперазинил )-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Белые кристалль1 (из смеси метанол — вода). Т.пл. 223-235 С (с разложением). 5-(I-Оксо-3- 14-(2-оксифенил)-1-пиперазинил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Т.пл. 215-218 С (из сме" си метанол — хлороформ). 14 1367857 30 Рассчитано, %: С 64,22; Н 6,25; М 8,99. С Н gq 0@N (СООН) 5- (1-Оксо-3- (4-(4-н-бутилфенил)-!-пиперазинил) -пропил -3,4-дигидрокарбостирил - моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол — вода). Т.пл. 218222оС 5-11-Оксо-3-f4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные порошкообразное 10 вещество (из воды). Т.пл. 259263 С. 5-(1-Оксо-3-(4-,(2,3-диметил) 1 -пиперазинил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил - моногидрохлорид. Белые 15 кристаллы (из смеси метанол - вода), Т,пл. 231-234 С. 6- 1-Оксо-3- (4=бензил)-l-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные крис- 20 таллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 177-178 С. 6-(1-Оксо-3-(4-(1-тетралинил)-1-ниперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол -..вода), Т.пл. 187-188 С.. 5- (1-Оксо-2-(4-фенил-1-пиперазинил)-этил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола). Т,пл. 195-198 С (с разложением). Пример 41. 2,6 r 1-метил-6-(l-оксо-З-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,2 r пиридина и 2,0 г 4-фенилпиперазина смешивают в 30 мл I диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 70-80 С в течение 7 ч. Реакционную смесь выливаю в 100 мл 5%-ного раствора бикарбоната 40 натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, вьгсушивают и хлорофор: удаляют перегонкой. Полученный осадок растворяют.в ацетоне, доводят рН раствора до 4, 45 добавляя 5%-ный раствор щавелевой кислоты в ацетоне до получения кристаллического осадка. Этот осадок .собирают фильтрованием и перекристаллизуют из смеси этанол - вода до по- 50 лучения 2,8 r 1-метил-6- ll-оксо-3-(4-фенил-l-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалата в виде бесцветных хлопьев. Т.пл. 164165 С. 55 Найдено, %: С 64,48; Н 6,)2; N 9,03. Аналогично примеру 41, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения по примерам 4244. Пример 42. 1-Гексил-6-(1-оксо-3-(4-фенил-1 ïèïåðàзинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопья (из смеси этанол - вода). Т.нл. 142-144 С. Пример 43. 1-Бензил- 6-(1-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные иглообразные кристал лы (из смеси этанол — вода). Т.пл. 171-172 С. Пример 44. 1-Аллил-6-Г1 -оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопья (из смеси этанол - вода). Т.пл. 169-170 С. Пример 45. 2,7 r 6-(1-оксо-4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,5 r иодида натрия смешивают в 30 мл диметилсульфоксида и полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Затем к реакционной смеси добавляют 2,0 r 4-(3,4-метилендиоксофенил)-пиперазина и 3 r ДБЦ и реакционную смесь перемешивают при 70 80 С.в течение 5 ч. После завершения реакции реакционную смесь выливают в 10 мл 2%-ного . бикарбоната натрия и органический слой экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водои высушивают хлороформ удаляют перегонкой. К полученному остатку добавляют 50 мл метанола и 5 мл концентрированной соляной кислоты, а затем эту смесь концентрируют при по. ниженном давлении досуха, Остаток кристаллизуют,, добавляя смесь этанол - ацетон, полученные сырые крьгсталлы перекристаллизовывают из смеси этанол - вода, получая 2,1 г 6-(1-оксо-4-(4-(3,4-метилендиоксифенил)-l-пиперазинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрахлорида в виде бесцветного кристаллического порошка, Т.пл. 246-248 С (с разложением) . Рассчитано, %: С 62,95; Н 6,!6; М 9,18. С,, Н,„О,! 1, HC l Найдено, %: С 63,12; Н 6,01; N 9,25. 1367857 Пример 45. 2,8 r 6-(l-окси-. -4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 r иодида натрия смешивают в 60 мл диметилформамида и получен" 5 ную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч. К реакционной смеси добавляют 2 r триэтиламина и 2,5 г 4-фенилпиперазина и продолжают перемешивать при комна 10 ной температуре в течение 24 ч. Затем реакционную смесь выливают в 200 мл 1%-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промьгвают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизуют из изопропанола и получают 2,5 г 6-Ll-окси-4-(фенил-1-пи- 2р перазинил)-бутил-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы. Т.пл. 167-168 С. Рассчитано, %: С 72,79; Н 7,70; N 1,07. 2б С Ли Ог з Найдено, %: С 73,01; Н 7,59; N 11,21. Аналогично примеры 46, используя соответствующие исходные материалы, 30 получают соединения по примерам 47э7 а Пример 47. 6-11-Окси-3(4-фенил-l-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иг=. лообразные кристаллы (из изопропанола), Т„пл. 147-148 С. Пример 48. 6-(1-Окси-4-(4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил1-бутил13,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные щб иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т.пл. 163-164 С. Пример 49, б-(1-Окси-3-(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил1-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бес- 4Б цветные иглообразные кристаллы (йз изопропанола), Т. пл. 145-147 С. Пример 50. 6-.",1-Окси-3-(4-(2,3-диметилфенил)-l-пиперазинил1— -IIpoii1IJI%-3,4-дигидрокарбостирил. Бес- 50 цветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 173-175 С (с разложением). ф Пример 51. 6-(1-Окси-3-L4-(4-метилфенил)-1-пиперазинил1-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцвет-. ные иглообра3Hbie кристаллы (из изопропанола). Т.пл. 17)-172 С, Пример 52. б- 1 "Г.;си-4-)4=(3-хлорфенчл)- l=пипераз инпл1.=бутил ) -3,4-дчгидрокарбос:ик". "! . ;: ;,,-:О и гл» О О б Р а 3 н ы е» I» pi i c т а л."и l роформ — простой Ь:: ", . 157 С, Пример 53. б.-,1-Окоп -2 -(- 1 -(3-хлорфенил)-1-пиперазинил 1-бутил1 = -3,4-дчгицрокарбостирил. Бесцветные хлопья (из смеси этанол — хлороформ). Т.пл. 2! 5-216 С. Пример 54. б-11-Окси-2=(4-(3-хлорфенил)-1-LlHIIBpазинил";-C ) THJI1 ." -карбостирил. Бесцветные нглообразные кристаллы (из смеси изопропанол "хлороформ). Т.пл. 243-244 С (с разложением). П р и и е р 55. б-11-Оксн-2-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пипepaзинил)-этила-карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол — хлороформ). Т.пл. 245-246 С (с разложением). II p и м е р 56. 1-Метил-6-(1-окси-3-(4-фенил-1-пиперазинил)-пропил)"-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопья (из смеси этанол— вода). Т.пл. 155-156 С. Пример 57. 1--Бензил-5-tl-окси-3-(4 фенил-1-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моноокса= лат. Бесцветные иглообразные кристал лы (из смеси этанол — вода). T.ïë, 161-152 С; 5- (1-Окси-3-(4=фенил-1--пиперазинил)-пропил1-3,4-дигидрокарбостирил,. Бесцьетные иглообразные кристаллы (из этанола). Т,пл. 158=160 С. 1-Аллил-6-(1-о co-3-(4-фенил-1-пиперазинил)-пропил1-3 4-дигчдрокар"-бостирил-монооксалат. Бесцветные хлопья (из смеси этаног. — вода). Т.пл. 169-170 С. П р и и е р 58. 2,8 г 5--(4=Хлор -1-бутенил)-3 4-дигицрокарбостирила и 2,1 г иодида натрия растворяют в 40 мл диметилформамида и перемешивают при 50 С в течение 1 ч. К этому раствору добавляют 2,7 г 4-(2=хлор-" -6-метилфенил) Iiiiiiep;IsHHa и 1,5 г триэтичамнна и полученную смесь перемешивают при 50 С в течение 5 ч, атем реакционн ю смесь кон,,ентрируОт прн поникенном давлении дОсуха до по"-. лучения ocтатка, 1 этому остатку добавляют 10 í.Na011 н эфир н перемешивают при комнатной температуре в те" HpHiIp 30 IIHH до вь»ладен »H кристаллов, 1367857 18 Кристаллы выделяют с помощью хроматографии на силикагеле и перекристаллизовывают из смеси этанол - ацетон— хлороформ до получения 6-14-(4-(25 -хлор-6-метилфенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил)-3;4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных призмообразных кристаллов. Выход 2,7 г. Т.пл. 179180 С. Аналогично примеру 58 получают соединения .по примерам 59-81. Пример 59, 6-(3-(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-пропенил -3,4-дигидрокарбЬстирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 186-187 С. Пример 60. 6-(4-(4" Фенил-1-пиперазинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмооб- 20 разные кристаллы (из смеси этанол -. хлороформ). Т.пл. 187-188 С. Пример 61. 6-(4-(4-(3-Хлорфенил)-I-пиперазинил)-1-бутенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные 25 призмообразные кристаллы. Т.пл. 175176 С. Пример 62, 6-(3-(4-(2-Хлорфенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные 30 призмообразные кристаллы (из смеси этанол — хлороформ). Т.пл. 151,5152,5 С. Пример 63. 6-13-(4-(3-Хлор\ фенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил - -3, 4-дигидрок арб о стирил. Б е сцв е тные призмообразующие кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 163164 С. Пример 64. 6-(3-(4-(4-Хлор- 40 фенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил -3.4-дигидрокарбостирил. Бесцветные приэмообразные кристаллы (из смеси: этанол — хлороформ). T.ïë. 224,5— 225,5 С ° . 45 П р и M е р 65, 6 13-(4-(2-ФтоР фенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил )-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные. призмообразные кристаллы (из смеси этанол — хлороформ). Т.пл. 188,5190 С. П.р и м е р 66. 6-13-(4-(2-Этоксифенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси метанол - хлороформ). Т.пл. 204 С. Пример 67. 6-)4- (4-(2-Этоксифенил)-1-пиперазинил|-1-бутенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол — хлороформ) . Т. пл. 205-206 С. Пример 68. 6- (3-(4-(3-Метилфенил)-1-пиперазинил3-1-пропенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные приэмообразные кристаллы (из этанола) . T. ïë. 167-168 С. Пример 69. 6-f4-(4-(3-Метилфенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил j-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из этанола Т,пл. 171,5-172,5 С. Пример 70. 6-(4-(4-(4-Метилфенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил 3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол — хлороформ). Т.пл. 202-203 С. Пример 71, 6-(3-(4-(2- Метоксифенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол — ацетон хлороформ). Т.пл. 174-175 С. Пример 72. 6-(4-(4-(2,3-Диметилфенил)-1-пиперазинил) -1-бутенил1-3,4-дигидрокарбостирил, Бес-. цветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол - ацетон — хлороформ). T пл. 175-!76 С. Пример 73. 6-(3-(4-(4-Этоксикарбонилфенил)-1-пиперазинил) -1-пропенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол — хлороформ). Т.пл. 190-192 С. Пример 74. 6-(4- ((4-Метилтиофенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол — хлороформ). T пл. 175,5-177 С. Пример 75. 6-14-((4-Ацетилфенил)-1-пиперазинил) -1-бутенил1-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные приз= мообразные кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 213-215 С. Пример 76, 6-13-(4-(4-Цианофенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол — хлороформ). T.пл. 196-198 С. Пример 77. 6- (3-(4-(2-Оксифенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол - хлороформ). Т.пл. 192-194 С. Пример 78. 1-Метил-6-13- (4†(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-1-про1367 19 пенил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Светлые желтоватые иглообразные кристаллы (из этанола). T.ïë. 178-179.С. Пример 79. 1-Бензил-6- (3-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-1пропенил1-3,4-дигидрокарбостирилмонооксалат. Бесцветные иглообразные, кристаллы (из этанола). T.ïë. 176 - 1О 179 С. Пример 80. 1-Аллил-6-(3-t 4-(3-метилфенил)-1-.пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирилмонооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (иэ этанола). Т.пл. 167 168 С. Пример 81. 1-(2-Пропионил)-6-13-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). T.пл. !58-160 С. 5-(3-.(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. 25 Бесцветные ::призмообразные кристаллы ;(из метанола). T.пл. 177-180 С. Пример 82. 2,5 г 6-(4-хлорбутил -3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 г иодида натрия смешивают с З0 80 мл ацетона и перемешивают при 50 С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 80 мл диметилформамида и. ацетон удаляют перегонкой, затем добавляют 2,0 r 4-(4-толил)-пиперазина и 2,0 r триэтиламина, и все перемешивают при 70-80 С в течение 5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении до по- 40 лучения остатка. К этому остатку добавляют 50 мл 57-ного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают. Образовавшийся осадок собирают фильтрованием, промывают водой и высуши- 45 вают. После перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и диизопропилового эфира получают 3,1 r 6-14- ((4-толил)-1-пиперазинил)-бyтил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных призмообразных кристаллов, т.пл. 160-161 С. Аналогично примеру 82, получают соединения по примерам 83-99. 857 20 спирта и диизопропилового эфира) . T.пл. 151-152 С. Пример 84. 6- 4-(4-(3-Метилфеннл)-1-пиперазинил) -бутил3-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные хлопья (из смеси изопропиловый спиртдиизопропиловый эфир). T.ïë. 138,5139,5 С. Пример 85. 6-(4-(4-(2,3-Диметилфенил)-1-пиперазинил)-бутил3-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохло рид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из метанола). T.ïë. 234-235 С. Пример 86. 6-(4-(4-Фенил-1-пиперазиннл) -бутил 3-3, 4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (нз смеси иэопропиловый спирт - динзопропиловый эфир). Т.пл, 150, 5-151,5 С. Пример 87, 6-(4-(4-(2-Хлор» фенил) -1-пипера зинил) -б у тил 3-3, 4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообраэные кристаллы (иэ смеси изопропиловый спирт - диизопропиловый эфир). T.пл. 128,5-129,5 С. Пример 88. 6-34-(4-(3-Хлорфенил)-1-пиперазинил)-бутил3-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси изопропиловый clIHpT диизОпрО пило вый эфир). T.пл. 149-150 С. Пример 89. 6-13-(4-(3-Хлорфенил)-1-пиперазинил)-пропил)-3,4 дигидрокарбостирил. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси изопропиловый спирт - диизопропиловый эфир). T.пл. 141,5-142,5 С ° Пример 90, 6-tg-(4-(2-Этоксифенил ) -1-пипера з инил ) -про пил 3-3, 4-дигидрокарбостнрил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из диэтилового эфира). Т.пл. 122-123 С. Пример 91. 6-(4-(4-(2-Этоксифенил)-1-пиперазинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропиловый спирт - диизопропиловый эфир). T.пл. 131,5-132,5 С. Пример 92. 6-(3-Г4-(3-Метилфенил)-1-пиперазинил)-пропил3-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы. Т.пл. 116117 С. Пример 83. 6- (4-(4-Фенил-1-пиперазинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изопропилового Пример 93. 6-13- (4-(2-Этоксифенил)-1-пиперазннил)-пропил3-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси изо22 67857 55 21 13 1 пропанол - диизопропиловый эфир) . Т. пл. 145-146 С. Пример 94. 1-(З-Фенилпро».. пил ) -6- (3- f4-(2-э ток сифенил7-1-пипер азинил) -пропил 13, 4-дигидрокарб ости. рил-монооксалат. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси ацетон— вода), Т.пл. 117-118 С. Пример 95. 1-Изопентил-6-(3-(4-(2-этоксифенил)-1-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирилмонооксалат. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси ацетон - вода) . Т.пл. 150-151 С. П р и м e p 96. 6- (4-(4-(2-Оксифенил)-1-пиперазинил)-бутил)-3,4-ди.гидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 167-169 C. Пример 97. 6-f3-(4-Фенил-1-пиперазинил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси изопропиловый спирт — диизопропиловый эфир). Т.1тл. 136,5-137 5 С. Пример 98. 6=13-(4-(4-Нитрофенил) -1-пиперазинил)-пропил -3, 4-дигидрокарбостирил. Желтоватые иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т.пл. 189-192 С. Пример 99. 6(4-(4-Фенил-1-пиперазинил)-бутил)-карбостирилмоногидрохлорид. Бесцветные иглоббразные кристаллы (из метанола). T.пл. 233-235 С. 5-(3-(4-Фенил-1 пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол - вога). Т.пл. 230-233 С. Пример 100. 2,45 г 6-(4-хлор-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбости рила и 1,6 г иодида натрия дисперги=руют в 60 мл ацетона и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляют 80 мл диметилформамида и ацетон удаляют при пониженном давлении, затем добавляют 2,2 г 4-(2-этоксифенил)пиперазина и 2 мл триэтиламина и переме- . шивают при 70-80 С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, к полученному остатку добавляют 80 мл 57-ного водного раствора бикарбоната натрия, перемешивают, органический слой экстрагируют хлороформом и слой хлороформа промывают водой, высушивают и хло5 35 роформ удаляют перегонкой. Получен.ный при этом остаток перекристаллизуют из метанола до получения 3,1 г 6-(4- (4-(2-этоксифенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил1карбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, Т.нл. 225-228 С. Аналогично примеру 100 получают соединение примера 101. Пример 101. 6- (4-(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-бутенил)-карбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. 233-235 С. Пример 102. 2,4 г 6-(1-оксо-З-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,6 г иодида натрия смешивают в 60 мл изопропанола и перемешивают при 40-50 С в течение 2 ч. Затем 2,2 г 4-бензилпиперидина и 3,0 r ДВЦ добавляют к реакционной смеси и кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл 57ного водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, Образовавшееся нераство" римое вещество собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, затем перекристаллизуют из этанола до получения 1,8 г 6-Ц-оксо-3-4(бензил-1-пиперидил)-пропил)-3,4-дигидроР карбостирила в виде светло-желтых лепешкообразных кристаллов. Т.пл. 170-171 С. Пример 103. 2,4 r 6-(1-оксо-3-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбостирила и 3,6 г 4-фенил-4-оксипипериди" на смешивают в 80 мл ксилола и кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, полученный остаток расгворяют в 100 мл хлороформа. Слой хлороформа промывают 5Х-ным водным раствором бикарбоната натрия, дважды водой. Затем высушивают над безводным сульфатом натрия и хлороформ удаJIHIoT перегонкой. К полученному остатку добавляют смесь эфир - гексан и нерастворившуюся часть собирают фильтрованием, затем перекристаллизуют из смеси этанол — хлороформ до получения 1,7 r 7-(1-оксо-4-(4-фенил-4-окси-!-пиперидил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных хлопьев. Т.пл. 196-197 С. 1367857 23 о/, Пример 104. 2,6 r 6-(1-оксо 4-хлоробугил)-3,4-дигидрокарбостирила, 1,2 г пиридина и 2,7 r 4-фенил-4-ацетил-пиперидина смешивают в 30 мл диметилформамида и перемешивают при 70-80 С в теченче 7 ч, Реакционную смесь выливают в 100 мл 57.наго водного раствора бикарбоната натрия и органический слой экстрагируют хлороформом, затем слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Полученный остаток перекристаллизуют из этанола до получения 6-tl-оксо-4-(4-фенил-4-ацетил-1-пиперидил)бутил1-3,4-дигидрокарбостирила в виде светло-желтых лепешкообразных крйсталлов. Выход 2,1 r. Т.пл. 166-167 С. Пример 105. 5,0 г 6-(1-оксо-4-хлорфенил)-3,4-дигидрокарбостирила и 7,5 r иодида натрия диспергируют в 100 мл безводного диметилформамида и полученную смесь перемешивают при 50-60 С в течение 2 ч, Затем 8,1 г 4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридина и 5 мл триэтиламина добавляют к реакционной смеси и перемешивают при 50-60 С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч, после чего концентрируют при пониженном давлении до получения остатка. Добавляют 80 мл 5 -ного водно= го раствора бикарбоната натрия к остатку и экстрагируют хлороформом, хлороформ промывают водой и высуши- вают, затем хлороформ удаляют перегонкой. В результате перекристаллизации из этанола получают 6,0 r 6- (1-оксо-3-(4-фенил-1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил )-пропил)-3, 4-дигидрокарбостирила в виде светло-желтых лепешкообразных кристаллов. Т.пл. 167-168 С. Пример 106. 5,0 г 6-(1-оксо»4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 3,5 г иодида натрия смешивают в 100 мл ацетона и полученную смесь перемешивают при 40-50 С в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляют 80 мл диметилформамида и ацетон уда ляют перегонкой при пониженном давлении, затем добавляют 5,0 r 4-фенилпиперидина и 5 г триэтиламина и полученную смесь перемешивают при 7080 С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении, добавляют к остатку 60 мл ,57.-ного водного раствора бикарбоната натрия до получения сырых кристаллов. Последние собирают фильтрованием, промыва1от водой и высушивают, затем диспергируют в 80 м.I хлор:..;::.орма и перемешивают прп ком -.",i:» тei"..ературе в течение 1,0 ч, 11;,:. - тво1.:г1ую в хлороформе часть удаляют, хлороформ удаляют перегонкой. Полученный при 10 этом остаток перекристаллизуют из этанола до получения 5,6 г 6-(1-оксо-4-(4-фенил-l-пиперидил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде светложелтых лепешкообразных кристаллов. 15 Т.пл. 167-168 С. Аналогично примеру 106, используя соответствующие исходные материалы, получают соединения по примерам 107129, 20 Пример 107, 6-11-Оксо-3-(4-фенил-l-пиперидил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 183-184 С, Пример 108. 6-11-Оксо-4-(4-бензил-l-пиперидил)."бутил)-3,4-дигидрокарбостирил, Светло-желтые лепешкообразные кристаллы (из этанола). Т.пл, 120-121 " С. 30 Пример 109. 6"(1-Оксо-3-(4-бензил-l-пиперидил)-npoпил)-3,4-дигидрокарбостирпл. Сгетло-желтые лепешкообразные кристалль, (из этанола). T,пл 170-171 C. 35 Пример 110. 6-11-Оксо-4-(4-фенил-4-окси-1-пипериднл)-бутил)-3,4-дигидрокарбостнрил. Бесцветные хлопья (из смеси этанол — хлороформ), Т.пл. 196-197 С. 4р Пример 111. 6-(1-Оксо-3-(4-фенил-4-окси-1-пиперидил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол — этил — ацетат). Т,пл. 20545 206 С. Пример 112. 6- (1-Оксо-(4-(4-хлорфенил)-4-окси-1-пиперидил)— -бутил -3,4-дигицрокарбостирил. Светло-желтые хлопьеобразные кристаллы 50 (из смеси этанол — хлороформ). Т.пл. 210-211 С. Пример 113. 6-11=Оксо-4-t4-фенил-4-ацетил--1-пиперидил1-бутил1-3,4-дигидрокарбостирил. Светло,-5 желтые лепешкообразные кристаллы (из этанола), Пример 114. 6-11-Оксо-4- (4-(2-бензимидязолино 1 -ил)-1-пиперидил)-бутил1-3,4-дигидрокарбостирил. 1367857 Бесцветный кристаллический порошок (из метанола). Т.пл. 247-248 С. Пример 115. 6- (1-Оксо-3:-(4-(2-бензимидазолинон-1-ил)-1пиперидил)-пропилj-3,4-дигидрокар6остирил-моногидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси метанол — хлороформ). Т.пл. 242243 С (с разложением). Пример 116. 6- fl-Оксо-4-(4-фенил-1,2,5,6-тетрагидро-l-пиридил)-бутил|-3,4-дигидрокарбостирил - моногидрохлорид. Светло-желтые лепешкообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 170-171 С. Пример 117. 6-(l-Оксо-3-(4-фенил-l,2,5,6-тетрагидро-l-пиридил)-пропил1-3,4-дигидрокарбостирил. Светло-желтые лепешкообразные кристаллы (из этанола). Пример 118. б- (1-Оксо-4— 14-(4-хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил)-бутил) -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 188-189 С. Пример 119. 2-Изопентил-6— 11-оксо-3-(4-фенил-1-пиперидил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорид. Бесцветные похожие на слюду кристаллы (из смеси этанол, вода). Т.пл. 205-206 С с разложением). Пример 120. 1-Аплил-6- (1-оксо-3-(4-фенил-1-пиперидил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил-моногид-. рохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол - вода}. Т.пл. 198-199 C (с разложением). .Пример 121. 1-(2-Пропинил-б- (1-оксо-3-(фенил-"1-пиперидил)— -гропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моно гидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 203-204 С (с разложением). Пример 122, 1-(3-Фенилпропил)-6-(1-оксо-3-(4-, фенил-1-пиперидил)-пропил) -3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из изопропилового спирта). Т.пл. 164-165 С. .Пример 123. 1-Метил.-б- jl-оксо-3-(4-фенил-1-пиперидил)-пропил J-З, 4-ди гидр о к ар 6 о с тирил-моно гидрохлорид. Св етло-желтые лепешкообраз" ные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 213-214 С (с разложением). 26 Пример 124. 6- (1-Оксо-3-(4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагидро-l-пиридил"1-пропил I-3,4-дигидрокарбостирил-1/4-гидрат. Светло-желтые хлопья (из этанола), Т.пл. 170-171 С. Пример 125. 6- fl-Оксо-4-(4-(4-хлорфенил-4-окси-1-пиперидич)-бутил ."3,4-дигидрокарбостирил. Светло)O желтые хлопья (из смеси этанол - хло роформ) . Т.пл. 210-211 С. Пример 126. 6- fl-Оксо-4-T 4- (3, 5-диме тилфе нил ) . "1-пиперидил3 -бутил -3,4-дигидрокарбостирил. Свет 15 ло-желтый кристаллический порошок (из этанола). Т.пл. 171-172 С. Ы 6-! 1-оксо-3-(4-(4-метилфенил)-1,2,5,б-тетрагидро-l-пиридил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Светложелтые похожие на слюду кристаллы (из смеси метанол — вода). Т.пл. 189-" 190 С. 6- (1-Оксо-3-(4-(4-фторфенил)25 -1 2 5 6-тетрагидро-1-пиридил! -пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Светложелтые лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол — вода), T.ïë. 181182 С. 6- (1-Оксо-3-(4-(3-метилфенил)-1, 2,5, 6-тетрагидро-1-пиридил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Светложелтые лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол - вода ), Т. пл. 152— 153 С. 6- 1-Оксо-3- (4-(3,5-диметоксифенил)-1,2,5,6-тетрагидро-l-пиридил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Светло-желтые иглообразные кристаллы QQ (из смеси этанол - вода). Т.пл. 173175 С. 6- (1-Оксо-3-(4- (-3-метоксифенил)-1,2,5,б-тетрагидро-l-пиридил)-пропил)-3,4-дчгидрокарбостирил. Светложелтые иглообразные кристаллы (из смеси этанол - вода). Т.пл. 155156 С. 7- (1-Оксо-3-(4-фенил-1-пиперидил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола}. Т.пл. 171-173 С. 7- 11-Оксо-3- j 4 - (4-метилфенил) -1-пи не ридил )-пр о пил j -3, 4-ди гидр ок арбостирил. Белые кристаллы (из смеси этанол — вода). T.ïë. 212-216 С (с разложением), 7- (1-Оксо-3- ((4-фторфенил)-1-пи перидил)-пропил1-3,4-дигидрокарбости"рил-монохлорид, Т.пл. 231-235 С (из 27 1367857 28 смеси метанол — вода) . Б е сцв е тные иглообразные кристаллы. 7-11-Оксо-3-(4-(2,4-диметилфенил -l-пиперидил)-пропил -3,4."дигидрокар- Б бостирил моногидрохлорид. Белые кристаллы (из смеси метанол - вода) ° Т.пл. 226-2290C. Пример 127. 6-fl-Оксо-(4-фенил-1-пиперидил)-бутил)-карбости- 10 . рил-моногидрохлорид. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из метанола). Т.пл. 189-190 С. Пример 128. 6-(1-Оксо-2-(4-бензил-1-пиперидил)-бутил)-карбо- 15 стирил-моногидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из смеси этанол - вода). Т.пл. 178-179ОС. Пример .129. 6- (1-Оксо-2 -(4-фенил-1,2,5,б-тетрагидро-.l-пи- 20 ридил )-бутил)-карбостирил-монохлорид. Светло-желтые лепешкообразные кристаллы (из смеси этанол — вода). T.ïë. 190-191 С. Пример 130. 2,6 г 6-(1-окси-3-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 г иодида натрия смешивают в 60 мл диметилфорМамида и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 7 ч, Затем 30 2,0 г триэтиламина и 2,5 г 4-фенилпиперидина добавляют к смеси и перемешивают при комнатной температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь наливают в 200 мл 1 Жного водного рас т З5 вора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой и высушивают, а хлороформ удаляют перегонкой. Полученный при этом остаток перекристалли- 1О зуют из этанола до получения 2,5 r .6- (1-окси-3-(4-фенил-1-пиперидил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных лепешкообразных кристаллов. Т.пл. 155,5-156,5 C. Аналогично примеру 130, используя в качестве исходных материалов соответствующие соединения, получают соединения по примерам 131-134. Пример 131. 6- (1-Окси-3- .„=0 -(4-бензил-1-пиперидил) -пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветныелепешкообразные кристаллы (из метанола Т,пл. 168-169(С. Пример 132. 6-(1-Окси-2(4-фенил-4-окси-1-пиперидил)-пропил1-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т. пл. 102-103 С. П р и м e p . 133. 6-(1-Окси-3-(4-фенил-1,2,5,6=тетрагпдро-l-пирнднл ) ljp(> т((п 7- 3, 4 пи в! (;(в (,а!|6(l т-. рнл. Бесцве н((е ленею:((.(и -;: г" . галль! (нз этапе.па . (.и-, ..:, !, П в и "i e р 134,, - 1--"кc.:г;--3- (4." (4-хлор фенип:- l, 2, 5, 6-те1 рагидро-1-пнридил)-пропил 1-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные лепешкообразные кристалгь> (из этанола), T.ïë. 1691700С, 6- (1-Окси "3-(4-(4-хлорфенн(-1,2,5,6-тетрагидро-1-пнридиц -пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцвет ные лепешкообразные кристаллы (из этанола). T.ïë. 169-170 С. 6-(1-Окси-3-(4-(3-метилфенил)— -1,2,5,6 тетрагицро-1-пприднл) про» пнл1-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные лепешкообразные кристаллы (из этанола). Т.пл. 142-143 С. б- 11-Окси»3-(4-(4-метилфеннл)-1,2,5,6-тетрагидро-l-пиридил„"-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцвет ные похожие на слюду кристаллы (из этанола). T.пл. 159-160(С. 7-(1-0кси-3,4-фенил-l-пиперидил)-пропил-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из этанола). Т.пл, 146-149 С. Пример 135, 5,0 г б-(1-оксо-4-хлорбутил)-3,4-диг ðокарбостирила и 3,5 r иодица натрия смешивают в 100 мл ацетона, полученную смесь перемешивают при 40-50" С в течение 5 ч, Затем добавляют 80 мл диметилформамида и ацетон удаляют из смеси отгонкой при пониженном давлении. К этой реакционной смеси добавляют 5 г 4-фенилпиперазина н 5 г гидрокарбоната натрия, перемешивают при 70— 80 С в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и для осуществления кристаллизации подмешивают 50 мл 57.-ного раствора гидрокарбоната натрия, Образующиеся неочищенные кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и сушат. Затем высушенные неочи щенные кристаллы диспергнруют в 80 мл хлороформа и перемешивают при комнатной темпсратуре в течение 1 ч, Нерастворимое в хлороформном раство ре вещество удаляют из раствора и хлороформ отгоняют дистилляцней с получением остатка, К последнему добавляют 50 мл метанола и 10 мл кон29 1367857 30 центрированной хлористоводородной кислоты, смесь концентрируют при пониженном давлении до сухого вещества. К полученному сухому веществу добав ляют 50 мл ацетона и перемешивают с получением неочищенных кристаллов, которые собирают фильтрованием, про мывают ацетоном и перекристаллизуют из смеси этанол — вода с получением 10 3,9 r моногидрохлорида 6-1.1-бксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)-бутил1 3,4"дигидрокарбостирила в виде желтоватых порошковых кристаллов. Т.пл. 195196 С, !5 Пример 136, 2,4 г 5-(1-оксо-хлор пропил)-3, 4-дигидрокарбостирила и 1,6 г иодида натрия смешивают с 60 мл гексаметилфосфорилтриамида и смесь перемешивают при 40-50 С в 20 течение 2 ч. В этой реакционной смеси добавляют 2,0 г 4-фенилпиперазина и 3,0 r карбоната калия и перемешивают при 70-80 С в течение 6 ч. Затем реакционную смесь выливают в 100 мл 5Х-ного раствора гидрокарбоната натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимое вещество собирают фильтрованием, промь|вают водой и сушат, З0 затем перекристаллизуют из смеси этанолхлороформ с получением 1,5 г 6-(1-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)-протп л)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных хлопьев. Т.пл. 196 197 С. Пример . 137. 5,0 г 6-(1-оксо-4-хлорбутил )-3,4-дигидрокарбостирила, 3,5 г иодида натрия, 10,0 г 4-фенилпиперазина и 10 г триэтилами- 40 на смешивают и смесь перемешивают при 70-80 С в течение 10 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и подмешивают 100 мл 5/-ного раствора гидрокарбоната натрия для 45 осуществления кристаллизации. Полученные неочищенные кристаллы собирают фильтрованием и промывают водой, после чего сушат. Высушенные неочищенные кристаллы диспергируют в 80 мл 50 хлороформа и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Нерастворимое в хлороформном растворе вещество удаляют из раствора и хлороформ отгоняют дистилляцией с получением остатка. К последнему добавляют 50 мл метанола и 10 мл концентрированной хлористо-водородной кислоты и смесь концентрируют при пониженном давлении до сухого остатка. К полученному остатку добавляют 50 мл ацетона и перемешивают с получением неочищенных кристаллов, которые собирают фильтрованием, промывают ацетоном и перекристаллизуют из смеси этанолвода с получением 2,1 г моногидрохлорида 6-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пипера-. зинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде желтоватого кристаллического порошка. Т.пл. 195-196 С. Пример 138. Смешивают 2,8 г 6-(1-окси-4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,8 r иодида натрия в 60 мл диметилформамида и перемешивают при комнатной температуре 7 ч. К реакционной смеси прибавляют 2 r триэтиламина и 2,7 r 4-(4-аминофенил) - пиперазина и перемешивают при 200 С 5 ч. Реакционную смесь выливают в 200 мл 1_#_.-ного водного раствора бикарбоната натрия и экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, сушат и отгоняют хлороформ при пониженном давлении. Полученный остаток перекристаллизуют из метанола, получают 0,5 г 6- 11-окси-14-(4-аминофенил)-1-пиперазинил)-бутил -3,4-дигидрокарбостирила. Т;пл. 243-245 С, Коричневатый кристаллический порошок, Пример 139. Растворяют 2,63 r 6-(3-хлор-!-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирила и 2,1 г иодида натрия в 40 мл диметилформамида и перемешивают при 50 С в течение 1 ч. К этому раствору прибавляют 2,07 r 4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридина и 1,5 г триэтиламина, смесь перемешивают при 50 С еще 5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха, получают остаток, к которому прибавляют 10 н.гидроокись натрия и эфир перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Выпавшие в осадок кристаллы отделяют хроматографией на силикагеле и перекристаллизуют из этанола, получают 6— (3-(4-фепил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил)-.1-пропенил-3,4-дигидрокар- бостирил в виде светло-желтых пластинчатых кристаллов, Выход 2,5 г. Т.пл. 182-183 С (с разложением). Аналогично примеру 139 получают соединения по примерам 140-146. Пример 140. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперццил)-1-пропенил)-3, 4-дигид31 1367857 32 рокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из метанола). Т.пл. 163-164 С. Пример 141. 6- (3-(4-Бен5 зил)-1-пиперидил -l-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглоподобные кристаллы (из этанола). Т.лл. 160-161 С. Пример 142. 6-(4-(4-Фенил- l0 -4-аце тил-1-пипер идил) -1-б ут енил)— -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из этанола). Т.пл. 169-170 С. Пример 143. 6-(3-(4-(4-Ме- 15 тилфенил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-пиридил1-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Светло-желтые пластинчатые кристаллы (из этанола). Т.пл. 214-215 С. Пример 144. 6-(3-(4-Фенил- 20 -1,2,5,6-тетрагидро-1пиридил) -пропенил1-3,4-дигидрокарбостирил. Светло-желтые пластинчатые кристаллы (из этанола). Т.пл. 182-183 С (с разложением) ° Пример 145. 7-(3-(4-Фенил-1-пиперидил)-:l-пропенил1-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглоподобные кристаллы (из метанола). Т.пл. 165-168 С. ЗО Пример 146 ° 6-1 3-(4-(2-Метоксифенил)-1, 2, 5, 6-тетрагидропиридил1-пропенил)-3, 4-дигидрокарбо стирил монооксалат. Бесцветные хлопья. Т.пл. 201-205 С. Пример 147. Смешивают 2,35 r 6-(3-хлорпропил)-3,4-дигидрокарбостирила и.1,8 г иодида натрия в 80 мл ацетона и перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Прибавляют к 40 реакционной смеси 80 мл диметилформамида и отгоняют ацетон, затем прибавляют 1,84 г 4-фенилпиперазина и 2,0 r триэтиламина и перемешивают в течение 5 ч.при 70-80 С, Реакционную 45 смесь концентрируют при пониженном давлении для получения остатка. Остаток превращают в солянокислую соль добавлением концентрированной 50 соляной кислоты в этаноле. При перекристаллизации из метанола получают 2,9 r 6- (3-(4-фенил-1 -пиперидинил) -пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорида в виде бесцветных пластинчатых кристаллов. Т,пл. 232-233 С (с разложением). Аналогично примеру 147 получают соединения по примерам 148-152. Пример 148. 6-(3-(4"Фенил-l-пиперидил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид»,, Бсннвет.ные пластинчатые крис .- ..н ь; (1з .:.>fpTR нола), Т.пл. 232-233 П р и и е р 149. 6, -:.-::И.-.н-.н--- -l-пиперидил)-пропил) -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из этанола). Т.пл. 99100 ". Пример 150. 6-(3-(4-(4-Ме тилфенил)-l-пиперидил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные плас тинчатые кристаллы (иэ смеси изопропанол-н-гексан). Т.пл. 125-126 С. Пример 151. 7-(3-(4-Фенил-l-пиперидил)-пропил)-3,4-карбостирил. Бесцветные иглоподобные кристаллы (из смеси этанол — вода). Т.пл. 114-118 С. П р и м e p 152. 6- (3-г4-(2 Метоксифенил) -1-пиперидил)-пропил) -3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бес цветные хлопья (из смеси этанол — во да) . Т.пл. 178-181 С. Пример 153. По методу, описанному в примере 41, получают 6-(4-(4-фенил-1-пиперазинил)-2-метил-1(Е)-GyTemm)-3,4-дикарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Т.пл. 187,0-187,5 С. Пример 154. По способу, описанному в примере 58, получают 6-t4-(4-фенил-1-пиперазинил)-2-метилбутил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. T.пл. 167,5-167,5 С. Каждое из соединений общей форму" лы Х обладает низкой токсичностью и может быть использовано в качестве активного ингредиента в фармацевтических композициях. Фармакологическае активности соединений общей формулы I была определена по тестовым методикам. Ниже припредставлены соединения, использован ные в тестах. 1. 6- tl-Оксо-3-(4=фенил-1"пиперазинил)пропил)=3,4-дигидрокарбостирил. 2. 6- (1=Оксо-4-(4-фенил-1-ппперазинил)-.б-=тил 1-3,4-дигнцрокарбостнрил-моногидрохлорид. 3, 6-11-Оксо-4- f4-(2-хлорфенил)-1Г -пиперазинил) -бутил -3, 4-дигидро карбостирил-моно гидрохлорид, мо" ногидрат. 34 33 1367857 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 6- (1-Оксо-3-(4-бензил-1-пиперидил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 6- (! -Оксо-2-.(4-(3-хлорфенил) -1-пиперазинил) -бутилI -карбостирил. 6- (I-Окси-4- (4- (3-хлорфенил) -1-пиперазинил) -бутил J-3, 4-дигидро- карбостирил. 6 (1-Окси 3-(4-(2,3-диметилфенил)-l-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. 6- 11-Оксо-3-(4-(3-хлорфенил)- 10 -1-пиперазинил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. 6-(3-(4-хлорфенил-1-пиперазинил)-l-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. 15 6- !3- (4- (2-Этоксифенил) -1-пиперазинил)-l-пропенил -3,4-дигидрокарбостирил. 6-{3-(4-(3-Метилфенил )-1-пиперазинил)-1-пропенил -3,4-дигидро- 20 карбостирил, 6-(4- (4-Фенил-1-пиперазинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил 6- (4-(4- (2-Этоксифенил) 1 пиперазинил)-l-бутенил -3,4-дигидрокарбо стирил. 6-(3-(4-(4-Хлорфенил -1-пиперазинил)-l-пропенил -3,4-дигидрокарбостирил. 6-(4-(4-(2-Хлорфенил1-1-пиперазинил)-бутил 1-3,4-дигидрокарбостирил. 6- !4- (4- (2-Э токсифенил) -1-пипер а зинил) -б утил -3, 4-дигидрок арб о с тир ил. 35 6- 13-(4-(2-Этоксифенил)-1-пипера" зинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. 6-(3-(4-(2-Метоксифенил)-1-пиперазинил)-пропил!-3,4-дигидрэкар- 40 бостирил. 6-(3-(4-Фенил-1-пиперазинил) про" пил1-3,4-дигидрокарбостирил. 6-(3- Г4-(2-Метоксифенил)-1-.пиперазинил)-1-пропенил -3,4-дигидро" !5 карбостирил. 1-Метил-6 "(1-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. 1-Бензил-6-!3- (4-(3-метилфенил)- 60 -l-пиперазинил)-l-прапенил -3, 4-дигидрокарбостирил-монооксалат. 5-(3-(4-Фенил-1-пиперидил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. 6-(3-(4-(4-Метилфенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридил)-1-пропенил -3,4-дигидрокарбостирил. 25. 6- !1-Оксо-4-(4-(4-хлорфенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридил)-бутил -3,4-дигидрокарбостирил. 26. 6- !1-Оксо-3-(4-(4-метилфенил)-1, 2, 5, 6-те тр агидро пиридил)-пропил -3,4-дигидрокарбостирил. 27. 6-(3- (4-(2-Метоксифенил)-1,2,5,6-тетрагидропиридил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. 28. 6-(1-Оксо-4-(4-фенил-1,2,5,6-тетрагидропиридил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирил. 29, 6- (3-(4-(2-Метоксифенил)-1-пиперидил)-пропилj-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. 30. 6-(4-(4-Фенил--1-пиперазинил)-бутил)-карбостирил. 31. 6-(4-(4-(2-Этоксифенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил -карбостирил. 32. 6- !1-Окси-2-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил) -бутилI-карбостирил. 33. 7-3-(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-оксопропил -3,4-дигидрокарбостирил. 34. 6-!4-(4-(3-Хлорфенил)-1-пиперазинил1-1-оксобутил)-3,4-дигидро.карбостирил. 35. 6- 4-(4-(4-Хлорфенил)-1-пиперазинил)-1-оксобутил)-3,4-дигидрокарбостирил. 36. 6-(4-(4-(4-Метилфенил)-1-пиперазинил)-l-оксобутил -3,4-дигидрокарбостирил. 37. 7-!3-(4-(2-Этоксифенил)-1-пиперазинил) -l-оксопропил -3,4-дигидроксикарбостирил. 38. 6- 4-(4-(3,5-Дихлорфенил)-1-пиперазинил)-оксобутил)-3,4-дигидрокарбостирил. 39. 6-(4-(4-(2-Хлор-6-метилфенил)-) -пиперазинил)-l-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. В качестве ссылочного соединения использовали известный препарат хло» ропромазин (2-хлор-N,N-диметил-10Н-фенотиазин-10-пропанамин). А. Повышение анестезирующей активности галотана. Тестовая группа состоялаиз 10 мы шей (самцы штамм ddy, вес около 20 г). Водную суспензию гуммиарабика (1 r) и тестового соединения (80 мг) в 100 мл физиологического NaC1P, раствора ввели орально каждой мыши в дозе 16 р л/кг живого веса. Через 1 ч после введения каждую мышь помести» ли в камеру с газовым респиратором (размер камеры 13 х 13 х 24 см), ку36 1367857 да подавали газообразный кислород, содержащий 4% галотана (2 бром-2-хлор-1,1,1-трифторэтан), со скоро- ) стью 2 л/мин в течение 3 мин. Анестезированную мьппь извлекали из камеры 5 и определяли промежуток времени между введением анестезирующего вещества и пробуждением. Мьппам контрольной группы орально ввели 1%-ный гуммиара- 10 биковый физиологический раствор в дозе 0,1 мл/кг веса. Полученные результаты приведены ниже. Соединение ЗД, мг/кг Соединение 1,35 1,52 1,05 4,05 1,95 1,34 Время, мин 1,02 13,3 0,12 11,5 6,02 8,0 1,60 9,7 0,056 13,0 13 4,16 3,23 0,39 0,24 0,34 0,79 9,56 10,32 27 1,25 8,89 2,01 0,56 0,14 4,86 31 7,80 Хлорпромазин,10,6 6,79 20. 34 1,95 В. Активность ингибирования подпрыгивания у мьппей, индуцированного метамфетамином и L-DOPA. Мышам (штамм ddy, вес 17-25 г группа из 6 особей) не давали еды в течение 24 ч. Испытуемое соединение вводили орально. Спустя 40 мин пос35 ле введения внутрибрюшинно вводили 4 мг/кг метамфетамина (d-N-d диметилфениламин), через 15 мин после введения метамфетамина внутрибрюшинно вводили 400 мг/кг L-DOPA. Спустя 40 60 мин после введения L-ВОРА — 3-(3,4-диоксифенил-аланина) мьппей по-. мещали в стеклянный стакан объемом 2 л и подсчитывали количество прыжков каждой мыши. 45 Активность ингибирования нодпррьггивания для тестовых соединений определяли как положительную в случае, если количество прыжков подопытной мьппи .составляло 10 или менее. 50 Определяли эффективную дозу (ЭД,), вызывающую положительную реакцию у 3 из 6 мышей. Количество прыжков мышей контрольной группы, которым в качестве сравнения вводили физиологический раствор, составляло 150-200 в час. Полученные результаты приведены ниже ° 1367857 38 20,5 7,8 1г,зо 1З 7,7 10,3 37 8,1 64,0 5,2 25 0 33 10,6 >32,0 32,0 32,0 39,5 32,0 42,6 Зо 3,03 4,02 6,12 Глаза слегка открыты 0,005 4 до 8 40 0,005 Гла за пол уо ткрыты Глаза слегка закрыты Глаза широко открыты 0,71 16 0,02 0,29 Оценка (среднее значение) 1,67 50 0,21 0,1 10,6 Хлор опр ома зин 2,0 5 .. )16 11,46 7,14 2,33 1,33 С. Активность против эпинефрина. Тестовая группа состояла из 10 самцов мьппей штамма ddy весом 1720 г. Мьппам не давали еды в течение 24 ч. Соединения, подлежащие тестированию, вводили орально. Спустя час после введения вводили внутрибрюшинно 40 мг/кг эпинефрина ° Через 24 ч подсчитывали количество выживших мышей, а также рассчитывали дозу тестового соединения, которая позволяла выжить половине животных (ЭД,, кг/Kr), Все 10 мышей контрольной группы, ко25 торым ввели физиологический раствор, погибли через несколько минут после введения эпинефрина. Полученные результаты приведены ниже. Соединение D. Тест опускания века у мьппей. Тестовая группа состояла из 10 10 самцов мышей штамма ddy весом 1820 r. Мьппам не давали еды в течение 24 ч. Подлежащие испытанию соединения вводили орально в дозе 0,64мг/кг. Через час после орального введения наблюдали опущение века у мьппей и оценивали на основании следующей системы: Оценка Степень опускания века Глаза полностью закрыты Определяли среднюю оценку активности испытуемого вещества для 10 мышей, Соединение 1367857 Полученные результаты приведены ниже. Соединение РА 2 7,58 7,31 7,01 7,81 Составитель И, Федосеева Редактор Л. Веселовская Техред А. Кравчук Корректор И ° Муска Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д, 4/5 Заказ 6855/58 Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 39 Е. Тест на антигистаминовую активность, Антигистаминовую активность соединений формулы I оценивали по следующей методике. Самца морской свинки весом 300— 500 r убивали, выпустив кровь. Подвэдошную кишку длиной 15 см, вылущенную из подвздошной области погру- f0 жали в раствор Тирола, содержащий, r: NaC1 8; KCl 0,2; СаС1 0,2; глюкоза 1, 0; NaHCO 1,0; NaHPO 2Н 0 0,065; MgClg 6Н20 0,2135 вода до 1000. Затем ткань кишки разрезали на куски длиной 2,5-3,0 см и суспендировали в бане, заполненной 30 мл раствора Тирола. Температуру в бане поддерживали около 36 С и продували смесью газов, состоящей иэ 5 СО и 95% 0 . После 10 мин продувания добавляли к бане 10 M гистамина для определения чувствительности ткани и определяли реакционную (контрольную) кривую относительно дозы гистамина. После того, как доза реакционной кривой гистамина (контроль) становилась постоянной добавляли в .баню 10 г/мл тестового соединения 1 спустя 5 минут для получения кривой - @ доза — реакция. Реакцию изотоничности записывали на самописце через изотонический трансдъюсер (ТД-112). Антигистаминовую активность тестового соединения определяли как величину РАпо методу Ван-Россама в единицах максимального сокращения подвэдошной кишки, вызванного гистамином, изображенного на контрольной кривой как 100 . 24 7,23 F, Тест на острую токсичность. Каждое из испытуемых соединений общей формулы I вводили орально самцам крыс для определения острой токсичности (ЛД ), Как показали исследования, для соединений 1-32 ЛД составляет 500 мг/кг. Таким образом, предлагаемые соединения обладают высокой антигистаминовой активностью и способностью регулировать деятельность центральной нервной системы.
