Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты

 

Изобретение относится к фосфоновым кислотам, в частности к получению производных метилендифосфоновой кислоты (МДФК) общей формулы: (Н;0)Р(0)2 - C(OH)-(CHi)SRi, где R, Н, С,-С -алкил; R С,-С -алкил нормального или изо-строения, фенил, неили замещенный галогеном или метильной группойJ пиридил. CH CC1-CH CH-C C-S-CH N, п 1-10, применяемым в медицине. Цель - получение активных соединений указанного класса. Синтез МДФК ведут из хлорангидрида кислоты общей формулы (CH)C(0)C1, где R и п - указаны выше, и триалкилфосфита при 30 - в атмосфере азота с последующей обработкой образующегося карбонилсодержащего фосфоната диалкилфосфитом при 0-50 С в присутствии дибутиламина. Целевой продукт получают в виде эфира, который омылением переводят в соответствующую кислоту. ВДФК проявляют противовоспалительную и противоревматическую активность, их степень ингибнрования секреции нейтральных протеииаз стимулированными хондроцитами in vitro составляет 22-50%. 3 табл. i О) со О) ас ел со

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 4 С 07 F 9/38, 9/40

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3754451/23-04 (62) 2628775/23-04 (22) 26.06.84 (23) 29.07.83 (31) 8213250 (32) 29.07.82 (33) FR (46) 15.01.88, Бюл. № (71) Санофи (FR) (72) Жан Клод Брельер (FR), Ксавье бомонд-Альт (ВЕ) и Жорж Гарсиа (FR) (53) 547.341.07(088.8) (56) Synthese von Ы-Chlor -с(-methoxymethanphosphonskureestern, Journal

Fur Praktische Chemic, 1970 (3), s. 475-482.

Патент CIIJA ¹ 4071584, кл. 260-932, опублик. 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

МЕТИЛЕНДИФОСФОНОВОЙ КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к фосфоновым кислотам, в частности к получению производных метилендифосфоновой кислоты (МДФК) общей формулы;

f(R,0) P(0)) < — C(0H)-(СН ) „Я, где

„„SU „„136?859 А 3

R, Н, С -CÔ-алкил1 В, С,-С5-а ил нормального или изо-строения, фенил, не- или замещенный галогеном или метильной группой; пиридил, сн=сс -сн=сн-с.=с s-cH=ä, n = l-lс, применяемым в медицине Цель — получение активных соединений указанного класса. Синтез МДФК ведут из хлорангидрида кислоты общей формулы

В Я-(СН )„С(0)С1, где R и п — указаны выше, и триалкилфосфита при 30—

35 С в атмосфере азота с последующей обработкой образующегося карбонил. содержащего фосфоната диалкилфосфитом при 0-50 С в присутствии дибутиламина. Целевой продукт получают в виде эфира, который омыпением переводят в соответствующую кислоту. МДФК проявляют противовоспалительную и противоревматическую активность, их степень ингибирования секреции нейтральных протеиназ стимулированными хондроцитами in vitro составляет 22-50Х.

3 табл.

1367859

Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с С-P свяsью, а именно к.способу получения новых производных метилендифосфононой кислоты общей фррмулы

QH О

О (СН2)„! 2

«) где Я вЂ” Водород > С < С алкил нормаль ного строения;

R — С -С "алкил нормального или

2 1 5 изо-строения, фенил, фенил, замещенный галогеном или метильной группой, пиридил или группа

С1

n — целое число от 1 до 10.

Соединения формулы (1) проявляют противоревматическую активность и могут найти применение в медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения произнодных метилендифосфоновой кислоты, которые могут быть использованы в качестве противовоспалительных и протиноренматических средств.

Пример 1. Тетраэтил-5-(4-фтор-фенилтио)-1-окси-1,1-пентилидендифосфонат (SR 41906).

К 12,1 г 5-(4-фтор-фенилтио)-налерил-хлорида, находящегося н атмосфере азота, при 30 С при перем=-шивании цобавляют 8,8 r триэтилфосфита, Перемешивают в течение 3 ч при 35 С, затем реакционную смесь охлаждают до

0 С и вводят в течение 10 мин смесь

0,45 мл дибутиламина и 6,5 мл диэтилфосфита. Продолжают перемешивать при

5 С в течение 1 ч, затем добавляют

20 мл 1 н.раствора соляной кислоты и

100 мл диэтилоного эфира. После перемешивания отделяют эфирный слой и водную фазу повторно экстрагируют

100 мл метиленхлорида. Органические экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и растнорители выпаривают под вакуумом.

Остаток хроматографируют на колонке с двуокисью кремния, элюируя смесью метиленхлорида с этанолом (95-5 по объему). Таким образом получают целевой продукт в виде бесцветного масла (8,7 r). Тонкослойная хроматография на двуокиси кремния R 0,40 (этилацетат:этанол, 95:5 по объему).

Точно таким же образом, но изменяя используемый хлорангидрид кислоты и/или фосфит, получают, продукты

10 (I) представленные н табл, 1.

Пример 2. Ди-(трет-бутиламин)-4-(4-хлор-фенилтио)-1-окси"),1-бутилидендифосфонат (SR 41903).

Кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 12 ч смесь 5 r тетраэтил-4-(хлор-фенилтио)

-1-окси-1,1-бутилидендифосфоната и

50 мл 12 н,соляной кислоты. Выпаривают досуха под вакуумом, затем оста20,ток растворяют н 100 мл дистиллированной воды и промывают два раза

100 мл эфира. Водную фазу выпаривают досуха. Остается твердое бесцветное вещество, которое растворяют в 30 мл изопропанола и обрабатывают 3,6 мл трет-бутиламина. Осадок отсасывают и промывают его изопропанолом, ацетоном ,и, наконец, эфиром. После высушивания под вакуумом, получают твердое

30 бесцветное вещество (4 г); т.пл.

202-205 С (разложение) .

Точно таким же образом, исходя из сложного эфира БВ 42090, получают

5-(2-пиридил-тио)-1,1-пентилидещифосфоновую кислоту в виде снобопной кислоты (SR 42099), т.пл. 194-197 С (изопропанол). Выход продукта 907.

Пример 3. Ди-(трет-бутиламин)-5-(4-фтор-фенилтио)-1-окси40 -1,1-пентилидендифосфонат (SR 41909).

К перемешиваемому и охлажденному

О . до 10 С раствору сложного эфира

SR 41906 (пример 1) н 15 мл четыреххлористого углерода добавляют 5 мл триметилбромсилана и оставляют на

40 ч при 25 С. Добавляют 40 мл воды и перемешивают в течение 1 ч. Декантируют водную фазу, которую промывают дна раза н 30 мл метиленхлорида.

Водную фазу выпаривают досуха под вакуумом. Остаток растворяют н 30 мл воды и снова выпаривают досуха под вакуумом. Сиропообразный остаток превращают в соль дибутиламина. Полу-. чают твердое бесцветное вещество.

Т.пл. 211-215 С. Выход продукта 897..

Точно таким же образом из различ.ных эфиров получают кислоты, представленные н табл, 2. лы

0Н О

В,О.. I II OH

- poR

BЦ И 1 ОЯ о (сяу„

БР2 где ʄ— водород C) С алкил нор мального строения;

B — С -С -алкил нормального или

1» изостроения, фенил, фенил, замещенный галогеном или метильной группой, пиридил или группа

Я С1

n oi 1 до 10, заключающийся в том, что хлорангидрид органотиазамещенной карбоновой кислоты общей формулы

Н,8-(СН„)п-CÎC1, 3 136785

Новые соединения используются в качестве противовоспалительных и противоревматических лекарств и их фар— макологические свойства подчеркивают5 ся следующим образом.

Изучение in vitx о на том факте, что культивированные хондроциты выделяют нейтральные протеиназы после стимуляции фактором, синтези- 10 рованным перитональными макрофагами и мононуклеарными клетками крови, Данный тип стимуляции применим в ревматических заболеваниях.

Принцип теста заключается в изуче- 15 нии секреции нейтральных протеиназ стимулированными хондроцитами, обработанными продуктами, по сравнению с секрецией необработанных стимулированных хондроцитов. 20

Использовали следующий ход теста.

Приготовление хондроцитов. Хондроциты выделяли из хряща носовой перегородки теленка или межсуставного хряща кролика путем ферментативного переваривания и культивировали в среде

ДМЕМ с IO!-ной телячьей сыворотки при плотности клеток 5 х 10" íà чашку Петри размером 10 см. Среда для культивирования обновлялась все 48 ч. 30

Спустя неделю после культивирования клетки суб-культивировали обработкой трипсином ЕДТА, Клетки снова помещали для культивирования в среду

ДМЕМ с 107.-ной сыворотки зародышево35 го теленка при плотности клеток 2 10 на чашку Петри размером 16 мм.

Слив реализовывали спустя 3 дня культивирования .

Приготовление среды, обуславливаю- 40 щей перитонеальные макрофаги. Перитонеальные макрофаги кролика получали по известной методике.

Мононуклеарные клетки человеческой крови приготовлялись и культивирова- 45 лись согласно способу ДАУЕР.

После культивирования содержащую хондроцит стимулирующий фактор" среду рекуперируют, фильтруют на фильтре с размером пор 0,22 мк и замораживают при -20 С..

Стимулирование хондроцитов. При слиянии культуральная среда хондроцитов нагружается средой ДМЕМ с 1Х-ной сыворотки зародышевбго теленка, содержащей 20_#_ среды, содержащей фактор активации хондроцитов.

Испытуемые продукты вводятся в культуральную среду в то же .самое время, что и среда активации, при концентрации при которой избегают цитотоксичности прод1-кта ля его нерастворимостн, Спус i рования среду реку.:.. " определения в ней с,,,. и:.. а..ь ных протеиназ.

Полученные результаты представлены в табл, 3. Они выражены в процентах ингибирования секреции нейтральных протеиназ стимулированными хондроцитами, обработанньпж исследуемыми продуктами, по сравнению с таковой стимулированных хондроцитов, не обра- ботанных продуктами. В качестве сравнения выбран эталон — этидронат натрия.

Изучение in гЫо: артрит при вспомогательном средстве, Инъекция МусоЪас егium крысе вызывает полиартрит, напоминающий человеческий ревматоидный артрит.

Суспензию 1фсоЪас1ег пш tubeгсиlosis (0,4 мг на 0,05 мп парафинового масла) инъекцир уют внутрикожно в хвост самцов.

Производные метилендифосфоновой кислоты малотоксичны.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ получения производных метилендифосфоновой кислоты обшей форму!

367859

Таблипз

Синтез и физические характеристи«и производных метилендифосфоновой кнслаж обшей формулы

H0 o, OiH (F oH

: -с — (НО (1„, ОН

В2

-О-снэ

SR 42142 10 Дн(треч-бутиламинная) соль, т.пл. 4134

242-246 С

SR 42097 10 -СН

Дн-трет-бутиламннная соль, т.пл.

195-200 С (разлокение) 85

)Я С1 . ..Я

SR 42304

Свободная кислота кристаллизуется с

1 молекулой воды, т.пл. 205-208 С

Соль с 2,5 молекулаж трет-бутнламина, 81,3 т.пл. 202-205 C (разлокение) SR 42015

5 -СН2СН2СНэ NZjj.

SR 42296

Свободная кислота, т.пл. 165-168еС

SR 42016

Динатрневая соль, т.пл. 7300 С

35 нь

-с-сн, си, Трет-бучилачинная соль (1,75 моль), т.пп. 220-225 С (разлокение) SR 42293

Тре — бутнламкнная соль (1,5 моль, т.пл. 175-178еС) SR 41961

3 . -(CH ) -СН

2 4 Э

Свободная «нслота, т.пл. 145-148 С

SR 42017

Свободная кислота, т.пл. !94-197 С (нзопропанол) SR 42099

I

Соединение, В h В2 . Выделенная форма, характеристики Выход, Х

Таблица !

Синтез и физические характеристики производных метнлендифосфоновой кислоты общей формулы

Соединение, У R R n Характеристика ТСХ на двуокиси кремния Выход, Й

Бесцветное масло, R< е 0,40 (этилацетат: этанол 80:20 по объему) Сиз (Снг)4 СНз

SB 4!962

SR 41963;С Н

Бесцветное масло, В . 0,3 (этилацетат: этанол 95:5 по объему) 23

-С,Н

-с-сн, сн, Бесцветное масло, R < . 0,3 (этилацетат: этанол 95:5 по объему) !

4,5

88 42292

-C Hz (; 4 Бесцветное масло, R< . 0,5 (этнлацетат: этанол 90:10 по объему) 3

SR 41940

56,6

3 Масло; R< . 0,34 (этилацетат:этанол

95:5 по объему) SR 41876

4 Бесцветное масло, Rg, 0,25 (этилацетат! 54 этанол 95:5 по объему) SR 42295

5 Бесцветное масло, R< . 0,30 (этилацетат: 36 этанол 95:5 по объему) SR 42014

Сгнг (СН г) г СН

SR 42089

СгНs СН3

l0 Бесцветное масло, R . 0,25 (этилацетат: 37 этанол 95:5 по объему) 4 Бледно-желтое масло, R . О, !5 (этнлацетат:этанол 95:5 по объему) SR 42090

-С,Н, 30 х п

SR 42294

5 Твердое бесцветное вещество, т.пл. 72 С 58 (иэопрогвгловый эфир) 5 1367859

6 где Б2 и и имеют указанные значения, при 0-5 С в присутствии дибутиламина подвергают взаимодействию с триалкил- и выделением целевого продукта в виде фосфитом при 30-35 С с последующей эфира или омылением его в соответстобработкой образующегося карбонилсо- 5 вующую кислоту. держащего фосфоната диалкилфосфитом

1367859

Т а блица 3

Ингибирование артрита, %

Испытание

in vivo

Соединение, М Испытание

in vitro

Ф

SR 41903

55Х

SH 41909

53%

53Х

SR 41961

SH 42015

SR 42016

SH 42017

SR 42097

SR 42099

SR 42296

SR 42304

47%

48%

49%

50Х

44Х

50+ 5

22+ 3

25+ 5 эталон

Составитель Л. Карунина

Редактор А. Долинич Техред А.Кравчук Корректор В. Гирняк

Тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР

IIo делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Заказ 6855/58

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4