3-циклоалкилсульфонилпирролидиндионы-2,5,обладающие фунгицидной активностью
СОЮЗ СОВЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИН (19) (11) ВСР (,1,/ af
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К А ВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
flO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (2 1) 2950855/23-04 (22) 16.07.80 (31) CI-1951 (32) 17 ° 07.79 (33) HU (46) 15.02.88. Бюл. N 6 (71) Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети
Термекек Дьяра PT (HU) (72) Ене Шереш, Эрика Варконьи, Шандор Вираг и Габор Кульчар (HU) (53) 547.745(088.8) (56) Мельников Н.Н. Химия пестицидов .
М.: Химия, 1968, с. 221. (54) 3-ЦИКЛОАЛКИЛСУЛЬФОНИЛПИРРОЛИДИНДИОНЫ-2,5, ОБЛАДАЮ(ЦИЕ ФУНГИЦИДНОИ АКТИВНОСТЬЮ (57) Изобретение касается эамещенных пирролидина, в частности 3-циклоалд () общей формулы О=.С-NR-C(0)-СН -СН(50 4 С 07 D 207/40 А 61 K 31/40
-S(Oz)A, где а) А — ц-С.Н; R — п-толил; 4-хлорфенил; б) А — ц-С H „;
R — Н; С Н, о-, п- или м-СНз С Н, о-, п- или м-С1-С Н ; п-F-С Но, п- или м-NO -С Н и-СН О-С Н 26 4> Э 6 Ф ацетокси-4-метоксикарбонилфенил; 4ацетилфенил; 2-хлор-4-метилфенил; 3хлор-4-метилфенил или 3,4-метилендиоксифенил, обладающих функгицидной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения создание новых активных в широком спектре веществ укаэанного класса.
Синтез СП ведут из соответствующего пирролидиндиона-2,5 и Н О в присутствии СН COOH и ее ангидрида при
0-5 С. Активность новых СП превосходит тольнафтат, токсичность LD
461 мг/кг (внутрибрюшинно) для И-фенил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндиона-2,5. 6 табл.
I 37 3704
Изобретение от«осl! гс:н к !!с>13! .. мическим соединен!(ям тц р; » !1,"111(>01, ряда, а 1!менно к 3-цпкполпк>тнсулт:фоНИЛП1!р1>С .Пт!дтн!дттот(Л!1-2 5 об>г(й ) 3>.М,:,11,!
ЬО А
О
10 где л) Л вЂ” itiir.iorieii Trr!z, !>. -- р-.i .. 110ттпт1 1-х. !0) p(!L!! lIJI; б) Л вЂ” цтп ",ot 01(crtп, R — водород, (теiIIIJI, 0-тî>ll!JI 1.--! (":t > 1> Tn— тптп, 2-хпорфеш!и, 3-хп >1 >1>ст!11п >
: - (> 1" (- !1«- > - >!>т 01 "1>(1 »;
111!тро(1>ент!п, 3-!111-) рс . 0«;! r, > !трс фенттп, 4-. н ni:, (!1(тп, -л«етокстт . >-hfn f(JIc(1>i 1>п, 1!!(>1 («о ттттт i>()(! 1: 2 ., 1(.p.i- !С,"1 Д !ф>> 11>ill,,— !)К>феi! II!1 il!> 11 3, >-т>0 !1г(!>:f ..>-фоп(тП, Ко T0pI) обпл;!?!!о г фу!! п«1) >»)-...i >1 тi:1-,— ность!о il могут плй fit примеl> !1;!» т> мс-. дицине.
Це:tt> iiзобрстенпч — rinrin: . ря« ..
IIIIPP0JIIt;tI t ItЛ НОВ ИХ С O(>I!ill(!!!!!1! „» >. t:> i(i! от(11!к широк!(м с!!ектром фуп! i !.! и акт!!в!!ости. !
> I il .! c! p 1. 3 Ill!i"Jinni (! о. !:. фо!!тц!тптррос:тщтттц!1(с1!1-?, 5 .
В Ст(ЕСП, СОСтOSI>ICIf !; 3 15 ".!11 .тс,",Irной у!ос с 11011 к! 1(.J!OTt)t !! 1 > t 3!! l i! рида уксусной к!!с:I; ттт, сус>!0 !«1;::!3;1ли 3,19 г (0,015 моль) 3-;!и (»с>гет:> ттптиотшрропиднндттонл-2,5. Иртт пcрегтсtliIrIIat«fIt it ах.тсгт:дсшпт 0! н с1,: тт;;,! и воды к суспенз ш прпблипяп f l .n 1(111 пям 7, 2 ттп (0,075 hforit,) 3(1 : — 0>". растт1орл перекиси тзодоро,тл l, релк>!ионную смест, перс hlo!"!Iiiл.-«! пр«котшлтной тем!(срлтурс !0 ттс>пт!n. 1 летl!nn(J ния. Злтем рлстттnp nx!тлж!»1>!ii;10 0(>
5 С 11 ПрОдОПжатнт tinpåt40!ÏII ., П! С тн;! уклзл!! !ой те", >лерлтур(. 13 "(1(.! !(5> it.
Пост!с . "тnl п рсл! 1!!1011>1:, 13 ! . ), !3!!1>c p— жнва. ш I; течение ноч!т тт .3;!тем rii)r;rlr—
ВаЛИ ПЛ ПЗМСПЬЧЕННЫй .!С;,. !)>,В!С.>;>ППОЕеся в осадок ве!!1ество nT(!»>Jlr.трс вивл30
50 ли If удлпяпlf itз Ilc. ãо ?(110!I(ту т(ср(3!тством промывки водой. Б рстзупт)тате получапи 2,6 r (71,07) уклт >!нногn продукта с т. пл. 159-160 С. После перекристаллизлцпи из во !и роцукт имел т.пл. 160-162 С.
Пример 2. 1-Фенин-3-цпклогексттлсульфоштппирролн;птнппон — 2, 5.
В> сме(.è 10 мп ледяной уксусной к«(.поты и 10 мл лнгидрида уксусной кислоты суспендировали 2,89 г (0,01 моль) 1-фенил-3-циклогексилтио-!!>!рроп>тптшдlfoнл-2,5. При перемешивашп! и 0:..!лждешш смесью льда и воды т; прт!т ототзпенной суспензии прибавля>пт;in 1(лппям 4,8 мл (0,05 моль)
1(1:: -!!0!.п рлствора перект!си водорода. ! ел, (тк 1!ну!о смесь посредством охлаж-!
;nп>!н (.!!лружн ттыдерживали при ком1!Лг!>0й тЕМПЕРатУРЕ ДО ПОЛНОГО РаСт130рстт!т!1, 1!оспе чего при охлаждении с:!ест!о пьда и воды перемешивали ее в
T(101!не 5 ч. Спустя сутки выделившийся в осадок продукт отфильтровывали и у«лпя!пт;тз него кислоту посредством про.:t>r!3!,It JJoäoit. В результате получапп 3, 18 г (997 от теоретически расс Il,T,!Il!!n! зттлчения) указанного сое,»!!пс.!1!1!1, т. пп. которого составляла .
1 1-1551 С.
i(p»I. и е р 3. 1-Фенил-3-цикло-! «!((тц!гупьфониппирролидиндион-2,5.
Рлствор 0,296 г (0,002 моль) цик.!)(в).!C(.t:!!oóJJÜôrtrtoÂoé КИСЛОТЫ В 100 МЛ !
33>,,>! н;н! перемешивании и 15 С npu:>i,.i»!.!1i к раствору 0,346 г (t1, (I02 мoëü) 1-фсннлпирролидиндиона2,5 в 00 .!и этилового спирта. Затем
;;:1,:,H(!H! !ю с .Ipcl> перемешивали в те(> е!!1!0 10 ч при 15 С. Выделившийся в ослдот; продукт отфильтровывали и про.!мт!(!и!! водой . Б результате получали
О, - 175 г (747) указанного соединения, т.пп. которого составляла 149-151 С.
П р 11 м е р 4. 1-Фенил-3-циклогск(!!!т!сут!т фонпппирролидиндион-2, 5. ! ; рлствору 2,54 г (0,01 моль)
1-, (!!11;1-3-б>ромштрролидиндиона-2,5 в
50 м 1,",1!метипформамида при 30 С и перс(.()1:11113;!111111 ттрпблвляли раствор 1 7 г (0,01 мо.ть) ц!!клогексилсульфината пл гpit». Зятеht смесь дополнительно пе1 0.!сштп>л!11 Ilplf указанной температуре
,с нешто ? ч. Пепосредственно после гаго рел;.«т!очную смесь разбавляли т30, ой «0 увеличения объема в десять рлз 1: видепт!вшееся в осадок соединеrtIIc > 1(лзлнн0е в заголовке, отделяли
1>осре«cTJIohf фильтрования. После промывкт! н сушки получали 2, 63 r (827) уклзлнного соединения, т. пл. которого составляла 148-151 С.
Пример 5. 1-Фенил-3-циклогексппсупьфонилпирролидиндион-2,5.
3,39 г (0,01 моль) 2-циклогексилсу:и фоштп-4-фениламино-4-оксобутано1373704 вой кислоты растворяли в смеси 20 мл ангидрида уксусной кислоты и 0,82 г (0,01 моль) безводного уксуснокислого натрия и реакционный раствор нао 5 гревали в течение 1 ч при 100 С. 3атем реакционную массу выливали на измельченный лед и выделившееся в осадок указанное в заголовке соединение отделяли посредством фильтро- 10 вания, после чего посредством промывки водой удаляли из него кислоту.
В результате получали 2,76 г (867) указанного соединения с т.пл. 149151 С. После перекристаллизации иэ метилового спирта продукт имел т.пл. около 150-152 С.
Минимальная тормозящая концентрация в случае Trichophyton mentagrophytes 2,5 мкг/мл, в случае Epider- 20
mophyton floccosum 1,0 мкг/мл.
Пример 6. 1 †(n-толил)-3циклогексилсульфониппирролидиндион2,5.
4,54 r (0,015 моль) 1-(и-толил)-3- 25 .циклогексилтиопирролидиндиона-2,5 суспендировали в смеси 15 мл ледяной уксусной кислоты и 15 мл ангидрида уксусной кислоты, после чего при перемешивании и охлаждении смесью льда и воды к приготовленной суспензии прибавляли по каплям 7,2 мл (0,075 моль) перекиси водорода в виде 30 -ного раствора. Реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре до полного растворения, за35 тем охлаждали смесью льда и воды до о
0-5 С и перемешивали при указанной, температуре в течение 5 ч. После этого реакционную смесь выдерживали в 40 течение ночи, после чего фильтрованием отделяли выделившийся в осадок продукт, который промывали водой до полного удаления кислоты. В результате получали 4,84 r (977) указанного 45 соединения, т.пл. которого составляла 166-168 C. После перекристаллизации из метилового спирта т.пл. продукта 170-171 С.
Пример 7. 1-(3-Ацетокси-4метоксикарбонилфенил)-3-циклогексил50 сульфонилпирролидиндион-2,5.
4,05 г (0,01 моль) 1-(3-ацетокси4-метоксикарбонил)-3-циклогексилтиопирролидиндиона-2,5 суспендировали в смеси 1О мл ледяной уксусной кислоты и 10 мл ангидрида уксусной кислоты и к приготовленной суспензии прибавляли по каплям при перемешивании и охлаждении 4,8 мл (О, 05 моль) перекиси водорода в виде 307. †но раствора.
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до полного растворения, после чего раствор продолжали перемешивать в течение 5 ч при охлаждении смесью льда и воды.
Чистый раствор выдерживали в течение ночи и затем выливали на лед. Выделившийся в осадок продукт отфильтровывали и промывали водой до полного удаления кислоты. В результате получали 3,8 r (87Å) указанного соединения, т.пл. которого составляла 174о
176 С. После перекристаллиэации иэ метилового спирта продукт имел т.пл. около 177-178 С.
Аналогично могут быть получены:
1 †(п-толил)-3-циклопентилсульфонило пирролидиндион-2,5 с т.пл. 178-180 С;
1-(4-хлорфенил)-3-циклопентилсульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 180о
182 С; 1 — (о-топил) -3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл.
115-117 С; i †(м-толил) — 3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл.
115-117 С; 1-(м-толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5; 1 †(2хлорфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5, т.пл. 153-155 С;
1-(3-хлорфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. о
182-183 С; 1-(4-хлорфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 200-202 С; 1-(4-фторфенил)-3циклогексилсульфонилпирролидиндион2,5 с т.пл. 187-190 С; 1-(2-нитрофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 165-167 С; !†(3нитрофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 145-146 С;
1-(4-нитрофенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 с т.пл. 202204 С; 1 †(4-метоксифенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 с т. пл. 139-140 С, 1 †(4-ацетилфенил)—
3-циклогексилсульфонилпирролидиндион2,5 с т.пл. 203-206 С; 1 †(2-хлор-4метилфенил)-3-циклогексилсульфонило пирролидиндион-2,5 с т.пл. 94-97 С;
1 †(3-хлор-4-метилфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 с о т.пл. 181 — 185 С; 1-(3,4-метилендиоксифенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5.
Фунгицидную активность соепинений исследовали следующим образом.
1373704
Питательную rlo
5 росшие грибки исследовали через 24, 48, 7?, 144 и 288 r, после <с»n nllрсдс l«!Irr ми»имальну(о тор <о «пг",<1 к
11 1 11
11311
11! II !
IIО() OK! 1282
CBS.562
CBS.433
СВ$.136 8
ССГ1.Г-130
S;lc el!a romy< e s s
Candida albicans
Сапс1>da tropicalis
As>ergilIus niger
Aspergi.1lus niger
Aspergillus fumigatus
Aspergi1lus flavus
Peni.cillium digiГлtulll
Penici1Iiur!r digitat um
1 enici.ilium clrrysogen! <пп
Pen i ci 1 I ium chrySOg< l11»ill
Г!1.сгозрс>гс«п gypве»ш .<л> ..11.»озс<п($pnlo(richum
s с1>е», i i
Pri c1rn;>Irytnn
rubrum
Prichop1ryton men(àgr.ор1>уtes
Epidermophyton
floccosum
F nocorum Гusari.um oxysporum Fusarium monilif оппе Гu:s-;l>- i »<и cul п.о г»п< С л»d i. <1 л k >. и з е i Cryptococcus пеоГогm СВ$. 113?6 СВ.$24765 11Г II.> 1I(>I! I!711 СВ. $31948 СС1!. Р- 3!82 СВ$.196 16 ССГ!. Г-362 "(0" CBS 10064 11" "12" CBS.34035 "13" CB.$30338 СВ. $501. .8 OV,I/ П! 11 1 г 11 л "16 "17 1)$Г1. 1 1802 ! )$Г1. 10975 11 40 1 18 "19 "21 13$Г1. 11778 1)$Г!. 11 25 7 9/Е-! i 78/1;16 "22" 11 табл. 1-4 вместо нлз»л»пй rlrrr<— роорганизмов приведены номера,.«аходящ<<еся рядом с назван»ям». Сокращения, использованные в названиях микроорганизмов: CBS.-Centralburcan voor Schimmelaulturcs Берн, Нидерланды; ССГ!.-Czechos J очл1с col1есtion of Microorganism, 1.Г. Perkyne центрац по. Получе(п(ые результаты прсдстлс<лены в табл. 1-4. 1 тестах был((пспользопл (ь(с<.спу(о- 10 щпе организмы: U»iv< ra 1 tv l rnu с1ССР; !)БГ1.-0eutscke, ;< пп. !»>1;) « l Г11kroorg;lnismen, Insti1.п со» of !ycol ogy. Берлин-Далем, Фе-. дсрл"ив»ля Республика Германия; ОКТ.— Огня»<;оз I: При внутрибрюшинном введении значени<. !.!),о N-<1>енил-3-циклогексилсуль<1<опнч>»(рролидиндиона-2,5, определенное нл слмклх мышей, составляет 382 (и /кг, а определенное на самцах мьппей 461 мг/кг. При применении per OS сседпнения I не проявляют токсичность. Прн подкожном введении соеди»енпй I I.D на мышах превышает 3 г/кг, нл крысах 5 г/кг. В табл. 5 приведены минимальные тормсзящие концентрации 1 †(и-толил)3-цьп<логексилсульфонилпирролидиндиона-2,5 среды спустя 24 и 48 ч наб-! ггп;>er пя зл важнейшими патогенными гриб> лми. В табл. 6 представлены данные срлп(<ения фунгицидной активности соединений I с тольнлфтатом (2-нафтилN-метил-N-(8-м-толил)-тионокарбаматом. 1 аким образом, соединения I обладс»от высокой фунгицидной активностью, превосходящей таковую тольнафтата. <1> î р и у л а и з о б р е т е н и я 3-Циклоллкилсульфонилпирролидинд»orrm-2,5 общей формулы ЙО,А О О B где а) Л вЂ” циклопентил; R — п-толил или 4-хлорфенил; б) A — цпклогексил; R — водород, фенил, о-толил,.м-толил, и-толил, 2-хлорфенил, З-хлорфенил, 4-хлорфенил, 4-фторфенил, 2нитрофенил, З-нитрофенил, 4нитрофенил, 4-метоксифенил, 2-ацетокси-4-метоксикарбонилфенил, 4-ацетилфенил, 2-хлор4-метилфенил, 3-хлор-4-метилфенил или 3,4-метилендиоксифенил, обладлющие фунгицидной активностью. 1373704 Т а блица 1 Минимальная тормозящая концентрация, мкг/мл Примененный 1 †(n-Толил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 в тесте микро24 ч 48 ч 72 ч 144 ч 288 ч органнзм 5 0 5 0 7 5 1 00 1 5 0 1 5 0 25 25 "2" 25 50 "3" 100 150 "4" l50 150 25 75 75 50 150 150 н гею 150 150 "6" 100 200 250 150 250 II 7 II 25 10 10 10 "8 150 150 25 100 150 25 25 75 "9" 75 50 75 75 75 150 150 "10" 75 200 200 "11" 10 10 25 "12" 10 "13" 2,5 10 "14" 10 "15" 2,5 "16" 50 100 100 н 1 711 75 "18" 100 150 150 "19" 150 250 "20" 150 200 250 1-Фенил-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 24 ч 48 ч 72 ч 144 ч 288 ч 5 10 25 2,5 5 5 2,5 2,5 5 5 5 5 50 50 50 150 200 200 100 150 150 75 150 150 100 150 250 1373704 Таблица 2! I Примененный Минимальная тормозящая концентрация, мкг/мл 1 — (и-Хлорфенил) -3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 в тесте мик 2- (п-Фторфенил) -3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 роорганизм 48 ч 72 ч 144 ч 24 ч 288ч 24ч 48ч 72 ч 144ч 288 ч 10 25 10 25 "2" "3" "4" 50 "5" tl7!! 25 10 10 "8" 10 150 "9" 75 150 "10" 75 150 200 "11" 5 25 "12" "13" 2,5 2,5 2,5 2,5 5 2,5 5 5 "14" "15"!!1 7!! 10!!18(! "2P" "21" 10 "22" 25 75 75 50 50 75 75 75 150 150 50 150 200 75 150 200 10 25 25 50 75 100 2 5 10 10 2,5 10 25 2,5 10 75 75 150 200 150 150 1373704 ч ч о СЧ (an ч л CO (Ч ч ч о о ч ч о ч 1 A ° an an еч ч л 8 ч ч сч (ч (Ч л ч л 1 1 1 1 1 хоп g o 3 ч л о ч о g ч (ч 8 Я (ч. Я Я Я 8 о ЕЧ о о ч ч л л о ч an ca(3 Я 8 л !! t 1 I I (I 1 ч о о (ч о ч ч 1 1 о о о о сс ч о! 1 о о о ч сс ч Ю О ч (ч O ч 1 I 8 Я t (1 (,1 (1 1 I. I ((1 I I (о о an ч ч ч ч л (сч o g o я ч 1 t 1 I I I t I 1 1 I 1 1 1 I I Я оо (! Я Я о Ч cat 8 Я ° ° 1 1 ч ч 1 1 I I I 1 t I (ч х ((Ф an В й ° (Ч V з в . а л с! 11и :1 фч f (aa I 1 1 Я 1 1 an л Я Я л I 1 1 1 ((о о ч о ч ч ч л ч cat 14 1373704 Таблица 4 Примененныйй Минимальная тормовяпея концентрация,мкг/мл 1 -(м-Хлсрфенил)-3-циклогексилсульфонилпирролидиндион-2,5 1-(о-Хлорфенил)-3-циклогексипсульфонилпирролидин дион-2,5 Ацетилфе пил)-3-цикло илсульфонилпирролидин 2,5 в тесте ннкрооргаТ 48 ч 72 ч 144 ч 28 48 ч 72 ч 144 ч 288 ч 24 ч 8 24 ч 48 ч 72 ч 144 ч 288 ч ннэн! 25 50 50 75 25 75 50 50 10 "2" 25 "4" 75 150 150 75 100 150 50 100 100 "7" 10 50 l0 25 "12" 25 25 25 50 - ° 10 25 2,5 ?,5 "13" 1О 2,5 2,5 5 5 10 25 25 25 50 75 "14" "15" 2,5 2,5 2,5 2,5 2,5 5 2,5 5 10 Продолжение та1Гл.4 Минимальная тормоаяиая концентрация,мкг/мл - (м-Топил) -3-цикла ге к сил сульфонилпирролидиндион-2 -(и-Метоксифенил)-3-циклоексилсульфонилпирролидин,5 лил)-3"цикло1 ексилилпирролидиидио н-2, 5 I j1L 3 I l 1 ч 72 ч 144 ч 288 ч 24 ч 48 ч 72 ч 144 ч 288 ч 24 ч 48 ч 72 ч 144.ч 288 ч 25 25 75 100 25 25 50 100 25 50 tt2lt 50 150 150 150 "4" 75 100 150 100 100 150 100 1О "7" 10 10 Ф! 1 29! 10 . 10 "I 3!! 2,5 75 100 "14" 10 10, 25 75 "15" Таблица 5 Минимальная тормозящая Грибки концентрация, мкг/мм, через ч 24 48 25 75 5 10 Candi<$a benhamii Candida guilliermondii Прин Ия евва1 в т тв opr низ 10 50 50 10 25 50 1О 25 50 10 25 25 150 150 50 50 50 50 10 10 100 150 25 25 25 50 10 25 25 50 10 25 16 1373704 Продолжение табл. 5 Грибки 24 48 Ю ° 5 25 Candida Krusei /79/K47/ Candida lipolytic 2,5 10 5 1О Candida parapsilosis 10 50 Candida pseudotropic Candida valida 2,5 10 5 10 1 5 Соедине ние I Минимальная тормозящая концентрация, мкг/мл Cand. Cand all trop Sacch. cer Фенил 75 150 Циклогексил 25 25 м-Толил п Толил 10 10 50 10 100 ° 10 ° 2-Хлорфе нил 3-Хлорфенил Циклогексил 1О 4-Хлорфенил 50 100 4-Фторфенил 4-Метоксифенил 25 100 25 25 5 5 200 200 1О Циклопентил и-Толил 2,5 200 4-Хлорфенил Тольнафтат 2-Хлор-4метилфенил 3-Хлор-4метилфенил 3,4-Метилендиоксифенил Candida himicola Candida vini Cryptococcus neoform /78/К16/ Минимальна л TOP!40 9 ЯЩЭЯ концентрация, мкг/мм, через ч 1 10 Таблица 6
