Способ получения 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2, 4-триазол-1-ил)-этан-1-ола или его фармакологически совместимых солей

 

Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2, 4-триазол-1-ил)-этан-1-ола (ТАЛ) или его фармакологически совместимых солей , которые обладают биологической активностью и могут быть использованы в медицине. Цель - создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ТАЛ ведут из 1-бром-4-хлорбензола, который по Гриньяру подвергают реакции с магниевыми стружками, а затем с зквимолярным количеством 2,2,4-трихлорацетофенона. Далее к продукту реакции добавляют водный раствор с пос- ° ледующим выделением, промывкой, сушкой и концентрированием в вакууме органической фазы. Полученный продукт обрабатьшают эквимолярным количеством 1,2,4-трйазола (в отсутствие растворителя или в полярном растворителе ) при 130-150 0 в присутствии акцептора кислоты или избыточного 1,2,4-триазола с последующим вьзделением ТАЛ в виде фармакологически совместимых солей с кислотой или в свободном виде. Испытания ТАЛ показывают , что они обладают более высокой противогрибковой активностью и менее токсичны в сравнении с известными соединениями - миконазолом и клотримазолом. 5 табл. g СО с со ел ел А ю СГ5

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

V.:!%:Г

Н ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3254444/23-04 (22) 13.03.81 (31) Р 3010093.7 (32) 15.03.80 (33) DZ (46) 23,11.87.Бюл. № 43 (71) БАСФ АГ (DIi) (72) Петер Шарвэхтер, Клаус Гутше, Вольфганг Хеберле, Вальтер Везенберг и Фридрих-Вильгельм Кольманн (БЕ) (53) 547.791 ° 4.07 (088.8) (56) Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии. — M.:

Химия, 1967, с. 427, 643. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1-(4-ХЛОРФЕHKI ) -1- (2-, 4-ДИХЛОРФЕНИЛ)-2- (1, 2,4ТРИАЗОЛ-1-ИЛ)-ЭТАН-1-ОЛА ИЛИ ЕГО ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ СОВМЕСТИМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных азотсодержащих гетероциклических соединений, в частности 1-(4-хлор" фенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2, 4-триазол-1-ил)-этан-1-ола (ТАЛ) или его фармакологически совместимых солей, которые обладают биологической активностью и могут быть испольэова- . 51>, С 07 D 249/08, À 6! К 31/41 ны в медицине, Цель — создание активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ТАЛ ведут из

I-бром-4-хлорбензола, который по

Гриньяру подвергают реакции с магниевыми стружками, а затем с эквимолярным количеством 2,2,4-трихлорацетофенона. Далее к продукту реакции добавляют водный раствор NH "1 с пос4 ледующим выцелением, промывкой, сушкой и концентрированием в вакууме органической фазы. Полученный продукт обрабатывают эквимолярным количеством 1,2,4-триазола (в отсутствие растворителя или в полярном растворителе) при 130-150 С в присутствии акцептора кислоты или избыточного 1,2,4-триазола с последующим вь1де" лением ТАЛ в виде фармакологически совместимых солей с кислотой или в свободном виде. Испытания ТАЛ показывают, что они обладают более высокой противогрибковой активностью и менее токсичны в сравнении с известными соединениями — миконаэолом и клотримазолом, 5 табл, 1355126

Изобретение относится к способу получения 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-l-ил)этан-1-ола или его фармакологически совместимым солям — биологически активным соединениям, которые могут найти применение в медицине.

Цель изобретения — получение новых производных триаэола, обладающих высокой противогрибковой активностью и низкой токсичностью, . Пример 1, 29,3 г 1-бром-4хлорбенэола в 250 мл диэтилового эфира вводят во взаимодействие с 4 г магниевых стружек при температуре кипения и затем прибавляют по каплям

22,4 r 2,2,4 -трихлорацетофенона, Через 1 ч прибавляют водный раствор хлористого аммония, органическую фазу промывают до нейтрального состояйия, высушивают над сульфатом натрия и концентрируют в вакууме. Маслянистый продукт реакции перемешивают

2 ч с 20,8 г 1,2,4-триазола и 3,4 г бикарбоната натрия при температуре о, бани 130 С и после охлаждения ледяной водой и хлороформом экстрагируют встряхиванием. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия, концентрируют и растворяют с диэтиловым эфиром. Получают 22,8 г (61,8%) кристаллическorо 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4дихлорфенил)-2-(1,2,4-триазол-l-ил)этан-l-ола, т.пл. 18Х С, мол.м. о

368,67.

Вычисленоу%» С 52у 131 Н Зу281

CI 28в85; N 11 ь40, Найдено, %: С 52,06; Н 3,45;

Cl 29в4; М 11 27 °

Пример 2, 2,0 г 1-(4-хлорфенил)-I (2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4триазол-1-ил )-этан-1-ола суспендируют в 100 мл ацетона, затем добавля,ют соляно-кислый диизопропиловый эфир и нагревают. По охлаждении вык" ристаллиэовывается 1,7 г (78%) 1(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил-)2-(1 2,4-триазол-1-ил)-этан-l-олЭ ° о, гидрохлорида, т.пл. 130 С, мол.м, 405, 13.

Вычислено,% С 47,44; Н 3,24;

CJ 35,01; N 10)37.

С Н, ClÄN О

Найдено,%: С 47,9; Н 3,49; Cl

35,5; N 10,3.

Пример 3. 10 н. 1-(4"хлорфе" нил )-1-(2, 4-дихлорфенил )-2-(1, 2,4триаэол-1-ил)-этан-1-ола растворяют в 500 мл хлороформа, после чего добавляют сперва 50 мл раствора из концентрированной азотной кислоты

Указанное испытание позволяет различать между МИК дрожжевой фазы и

MHK псевдомицельной или мицельной фаз Candida albicans.

Результаты приведены в табл.1, Как следует из табл. 1, значения

МИК для иицельной фазы крайне низкие, в то время как значение МИК для дрожжевой фазы более 128 икг/мл. в диэтиловом эфире, а затем 3 л дииэопропилового эфира. Получают 8 г (73%) кристаллического 1-(4-хлорфенил)-1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4триазол-l-ил.)-этан-l-ол-нитрата, 10 т,пл. 176 С, С, Н, С1 _#_,,0, иол.м.

431,68.

Проведены биологические испытания производных триазолов. Испытание действия на псевдомицелий и нас15 тоящий мицелий Candida albicans

Candida, albicans может образовать ин виво не только почкующиеся клетки, но и псевдомицелий и настоящий иицелий (дииорфизм). Развитие всех фаэ

20 роста этого микроорганизма и влияние противогрибковых веществ испытывают ин витро следующим образом: споры

Candida а1Мсапз (Robin) Berkhout

9 20/М (штаим микотеки, Nordmark—

25 Merke GmbH) петлей посева засевают с одной стороны на поверхность А питательной среды (Brain Heart Infusion Dii co) а с другой стороны— на поверхность В в качестве культу30 ры, получаемой уколом.

В зоне культуры, полученной уколом, накладывают дополнительно покрывное стекло С (микроаэрофильные условия), Чашка Петри содержит в питательной среде серию геометрически уменьшающихся разведений соответствующего испытуемого вещества. После инкубации этих испытуемых пластинок (2 сут, 37 С) вырастили в свободных от препаратов контрольных пластинках в аэробной зоне А исключительно почкующиеся клетки (дрожжевая фаза), а в микроаэрофильной зоне В исключительно псевдогифы и настоящие гифы, 45 Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) обозначают те степени концентрации испытуемого препарата, у которых наблюдается 100%-ное ингибирование роста грибков.

3 1355126 4

Противомикробное действие in vit— Полученные результаты показывают, го против дерматофиров исследуют что производные триазола, получаев испытании методом последовательных мые описываемым способом, обладают разведений в агаре (лит. Р, К1ехп более высокой противогрибковой акBakteriologixhe Grund la@en der тивностью и менее токсичны в сравнеchemotherapeutischen Laboratoriumнии с известными соединениями по

spraxis). структуре и действию миконазолом и

Результат исследований на примеклотримазолом. ре соединения (Х) показан в табл.2.

Экспериментальная канд доза мыши 10 ф î р м у л а и з î б р е т е н и я . вызванна Candidà а1Мсапэ. Для установления орального действия предварительно обрабатывают группы, которые состоят из 10 мышей массой приблизительно 20 г, 2 сут 50 мг/кг внутримышечно гидрокортизоном, чтобы достичь хорошего действия заражения, Затем мышей внутривенно заражают

500.000 зародышами Candida albicans

О и затем орально обрабатывают 4 сут два раза в сутки 100 мг/кг испытуе- С1 мого вещества.

Наряду с зараженной группой и необработанной контрольной группой обрабатывают для сравнения по одной .25 группе известными веществами миконаэолом и клотримазолом.

Результаты приведены в табл.3.

Иэ табл.3 следует, что на 10-й день после заражения живут еще до 30

100% обработанных предлагаемыми соединениями животных, в то время как в контрольной группе и у обработанных известными веществами животных

OCT aIOTCH B KHBblX TOJIBKO 30% (+03H ровка: 2 раза в сутки 100 мг/кг ) .

Для испытания интенсивности действия на живой организм заражают группы по 10 мышей, как указано, эародьппами Candida albicans и затем обрабатывают 4 сут (два раза в сутки) 46,6 мг/кг (табл.4) и 21,5 мкг/кг (табл.5) выбранных испытуемых веществ, де.

Способ получения 1-(4-хлорфенил)1-(2,4-дихлорфенил)-2-(1,2,4-триа1 зол-g -ил ) -з тан- 1-ола формулы

Ж ОН С1

Г=1 =N-CH C О Ct или его фармацевтически совместимых солей с кислотой, о т л и ч а ю— шийся тем, что 1-бром-4-хлорбензол по Гриньяру подвергают взаимодействию с магниевыми стружками, а затем — с эквимолярным количеством

2,2,4 -трихлорацетофенона, к продукту реакции добавляют водный раствор хлористого аммония с последующими вьщелением, промывкой, сушкой и концентрированием в вакууме органической фазы, полученный продукт подвергают взаимодействию с эквимолярным количеством 1,2,4-триазола в отсутствии растворителя или же- в

О полярном растворителе при 130"150 С в присутствии акцептора кислоты или избыточного 1,2,4-триазола с последующим вьщелением целевого продукта в виде фармакологически совместимых солей с кислотой или в свободном виТаблица 1

Пример R, ЛД (мышь) перорально, мг/кг

МИК, миц.фазы, мкг/мл

К Соль кислоты

4690 с 0,125 с0 125

2-С1 . 4-Сl 4-Сl

НС 1000

2 -Сl 4-Cl 4-Cl. Е10

1355126

Продолжение табл.1

Пример, 2

C0 Jib кислоты

МИК, миц,фазы, мкг/мл О, 125 >1000

0,125 578 ° z°, Миконазол

750-800

0,15

Т аблица 2МИК, Микомкг/мл на зол

Штамм

0,25

М. canis

М. canis

М. canis

>1,28

0,32

0,5

0,32

М 157

2-Cl 4-С1 4-Cl

Кпотримазол

Род Nicrosporowi:

M. audouinii

М. Геrrugineum

Род Trichophyton:

T. schoenleinii

T. violaceum

T. mentagroph

T. mentagroðh

T. mentagroph

Род Epedermophyten:, Z. floccosum

5 0,5

167 4

Р 168

У 169 8

Ф9 025

910 1

Р 159 0,125

Ф 172 0,25

173 0,25

ЛД, (мь шь) нерор ально, мг/кг

1355126

Таблица 3

Пример Число животных, остающихся в живых на указанный день после заражения (дозировка: 2 раза в сутки 100 мг/кг) 1-й 2-й 3-й 4-й 5-й 6-й 7-й 8-й 9-й 10-й

10 10 10 10 10 !О 10

lO lO 10 10 10 10 10

10 10 10

10 10

10 10 10 10 10

10 10 10

4 2 2

Ииконазол 10 10

8 6

Клотримаэол

10 10

4 - 3

5 5

Контрольно

10 10

2 I

7 4

Таблица 4

Пример Число животных, остающихся в жйвых на указанный день после заражения (дозировка: 2 раза в сутки 46,4 MK/êã) 3-й 4-й 10-й

1-й 2-й

6-й 2-й 8-й 9-й

5-й

10 9

lO

10

10

10

Клотримазол 10 10 9

Контроль 10 10 8

Таблица 5

Число животных, остающихся в живых на укаэанный день после заражения (дозировка: 2 раза в сутки 21,5 мг/кг) Пример

5-й 6-й 7-й 8-й 9-й 10-й

3-й

2-й

1-й

1 I O 10 10 10 . 10 10 10 10 10

10

10 10 10 10

2 10 10 10 10 IO

10 10 10

10 10 10

l0 10 10

10 10 10

10 10 10

10 }0 10

10 10 10

10 10 10

l l I Т (!

1355126

Продолжение табл.5

Число животных, остающихся в живых на указанный день после заражения (дозировка: 2 раза в сутки 21,5 мг/кг)

1IT I:!

1-й 2-й 3-й 4-й 5-й б-й 7-й 8-й 9-й 10-й

10 10 10 10 10 10 10

3 10 10 10

Клотримаэол 10 10

3 2 2

Контроль 10 10

О

Составйтель В.Волкова

Техред М.Ходанич

Редактор Н.Рогулич

Корректор М. Мак симишинец

Тираж 372 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5

Заказ 5719/57

Производственно-полиграфическое предприятие, r.Óæãoðoä, ул.Проектная, 4