Способ получения доксепиновой или пиридоксиновой,или 2- гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазольной,или пирбутерольной,или изопротеренольной,или тримазозиновой соли пироксикама
Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению доксепиновой или пиридоксиновой, или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил)тиазольной, или пирбутерольной, или изопротеренольной, или тримазозиновой соли пироксикама (I), которые обладают противовоспалительными свойствами и могут применяться в медицине. Цель - разработка способа получения новых соединений, обладающих фармакологическими свойствами . Получение соединений I ведут из пироксикама и доксепина или пиридоксина: ,или 2-гуанидино-4-(2-метил- 4-имидазолил)тиазола, или пирбутерола, или изопротеренола, или тримазозина при молярном соотношении реагентов 1:1 в среде инертного по отношению к реакции растворителя. I табл. СО со СП Од Од
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ
РЕСПУБЛИК
ВСГ". If)31 . g
J 1Ф
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н flATEHTY
ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3971352/23-04 (22) 10 ° 10.85 (3l) 659733 (32) 11.10.84 (33) US (46) 15 ° 02.88. Вюл. У 6 (7l) Пфайэер Инк (US) (72) Джозеф Джордж Ломбардино (US) (53) 547.82 (088.8) (56) Эппликвист Д., Ч.Де Пюи, Райнхарт К. Введение в органическую химию. N.: Мир, 1985, с.216.
ÄÄSUÄÄ 1375136 АЗ (51)4 С 07 D 417/12 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ДОКСЕПИНОВОЙ
ИЛИ ПИРИДОКСИНОВОЙ, ИПИ 2-ГУАНИДИНО4- (2-NECK I-4-КЩДАЗ ОЛИП ) TИАЗ ОЛЬНОЙ, ИЛИ ПИРБУТЕРОЛЬНОЙ, ИЛИ ИЗОПРОТЕРЕ H03IbH0H HJIH РИ1"1А303ИНОВОЙ COJIH IIHРО КСИКАИА (» ) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению доксепиновой или пиридоксиновой, или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидазолил )тиазольной, или пирбутерольной, или нзопротеренольной, или трнмазоэиновой соли пироксикама (I), которые обладают противовоспалительными свойствами и могут применяться в медицине. Цель - разработка I способа получения новых соединений, айву обладающих фармакологическими свойст- 4 вами. Получение соединений I ведут из пироксикама и доксепина или пиридоксина:,или 2-гуанидино-4-(2-метил- Я
4-имидазолил)тиазола, или пирбутеро- вам ла, или изопротеренола, или тримазо- Ар зина при молярном соотношении реаге тов 1:1 в среде инертного по отношению к реакции растворителя. 1 табл. 1375 136
Изобретение касается производных пироксикама, в частности получения доксепиновой, пиридоксиновой, 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидаз олил ) ти аз оль5 ной, пирбутерольной, изопротеренольной или тримазозиновой соли пироксикама, обладающих противовоспалительными свойствами и меньшим побочным эф фектом на желудочно-кишечный тракт, которые могут применяться в медицине.
Целью изобретения является создание на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими 15 свойствами.
Изобретение иллюстрируется. следующими примерами.
Пример 1. Доксепиновая соль пироксикама. 20
Пироксикам (1,66 г; 0,005 моль)
s атмосфере азота частично растворяют в 60 мл СН ОН. К содержимому добавляют доксепин (1,40 г; 0,005 моль) в 40 мп СКАН, после чего в течение минуты получают светлый раствор, Смесь перемешивают в течение 15 мин, затем выпаривают до. сухого остатка под вакуумом с целью получения после извлео чения из тигля и сушки при 45 С под 30 вакуумом целевого продукта в виде свободно текущего порошка желтого цвета в количестве 2,58 г. T.пл.
115-117 С. ИК-спектр (в КВг) включает NH-амидный Е при 2993 9 К 35 при величине 3,3 мк (отсутствующие в смеси пироксикама и доксеПина), пйк карбониламида при 6,05 мк и
80 при 7,55 и 8,55 мк.
Вычислено для Сэ,Н „О,М,Sâ, :
С 66,87; Н 5,61; N 9,17.
Найдено, Х: С 66,84; Н 5,67;
N 9 ° 10.
Пример 2, Пнридоксиновая соль пироксикама. 45
Пиридоксин (0,846 г; 0,005 моль) растворяют в 100 мп СН OH. Пироксикам (1,66 г; 0,005 моль) растворяют в 100 мл СН С1„к содержимому добавляют раствор пиридоксина. Полученный раствор выпаривают под вакуумом, вы сушивают над гО и получают 2,15 r целевого продукта. T.пл. 178 С (разл. ). ИК-спектр (в KBr) показывает относительно резкие пики и отличается от физической смеси ниридоксина и пироксикама в соотношении 1:1.
Вычислено для С qH<
С 55, 19; Н 4,83 N 11 ° 18 °
Найдено,X: С 55,01, Н 4,54;
Б 11,48.
Пример 3. 2-гуанидино-4-(2метил-4-имидазолил)тиазольная соль пироксикама.
Пироксикам (0,994 г; 0,003 моль) суспендируют в 20 мл СН ОН. К содержимому добавляют 2-гуанидино-4-(2метил-4-имидазолил)тиазол (0,667 r;
0,003 моль) в 25 мл СН ОН. Суспензию подвергают перемешиванию в течение
75 мин до ее превращения в густую массу без видимого изменения. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 10 мин, получая в течение
2 мин светлый раствор. Смесь охлаждают до комнатной температуры, осветляют путем фильтрования (удалив
120 мг белого осадка). Маточную жидкость выпаривают до сухого остатка под вакуумом с целью получения после удаления из колбы и сушки при 45 С под глубоким вакуумом целевого продукта в виде свободно текущего порошка в количестве .1,30 r. T ïë.
182 С (с разл.). ИК-спектр (в КВг) включает широкую полосу в диапазоне
2 90-4,3 мк мультиплет ИН и H<0);
5,87 мк (карбониламид) и 7,52 и
8,55 мк (SO ) °
Вычислено для O< H»OqNqSq х х 0,75 Н1О, С 48,71; Н 4,35
N 27,22.
Найдено, : С 48,53; Н 4,38;
N 22ю47 °
Пример 4. Пирбутерольная соль пироксикама.
Осветленный раствор пирбутерола (2,35 r, 0,0096 моль) в 25 мл СН ОН в атмосфере азота добавляют к сусйен" зии пироксикама (3,17 г; 0,0096 моль) в 50 мл СН ОН и получают практически светлый раствор, который после перемешивания в течение 20 мин осветляют путем фильтрации и выпаривают до сухого остатка под вакуумом с получением после слития иэ колбы и сушки в эксикаторе над Р О под глубоким вакуумом в течение 20 ч 5,52 г целевого продукта. T.пл. 98 С (с разл.). Небольшая часть этого продукта после сушки при 580С в течение
16 ч под глубоким вакуумом расплавляется при 122 С с разложением.
Вычислено для С „Н,зО,N>Ь - Н O,Ж:
С 55,00; Н 5 ° 981 N 11,87 °
Найдено,7: С 54,66; Н 5,92;
N 11,74.
1375136
Массу указанного материала (5,20 r) высушивают до 4,90 r путем сушки под глубоким вакуумом при
73 0 в течение 66 ч. ИК-спектр (в
K8r) включает широкий пик 2,754,2 мк (NH ); 6,12 мк (карбониламид) и 7,58 и 8,55 мк (БОq).
Вычислено ppI< С Н,О,N Ü -Н, О «Х:
С 55«0; Н 5 «98; Nll «,87 °
Найдено, : С 55,25 Н 5,63;
N 1l,97 °
Дополнительный продукт (0,27 г) получают в виде суспензии остатка в колбе с помощью 5 мл этилацетата пу5 тем фильтрации и сушки при 73 С в течение 66 ч под глубоким вакуумом.
В каждом случае продукт представляет свободно текущий, легко обрабатываемый порошок.
Пример 5. Изопротеренольная соль пироксикама.
Пироксикам (3,86 г; 0,0116 моль) в атмосфере азота суспендируют в
50 мл СН ОН. Изопротеренол (2,46 г;
0,0 116 моль) частично растворяют в
100 мл СН ОН« суспензию добавляют к суспеизии пироксикама. После перемешивания в течение 20 мин полученный светлый раствор выпаривают до сухого остатка с получением после извлечения из колбы и сушки под глубоким вакуумом в течение 66 ч целевого продукта в виде свободно текущего, легко обрабатываемого порошка в количестве 6,20 г. Т.пл. 108 с (с разл.).
ИК-спектр (в KBr) включает широкий пик от 2,78 до 4,3 мк (NH и Н 0);
6,15 мк (карбониламида) и 7 ° 55 и
8,57. мк (ЯО ).
Вычислена для С Н «,ОЛ,Ь:2Н О,Х:
С 53,97«Н 5,92; И 9,68.
Найдено,l: С 54,22; Н 5,30;
N 9,80.
Пример 6. Тримазозиновая соль пироксикама.
4,70 г (0,01 моль) тримазозина (свободное основание) превращают в суспенэию с помощью 200 мл СН OH u добавляют к суспензии пироксикама (3 ° 31 г; 0,01 моль) в 100 мл GH OH
При перемешивании окраска меняется на бледно-желтую, образуется частич» ный раствор. Через час последний нагревают до 65ОС с перемешиванием в течение 30 мин. Полученный светлый раствор охлаждают до комнатной температуры, осветляют путем фильтрации с целью удаления следов нерастворимого вещества и выпаривают до сухоro остатка под вакуумом. 6,84 r (891) продукты высушивают при 60 (; над Р О . Т.пл. 162-164 С.
Вычислено для С з5Н 0; N„S 1 С 54«82«Н 5«52«N 14«61.
Найдено, : С 54,54; H 5,37;
N 14,55.
Приготовление 1 ° Доксепин.
Хлоргидрат доксепина (10 г;
0,032 моль) растворяют в 50 мл Н О.
Бикарбонат натрия (3,2 г; 0,038 моль), суспендированный в 25 мл Н О« добавляют при перемешивании, смесь перемешивают в течение 20 мин, а затем экстрагируют Зх50 мл эфира. Эфиры..е вытяжки объединяют, высушивают (Na S0 ) и выпаривают под вакуумом с получением доксепина s виде масла (8,33 г).
Приготовление 2. Пирбутерол.
В атмосфере азота дихлоргидрат пирбутерола (3,0 г; 0,0096 моль) растворяют в 10 мл СН ОН КОН (85 Х;
l, г 0,0197 моль). Б 30 мл СН ОН по капле добавляют в течение 10 мин.
После перемешивания в течение 30 мин выпавший в осадок КС1 (1,25 г) удаляют путем фильтрации. Маточный раствор выпаривают до образования пены белого цвета (2,56 -). Послед- . нюю помещают в 20 мл смеси ацетона и СН>ОН в соотношении 1:1 и отстаивают в течение 18 ч. Добавленный КС1 (0,09 г) извлекают путем фильтрации, а маточный раствор выпаривают, высушивают под глубоким вакуумом с получением целевого продукта в количестве 2,35 г. !
Приготовление 3. Изопротеренол.
Методом, описанным в приготовлении 2, хлоргидрат изопротеренола превращают в соответствующее. основание. Выход 2,46 r.
Приготовление 4. 2-Гуанидино-4(2-метил-4-имидаз олил ) тиаз ол ди гидробр оми.
Способ А. 2-метил-4-ацетилимидазол (4,00 г; 0,0322 моль) растворяют в 48Х-ном НБг (40 мл; О, 351 моль) с повышением температуры до 33 С.Раствор подогревают до 50 С. Б течение
17 мин к содержимому по капле добавляют Вг (1,65 мл; 5,15 г;0«9322 моль) в 5 мл 4ЫХ-ном НВг, поддерживая (при необходимости) эту температуру с помощью наружного обогрева, Перемешиваемую реакционную смесь подогрева1375136 ют до 65 С в течение 1,5 ч, охлаждают и отделяют суспензию кремового цвета. Смесь дважды (по 20 мп) обрабатывают водой (растворение твердых частиц и возврат каждый раз в густую суспензию) < Беэ последующего выделения промежуточного 2-метил-4-бромацетилимидазола к смеси добавляют абсолютный этиловый спирт (29,2 мл), à 10 затем М-амидинотиомочевину (3,81 г;
0,0322 моль). Суспензию нагревают до кипения. Полученный раствор нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, в результате. чего получают густой осадок из кристаллического целевого продукта. Суспензию подвергают отгонке до половины объема и oxstampают до комнатной температуры.Це-. левой продукт выделяют путем фильт- 20 рации с помощью небольшого количества этанола, промывают и высушивают при 35 С в вакууме, получая 10,12 г (79 % в результате двух стадий),Чистоту подтверждают методом тонкослой- 25 ной хроматографии, Rf = 0,75 (этанол:концентрированный NH OH в соотношении 19:1). Т.пл. 300 С (разл.).
Вычислено -для С Н „N Найдено,%: С 24,20; Н 3,18; N 21,43. Способ В. По способу А подвергают бромированию 2-метил-4-ацетилимидазол (4,00 г;. 0,0322 моль), но с заменой 3,67 мл (0,0322 моль) 48%-ной НВг и 4 мл уксусной кислоты для первоначальной загрузки 48%-ной HBr и загрузкой Вг (1,65 мп) в 4 мл уксусной кислоты вместо .48 %-ного НВг. 40 По окончании 1,5-часового нагревания (без охлаждения, отделения и обработ-ки) добавляют N-амидинотиомочевину (3,81 г). Реакция сопровождается выделением тепла с повышением темпера 45 туры от 67 до 77 С. Полученный расто вор подвергают нагреванию при 80 С v в течение часа, при этом начинается выпадение густого осадка. Целевой продукт (9,34 г), выделенный аналогично способу А (73 % после двух стадий ), идентичен продукту, полученному по способу А. Способ С К 48% ной HBr (16 19 мл) добавляют 2-метил-4-ацетилимидазол (7,36 г; 0,059 моль) с образованием 5S раствора светло-желтого цвета, По мере- разогрева реакционной смеси до 45 С по каплям добавляют Br< (3,0 мп; 0,059 моль) в 48 %-ной HBr (3,3 мп). В ходе добавления и нагрева происходит выпадение осадка. После перемешивания в течение 18 ч при 45 С реакционную смесь охлаждают до 30 0 ðàçбавляют с помощью 22 мп абсолютного этанола и добавляют N-амидинотиомочевину (7,0 r) . Полученная суспензия становится почти светлой, а затем превращается в осадок, который извлекают при помощи лопаточки. Полученную подвижную суспензию перемешивают при 55 0 в течение 2 ч и охлаждают до 10 С. Целевой продукт (20,3 г; 86%) выделенный фильтрованием путем двукратной промывки 5 мл абсолютного этанола, идентичен целевому продукту, полученному в способе А. Приготовление 5. 2-Гуанидино-4(2-метил-4-имидазолил)тиаэол (свободное основание). Дибромгидрат 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидаэолил) тиазола (13,4 г) перемешивают с 66,9 мл Н О и медлен» но доводят рН до стабильного значения 10,0 в течение 2 ч при помощи 22,6 мл 3 н. NaOH одновременно поддерживая температуру в диапазоне 2224 C. Целевой продукт выделяют при помощи фильтрации .под разрежением с водной промывкой, превращают в плотный кусок под резиновой перегородкой., снова превращают в пульпу в 28 мл ацетона в течение 2 ч, отфильтровывают, промывают 12 мл ацетона H высушивают при 40 0 в вакууме с получением кристаллического целевого продукта (8,66 r) содержащего приблизительно 15 % воды. Из смоченного водой куска (лепешки), приготовленного по способу,описанному вышее, Ges повторного превращения в пульпу с помощью ацетона получают безводное свободное основание, путем растворения 4,04 r смоченного водой куска (по приблизительной оценке содержащего 1,60 r свободного основания на сухой основе) s 80 мл, ацетона, служащего в качестве фпегмы, обработки раствора. с помощью 0;16 r активированного угля, горячего фильтрования, концентрирования фильтрата до 15 мл, перемешивания при комнат1 ной температуре в течение часа, фильтрования с промывкой ацетоном и сушки продукта в виде лепешки при 40 С в вакууме. Выход - 1,57 r. 137513 Испытания биологической активности проводят с целью определения защитного эффекта реагентов, соединен. ных с пироксикамом в виде солей, на вызванных пироксикамом желудочных 5 поражениях у здоровой подвижной крыCbI ° Взрослых крыс-самцов породы СД (Спраг-Доули), "лишенных специально- 10 го патогена", весом 140-160 r подвергают акклиматизации приблизительно в течение одной недели и исследуют после достижения ими веса 200— 225 r. В. течение 16 ч крысы находят- 15 ся в движении. Затем их разделяют на группы, состоящие иэ 9-10 животных в каждой и нормализованные по среднему весу. В контрольных опытах у крыс воз- 20 буждают язвы желудка путем орального введения каждому животному однократной дозы из расчета 120 мг/кг раствора пироксикама (этаноламиновой соли), содержащей растворенные в 25 лекарстве 2 мп 0,1 -ной метилцеллюлозы в воде, рН = 6,8 (ИЦ). Дозы комбинации из пироксикамовых солей выбирают таким образом, чтобы подвернуть крыс воздействию приблизительно одинакового молярного,эквивален. та пироксикама (100 мг/кг в виде сво .бодного основания ). Предварительные исследования на таких комбинациях солей пироксикама выявили техничес35 кие проблемы, связанные с недостатком их растворимости в метилцеллюлозном разбавителе, поэтому используют два типа носителя дозировки: первый носитель состоит из разбавителя, со- 40 держащего равные части диметилсульфоокиси и ИЦ (ДИСО/ИЦ), которые вводят орально в объеме 2 мл на каждую крысу; второй носитель состоит из 5 желатиновых капсул, в которые поме- 45 щают исследуемые отсортированные количества пироксикамоламина или комбинации пироксикамовых солей, каждая крыса получает одну такую капсулу оральным (стоматическим) путем. Через шесть с половиной часов после приема назначенных доз крыс умерщвляют и вскрывают. Желудки удаляют, разрезают по наибольшей кривизне и промывают холодной водой, затем разджяют их по линей м и нктирм 55 повреждениям. Общее количество повреждений учитывают ° Данные, полученные- по каждой группе крыс, аиализиру6 8 ют после подсчета средней величины +/- стандартной ошибки относительно общего количества желудочных повреждений, сравнивают с контрольныьи (животные, которые получают один лишь пироксикам), непарными данными. Назначение оламина пироксикама в ДМСО/ИЦ или в капсулах приводит к тому же уровню желудочных повреждений. При сравнении язвенной болезни, вызванной оламином пироксикама, с язвенной болезнью, наблюдаемой при применении какого-либо соединения из пироксикамовой комбинации, включая СР-57361, доксепин, основной продукт обмена веществ доксепина или изопротеренол, наблюдается заметное уменьшение количества желудочных повреждений. Аналогичные снижения желудочной эрозии по отношению к желудочной эрозии, наблюдаемой при использовании одного оламина пироксикама, имеют место при назначении капсул, содержащих пироксикамовые соединения, включая пирбутерол, пиридоксин или тримазозин. Сравнительный анализ влияния солей пироксикама и этаноламиновой соли пироксикама на желудочные повреждения здоровой крысы, вызванные пироксикамом, приведен в таблице. Полученные данные подтверждают то, что эквимолярные уровни комбинаций солей пироксикама (включающих GP-57361 i доксепин, основной продукт обмена веществ (метаболит) доксепина, изопротеренол, пирбутерол или тримазозин) приводят к значительно меньшему количеству желудочных поражений у подвижной здоровой крысы по сравнению с крысами, принимавшими лишь этаноламиновую соль пироксикама. Эти данные указывают также на то, что цитоэащитная активность для этих комбинированных соединений очевидна при использовании каждого из ннх в количестве приблизительно 100 мг/кг р.о. (как часть комбинированной соли пироксикама) .. Следует также отметить, что на крысах, исследованных в ходе экспериментов, не наблюдалось никаких побочных эффектов. Соль пироксикама дозируют в диапа- зоне, эквивалентном 0,1»1 мг пироксикама (кг). день. Второе лекарственное вещество берут в эквимолярном 137513 количестве; 0,084 - 0,84 мг доксепина; 0,073 — 0,73 мг пирбутерола; 0,064 - 0,64 мг изопротеренола; 0,067 — 0,67 мг 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидаэолил )тиазола; 0,1311,31 мг тримазонина или 0,048 0,48 мг пиридоксина. При оральном курсе дозированное количество соли в основном находится в интервале, эквивалентном 550 мг/день свободного пироксикама на взрослого пациента, обеспечивая темсамым следующие молярные эквивалентные количества второго лекарственно- 15 го вещества; 4,2 - 42 мг/день доксе пина; 3,62 - 36,2 мг/день пирбутерола; 3,19 - 31,9 мг/день иэопротеренола; 3,35 - 33,5 мг/день 2-гуаниднно-4-(2-метил-4-имидазолил)тиаэола 20 6,57 - 65,7 мг/день тримаэозина или 2,55 - 25,5 мг/день пиридоксина. Количество второго лекарственного вещества в основном достаточно для .замедления желудочно-кишечных побоч ных эффектов, которые в противном случае могли бы возникнуть под влиянием пироксикама у восПриимчивых пациентов. Данные соли назначают отдельно 30 или в сочетании с фармацевтическк приемлемыми носителями и раэбавителями. Фармацевтические носители включают инертные раэбавителн или наполни« тели, образуя в результате доэирован- З5 ные формы в виде таблеток, порошков, капсул и т.п. Композиции могут содержать и дополнительные ингредиенты (например, вещества, придающие аромат, связующие, инертные наполнители 40 6 10 и т.п. ). Для орального назначения используют таблетки, содержащие инертные наполнители (например, цитрат натрия ) с различными компонентами (например, крахмал, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты), со связующими веществами (например, поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь). Кроме того, для изготовления таблеток часто используют смазочные вещества (стеарат магния, лауриловый сульфат натрия и тальк). В качестве наполнителя в мягких и твердых заполненных жела" тином капсулах можно использовать твердые композиции обычного типа, предпочтительными для этого являются лактоэа, молочный сахар H,BblcoKoMQ лекулярные полиэтиленгликоли. Таким образом, предлагаемы способ позволяет получить ценные биологически активные соли. Формула изобретения Способ получения доксепиновой или пиридоксиновой, или 2-гуаниднно-4- (2-метил-4-и мидаэ олил ) ти as ол ьной, или пирбутерольной, или изопротеренольной, или тримаэоэнновой соли пироксикама, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что пироксикам подвергают взаимодействию с доксепином, или пиридоксином, или 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидаэолил)тиазолом или пирбутеролом, или изопротеренолом, или тримазозином при молярном соотношении реагентов 1:1 в среде инертного по отношению к реакции растворителя. 1375136 Оральная Испольдоз а з ованный (мг/кг) разбавитель Желудочные повр.еждения на крысу Х +/» ($Е) Назначенное соединение (в виде соли) Этаноламин пироксикам Пироксикам/СР-57361 Пироксикам/доксепин Метаболит пироксикама/ доксепина 3,1(1,3)2 200 Пир о к си кем/и з о прот е ренол 0,о(о,о) 0,5(0,3) 200 200 Средняя величина +/- - стандартная ошибка, определенная на 10 крысах по каждой группе; т Значительно отличается (р <0,05) для крыс, получающих лишь пироксикамэтаноламин (Оламин), в опытах для непарных данных; Незначительно отличаются от крыс, получающих пироксикамоламин в ДМСО/МЦ раэбавителе. СР-57361 - 2-гуанидино-4-(2-метил-4-имидаэолил)тиаэол ДИСР/МЦ - диметилсульфоксид - 0, 1 Х-ная метилцеллюлоэа. Составитель Н. Нарышкова Редактор А.Маковская Техред Л.Сердюкова . Корректор М.Шароши Заказ 623/58 Тираж 370 Подписное ВНИИПИ Государственного коматета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Производственно-полиграфическое предприятие, г.ужгород, ул.Проектная, 4 Этаноламин пироксикам Пир оксикам/Пир бут ерол Пир окси кам/Пиридок сии Пироксикам/Тримазоэин 120 ДИСО=МЦ 9,7(1,9) 200 -"- 0,0(0,0) 200 -"- 0,0(0,0) 200 1,4(0,9) 120 Капсула 7,0(1,2) гоо -"- о,3(о,г) 
