Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты или их солей

 

Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров серной кислоты общей формулы HZ ОС-N Nсо 5Л -k 1SI-N с O-SOrOH где R или Rj - насыщенньй в 2,3-00ложеНИИ алкильный остаток с 3 или 4 атомами углерода, а другой - такой же остаток или низший алкильньв радикал, , RJ - атом водорода или метил, или их солей, отличающийс я тем, что соединение формулы R. ОС-N N-со I I 3-i I I Н .g, н- § где R.J, R,j и Rj имеют указанные знаСО чения, с подвергают взаимодействию с трехокисью серы или.ее пиридиновым комплексом, или с соединением общей формулы , X,-SO,-OH, 00 где X - атом галогена, в инертном растворителе, таком как ел хлористый метилен, хлористый этилен, 4;; или диоксан, в случае необходимосел ти - в присутствии связывающего кислоту агента, такого как третичный амин, при 0-50°С и целевой продукт вьщеляют в свободном виде или в виде соли.

СОЮЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И (ЛНРЦТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ПАТЕНТ У

Х -$0 -ОН, (21) 3511357/23-04 (22) 12.11.82 (31) 406/82 (32) 22.01.82 (33) СН (46) 23.09.85. Бюп. N- 35 (72) Анжело Сторни (СН) (71) Циба-Гейги АГ (СН) (53) 547. 789.3.07 (088.8) (56) Патент Бельгии - 810894, кл. С 07 д, опублик. 1980.

Патент СИА Р,3954802, кл. 200-343.7, опублик. 1976.

Патент Японии Ф 7691251, кл. С 07 D 307/62, опублик. 1976.

Патент Японии М- 7430354, кл. 16Е311, опублик. 1974. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗА?НЕЦЕННЫХ ТИАЗОЛИДИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ СЕРНОЙ КИСЛОТЫ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ. (57) Способ получения замещенных тиаэолидиниловых эфиров серной кислоты общей формулы 4 н, I !

Ос N N co 3 H

HiC-S М-И=С -С

0-SO îí где В. или К вЂ” насыценный в 2,3-по ложении алкильный остаток с 3 или

„, SU „„1181545 (Я)4 С 07 D 417/12 // А 61 К 31/425

4 атомами углерода, а другой — такой же остаток или низний алкильный радикал, Р— атом водорода или метил, или их солей, о т л и ч а ю ц и й— с я тем, что соединение общей формулы 1 2! l

Ос N N — СО

R1 l I Iн C С=)ц NC C

H 5 OH где К ., Р и R имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с трехокисью серы или.ее пнридиновым комплексом, или с соединением общей формулы где Х, — атом галогена, в инертном растворителе, таком как хлористый метилен, хлористый этилен, или диоксан, в случае необходимости - в присутствии связывающего кис- лоту агента, такого как третичный амин, при 0-50 С и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли.

1181

Изобретение относится к способу получения новых химических биологически активных соединений, конкретно к способу получения новых эамещенных тиазолндиниловых эфиров серной кис5 лоты или их солей, обладаницих противоопухолевой активностью.

Цель изобретения — получение новых производных ряда 1,2-бис-тиазолидинилиденгидразина с повышенной противоопухолевой активностью, достаточной химической стабильностью и хорошей водорастворимостью, допускающей парентеральное применение.

Пример 1. К раствору 32,8 г tS (О, 1 моль) 5-окси-3-метил-2- Ц5-метил

-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тназолидинилиден)-гидразоно )-4-тиазолидннона в 700 мл хлористого метилена и

200 мл безводного пиридина прибавляют 56 r (0,35 моль) комплексного соединения пиридина и трехокиси серы; после чего смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре, лежащей в интервале между 20-25 С. Затем к е смеси прибавляют 700 мл воды, дополнительно производят перемешивание в течение 20 мин, после чего оба слоя разделяют. 11етиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием а за30 тем упаривают его в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавляют 500 мл диэтилового эфира, выделившийся в осадок продукт реакции желтого цвета отфильтровывают на нутчфильтре, промывают его три раза ацетоном и затем днэтиловым эфиром.

Полученный (3-метил-2- $5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат пиридиния имеет темпе-4О ратуру плавления около 187 С.

С целью перевода в натриевую соль

48, 7 r (О,,10 моль) описанной выше соли пиридиния растворяют в 1100.мл хлористого метилена и 100 мл метило- вого спирта, после чего при интенсивном перемешиванни к приготовленному раствору прибавляют по каплям раствор метилата натрия, приготовленный из .2,3 r (О, 10 моль) натрия и 50 мл метилового спирта. В результате в осадок выделяется желаемая натриевая соль. Лосле. добавления 300 мл диэтилового эфира продукт отфильтровывают ,н промывают его два раза хлористым Ы метиленом, один раз смесью диэтилово го эфира и метилового спирта, которые берут в соотношении 4:1, и затем

545 2 диэтиловым эфиром ° После сушки в высоком вакууме при 60 С полученный

f3-метил-2- j(5-метил-3-(2-метилаллил) 4-оксо-2-тиазолидинилиденj-гидраэоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат натрия имеет температуру

0 плавления около 195. С (с разложением).

Пример 2. По .аналогии с примером 1 получают (2-f(3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-3-.(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолндинилj-сульфат пиридиния с температурой плавления 161-168 С, при применении в качестве исходных веществ 31,4 r (О, 10 моль) 5-окси-2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно1-3-(2-метилаллил)—

-4-тиазолидинона и 56 r (0,35 моль) комплексного соединения пиридина и трехокнси серы, после чего равным образом, по аналогии с описанным в примере 1, получают соответствующую натриевую соль с температурой плавления 216 С (с разложением) иэ

47,4 г (О, 10 моль) соли пириднния в 800 мл хлористого метилена и раст- . вора метилата натрия, приготовленного из 2,3 r (О,,10 моль) натрия и 200 мл метилового спирта.

Пример 3. К раствору

31,4 r (0,1 моль) 5-окси-2 -1(3-метил-4-оксо 2-тиаэолидинилиден)-гид-. разоно 1-3-(2-метилаллил)-4-тиазолидинона в 500 мл хлористого метилена и 100 мл пиридина прибавляют суспензию, которую предварительно готовят из раствора 23,3 r (0,34 моль) хлорсульфокислоты в

400 мл хлористого метилена посредством прибавления по каплям 180 мл пириднна при реакционной температуре от 10 до 0 С в атмосфере азота. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 20 ч при температуре, лежащей в интервале 20

25 С. Затем к смеси прибавляют о

700 мл воды, производят перемешивание в течение последунхцих 20 мин, после чего разделяют оба слоя. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокнслым магнием и непосредственно после этого упаривают в вакууме водоструйного насоса. Полученный указанным способом 1 2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразoно)-3-(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат пиридиния имеет температуру плавления 190-191 С.

1181545 з

Для перевода в натриевую соль

46, 3 г (О, 10 моль) описанной выше соли пиридиния растворяют в 600 мп хлористого метилена и-400 мп диме-, тилформамида, после чего при интен.сивном перемешивании к приготовлен, ному раствору прибавляют по каплям

75 мп 2,95Х-ого раствора метилата натрия в метиловом спирте. В результате добавления к реакционной смеси

1500 мп диэтилового эфира в осадок выделяется натриевая соль, которую отфильтровывают, промывают один раз смесью диэтилового эфира и метилового спирта, которые берут в соотношении 4:1, а .затем диэтиловым эфиром.

После сушки в высоком вакууме при .60 С 12-((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-3-(2-метилал- лил)-4-оксо-5-тиазолидинил )-сульфат

20 натрия имеет температуру плавления

216 С (с разложением).

Пример 4. По аналогии с описанным в примере 3 получают (3-аллил-2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил 1-сульфат натрия, температура плавления которого составляет 217 С . (с разложением); при применении в качестве исходных веществ 60, 1 г (0,20 моль) 3-аллил-5-окси-2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразино)-4-тиазолидинона, 46,6 мп (0,70 моль) хлорсульфокислоты и

250 мп пиридина в 700 мл хлористого метилена, причем для перевода полученного соединения в его натриевую соль производят обработку с применением 100 мл 3,4X-oro pacTBopa метилата натрия в метиловом спи те.

Пример 5. По аналогии с описанным в примере 1 получают 1 3-аллил-2- ((3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил -сульфат натрия, темпе-45 ратура плавления которого составляет

190 С (с разложением) при применении о в качестве исходных веществ 68 r (0,20 моль) 3-аллил-5-окси-2- ((3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-5-окси-4-тиазолидинона, 81,6 г (0,7 моль) хлорсульфокислоты, 300 мп пиридина в 400 мп хлористого метилена, причем для перевода полученного соединения в натрие- вую соль применяют 50 мп 7,6Х-ого раствора метилата натрия в метиловом спирте.4

Пример 6. К раствору 8,0 r (О, 1 моль) трехокиси серы в 200 мп этиленхлорида добавляют по каплям при О С сначала 8,8 г (О, 1 моль) безводного диоксана, а затем 32,8 г (О 1 моль) 5-окси-3-метил-2- (f5 метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-тиазолидинона в 200 мп этиленхлорида. Смесь перемешивают в течение 2 ч при О С, затем в течение 2 ч при температуре, 0 лежащей в интервале 20-25 С. Затем разбавляют .400 мп этиленхлорида и

100 мл метанола и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям о при О С раствор метанолята натрия, приготовленный иэ 2,3 r (О,,1 моль) натрия и 50 мп метанола, причем выпадает желаемый продукт - t 3-метил-2- j 5-метил-.3- (2-метилаллил) -4-оксо-2-тиазолидинилиде н)-гидразоно")-4-оксо-5-тиазолидинил1-сульфат натрия, температура плавления которого составляет 195 С. о

Пример 7. К раствору 6,6 r (20 моль) 5-окси-3-метил-2-((5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден1-гидразоно-) -4-тиазолидинона в 150 мл хлористого метнлена и 40 мп безводного пиридина прибавляют 11,2 r (70 ммоль) комплексного соединения пиридина и трехокиси серы.

Смесь перемешивают в течение 16 ч о при 35 С. Затем к смеси прибавляют

150 мл воды, дополнительно перемешивают в течение 20 мин, после чего оба слоя разделяют. Метиленхлорндный раствор сушат над сульфатом маг ния и выпаривают в вакууме водоструйного насоса. К остатку прибавяяют 110 мл диэтилового эфира, выделившийся в осадок продукт реакции желтого цвета отфильтровывают на нутчфильтре, промывают его три раза ацетоном и затем диэтиловым эфиром.

Полученный (3-метил-2((5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-5-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат пиридиния имеет т. пл. 187 С.

Пример 8. К раствору 2,0 г (25 ммоль) трехокиси серы в 50 мл зтилендихлорида по каплям добавляют при 0 С сперва 2,2 г.(25 ммоль) безводного диоксана, а затем

8,2 г (25 ммоль) 5-окси-3-метил-2— (5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2 -тиазолидинилиден 1-гидразоно)-41181545

200,0

20,0

-тиаэолидинона в 50 мл этилендйхлорида. Смесь перемешивают в течение

3 ч при 0 С, затеи в течение 1,5 ч

Ф при 50 С. Затем разбавляют 110 мп этиленхлорида и 25 мп метанола, 5 и при интенсивном перемешивании добавляют по каплям при 0 С раствор метанолята натрия, изготовленный из 5,75 r (25 ммоль) натрия и 15 мп метанола причем выпадает желаемый прольет (Э-метил-2- ((е-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил1-сульфат натрия с т. пл.

195 С.

Пример 9. Лакированные таблетки, содержащие 300 мг (3-метил-2-)(5-метил-3-(2«метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилкден)-гизразоцо -4«

-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат на эг рия, могут быть получены следующим способом:

Состав для 10000 таблеток, в г: (3-Метил-2-((5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидннилиден1-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-сульфат натрия 3000,0

Кукурузный крахмал 680,0

Коллоидная кремниевая кислота

Стеарат магния

Стеариновая кислота 50,0

Натрийкарбоксиметиловый крахмал 250,0

Вода q,s °

Смесь (3-метил-2- «(5-метил-3-(240

-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилпден -гидразîíî)-4-оксо-5-тиаэолидинил)-сульфата натрия, 50 r кукурузного крахмала и коллоидальной кремневой кислоты перерабатывают с крахмальным клейстером, приготовленным из 250 r кукурузного крахмала и 2,2 г деминерализованной воды, в результате чего получают увлажненную массу.

Приготовленную массу протирают

50 через сито с размером отверстий в свету 3 мм, после чего в течение

30.мин протертый материал сушат при

45 С в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенный гранулированный продукт продавливают через сито с диаметром. отверстий в свету 1 мм, смешивают с просеянной ранее смесью (.ерез сито с размером отверстий в свету 1 мм) 330 г кукурузного крахмаI ла, стеарата магния, стеариновой кислоты и натрийкарбоксиметильного крахмала, после чего производят прес-. сование слегка выпуклых таблеток..

В аппарате для получения драже, имеющем диаметр 45 см, отпрессованные таблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивания покрывают раствором, содержащим 20 г щеллака и 40 г оксипропилметилцеллюлозы (низкой вязкости) в 110 г метилового спирта и 1350 r хлористого метилена. При этом посредством равномерного обдувания воздухом при

60 С производят сушку.

Вместо укаэанного выше биологически активного вещества могут быть применены такие же количества других биологически активных веществ, рассмотренных в предшествукщих примерах, например, (3-аплил-2- ((3-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно1-4-оксо-5-тиазолидинил}-сульфат натрия.

Пример 10. По 300 мг 3-метил-2-/(5-метил-3-(2-метилаллил)-4- !

-оксо-2-тиазолидинилиден )-гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил1-сульфата натрия смешивают с 60 мл рисового крахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулы.

Пример 11. По 5 мп стерильного 4%-oro водного раствора (3-метил-2-)(5-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно )-4-оксо-5-тиазолндинил)-сульфат натрия, что соответствует 200 мг биологически активного вещества, помещают в ампулы и затем этим ампулы закрывают и испытывают.

Новые замещенные тиаэолидиновые эфиры серной кислоты и соли этих соединений обладают. ценными фармакологическими свойствами, в особенности способностью тормозить развитие опухолей. Этот эффект может быть обнаружен в опытах на животных, например, по воздействию на карциному Эрлиха у мышей (трансплантат:

1х10 клеток (Ascites) i.p. на самках жыей ЫЖТ), при введении через рот нлн таком введении, как внутрибрюшинное или подкожное введение доз от 10 до 250 мг/кг, по воздействию на карцнносаркому 256 Валькера крыс (трансплантат: 0,5 мл суспензии

1181

Та блица 1

Торможение развития опухолей замешенными тиаэолидиниловыми эфирами серной кислоты.

Карциносаркома 256

Вал ькер а

Аденокарцинома грудной железы R 3230 АС

Карцинома Эрлиха

Ascites

Соединение (пример) Торможение развития опухоли, в %

Доза, MI /KI

Торможение развития опухоли, в 7

Торможение Доза, развития мг/кг опухоли, в %

Доза, мг/кг

10 50 i.р. 62

4 50 i.p.

4-250 р.о.

4.50 i.р. 94

10 250 р.о. 43

4 -50 i. р. 42

4 50 р.о. опухоли в растворе Ханкса s.ñ. или

i.m. в случае самцов крыс (Vistar) по воздействию на трансплантирующую аденокарциному грудной. железы К

3230 АС крыс (трансплантат: 0,5 мп суспензии опухоли в растворе Ханкса

s, с. или i.ø. в сЛучае самок крыс

Fischer и, в особенности, по воздействию на карциному грудной железы крыс, вызванную 7, 12-диметилбенэ (eL)- 10 антраценом (Д11БА) (вызвана посредством введения р.о. 15 мг ДИБА в

1 мл кунжутного масла в самок крыс

Sprague Dawley возрастом 50 сут, причем разросыаяся опухоль может 15 быть обнаружена спустя 6-8 недель).

Так, например, в случае карциномы Эрлиха после четырехкратного введения . р. (через 4 ч, затем через 1, 2, 3 сут после трансплантации ", 10 животных на дозу, через

В случае карциному крудной железы, вызванной введением ДИВА, удалось обнаружить следуюпее торможение развития опухолей и регресс опухолей после пятинедельной обработки (25 от54.5 8

10 суток после трансплантации определяли количество клеток Ascites в мп): в случае карциносаркомы

256 Валькера после четырехкратного введения через рот или внутрибрюшинного введения (на 1, 2, 3 и 4 сутки после трансплантации, от 8 до

10 животных на дозу через 1.0 сут после трансплантации определяли вес опухоли в r), и в случае аденокарциномы грудной железы R 3230 АС после десятикратного введения через рот или внутрибрюшинного введения (5 раз в неделю в течение 2 недель с началом через 4 ч после трансплантации; от 10-15 животных на дозу через

20 сут после трансплантации определяли вес опухоли в г), может быть обнаружено следуюцее торможение развития опухолей в сравнении с контрольными необработанными животными. Данные представлены в табл. 1. дельных доз) соответственно, шестинедельной обработки (30 отдельных доз).

Указанные в табл. 2 значения показывают средние величины всех опухолей подопытных животных.

1181545

Таблица 2

Торможение развития .карциномы грудной железы, вызванной ДИВА.

Уменьшение опухолей, в Х

Доза, мг/кг

Средний размер опухолей (обработанные/необработанные подопытные животные) Соединение, (при= мер) 1,13/24 73

2,50/20,63

6,13/15,97

0 96/19 03

30 10 s.c.

30 25 р.о.

25 25 i.p.

95

25 100 р,о.

Таблица 3

4 250 р.о.

4 ° 50 i.p.

4 250 р.о.

84

Б2

4 ° 50 i.p.

4 250 р.о.

Б4

4. 125 i.p.

4 ° 50 i.p.

4 100 s.c.

Б5

72.

П р и м е ч а н и е. Из-за низкой водорастворимости введение соединения

А через рот было невозможно.

Предлагаемые соединения являются химически стабильными и хорошо водорастворимы, и их можно применять как в качестве энтеральных, так и парэнтеральных препаратов.

Новые замещенные тиазолидиниловые эфиры серной кислоты проявляют повышенную противоопухолевую активность в сравнении с ближайшим структурным аналогом 5-окси-3-метил-2- D S-метил-3-(2-метилаллил)-4-оксо-2-тиазолидинилиден)гидразоно)-4-тиазолидиноном (соединение А), обладающим противо35 опухолевой активностью. с

Результаты испытаний по торможению карциносаркомы 256 Валькера крыс соединениями примеров 1 (Б1) 2 (Б2),.

4 (Б4) и 5 (БА) в сравнении с соединением А представлены в табл. 3.

Как следует из табл. 3, новые соединения проявляют более высокую противоопухолевую активность, чем соединение А, при этом они химически стабильны и обладают в отличие от соединения А хорошей водорастворимостью, что позволяет применять их парентерально.

Составитель Н.Капитанова

Техред Ж.Кастелевич Корректор Г.Решетник

Редактор E.Ëóøíèêîâà

Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5954/63

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

ll 1181545 12

В сравнении с сильной противоопу- динения могут находить применение в холевой активностью токсичность и чистом виде или в 4орме @армацевтн" побочные явления предлагаемых соеди- ческих препаратов для лечения неоп" нений незначительны или являются уме- ластических заболеваний у теплокровреннымн (однократные максимальные g ных посредством внутреннего, в частдопустимые дозы: при внутрибрюшинном ности орального или же парентеральновведении между 500 и 1250 мг/кг, а го введения терапевтически активных при введении через рот — более доз.Соединения могутбыть применены

250 мг/кг), вследствие чего эти сое- для лечениекарциномы груднойжелезы.