Способ получения производных метилендифосфоновых кислот или их солей

 

Изобретение касается фосфорорганических веществ, в частности получения производных метилендифосфоновых кислот (МФК) общей формулы I (НО)а-Р(0)-СКМ-Р(0)(OH)i,где К - М - Alk-SR,40),; а) п 0; R - С С -алкил, циклогексил, фенил , толил, трифторметилфенил, хлорили дихлорфенил -О:N Alk-H или изо-С -С5-алкилен; , СИj; C(0)NH,; Rj-H; С,-С -алкш1бензил, фенил , толил, хлорфенил или R и Rjвместе группа -(СН) б) п 1; R,-хлорфенил; Alk - -(СН)-; R -И; R,,- СНэ;бензш1; в) п 2; R,- толил; Alk(СНД; R,- Н; R,- СИ, или их солей, обладающих противоревматической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез МФК ведут обработкой амида соответствующей кислоты с фосфористой кислотой или .СЬ в среде диметоксиэтана СО при кипячении с последующим выделением или переводом в К- или Na-соль полученной кислоты. Активность новых МФК выше этидроната при дозе 0,32 ммоль/кг (подкожно) без проявления токсичности дозы до 100 мг/ /кг (крысы). 3 табл. оа 00 К9 4 О ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1511 4 С 07 F 9/38

РУ(рн) а1т ф

И „"

ОЛИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

gpss,, с, .

К AATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3846603/23-04 (22) 25.01.85 (31) 8401214 (32) 26.01.84 (33) FR (46) 15.03.88. Бюл. Ф 10 (71) Санофи (FR) (72) Ален Барбье, Жан-Клод Брельер и Жорж Гарс иа (РК) (53) 547.341.07 (088 ° 8) (56) Патент CIIIA Ф 4006182, кл. С 07 F 9/38, опублик. 1977.

Заявка ФРГ Ф 2754821, кл. С 07 Р 9/38, опублик, 1981. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

МЕТИЛЕНЛИФОСФОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается фосфорорганических веществ, в частности получения производных метилендифосфоновых кислот (МФК) общей формулы I (НО) -P(О)-CKM-Р(0)(ОН),где K-NR R, M — Alk-SR,(O) „; а) п = 0;

R С - С -алкил, циклогексил, фенил, толил, трифторметилфенил, хлор„„Я0„„1382402 A 3 или дихлорфенил; ; Alk-Н или

)М изо-С -С -алкилен; R -Н, СН, С(0)NH» Rз-Н; С,-С,-алкилбензил, фенил, толил, хлорфенил или К и R>вместе группа -(СН ),—; б) п = 1;

R, õëîðôåHèë; Alk — -(СН ) g-, Rg -Н;

R - CH >, бенэил; в) и 2; R, — толил;

Alk — -(CH qg; R) - Н; R - СН э или их солей, обладающих противоревматической активностью, что может быть использовано в медицине. Цель создание новых более активных веществ указанного класса. Синтез МФК ведут обработкой амида соответствующей кислоты с фосфористой кислотой или ?С1 в среде диметоксиэтана прн кипячении с последующим вьщелением или переводом в К- или Na-соль полученной кислоты. Активность новых

МФК выше этидроната при дозе

0,32 ммоль/кг (подкожно) без проявления токсичности дозы до 100 мг/

/кг (крысы) ° 3 табл.

1382402

О

С вЂ” С -алкил циклогекз . .15 сил,фенил, который может быть эамещен группой СНз или CF или одним или двумя атомами хлора, re" тероцикл /=

С вЂ” С >-алкилен с прямой или разветвленной цепью; водород, метил или

-CONH -группа;

25 водород С,— С -алкил, бенэил, феннл, который . может быть эамещен хлогде при п

A1k

3 ром или метилом; или R 30 и К - вместе образуют группу (СН 2), при n = 1

R фенил, замещенный хлором;

Alk —,CH )„;

R - водород;

R1- метил,бенэил; при n= 2

R,- фенил, замещенный метилом; 40

Alk — (СН,)

R >- в одород;

Ry метил, или их солей.

Соединения формулы I обладают про. 45 тиноревматической активностью и могут найти применение н медицине.

Целью изобретения является разработка способа получения производных метилендифосфоновой кислоты формулы

I которые могут быть использованы при лечении ревматизма и по своей эффективности превосходят известные препараты, применяемые с той же целью. 55

Следующие примеры иллюстрируют изобретение.

Пример 1. Мононатриеная соль

1-метиламино-4-(4-хлор-фенилтио)Изобретение относится к химии фосфорорганических соединений с С-P связью, а именно к способу получения новых производных метилендифосфоновой кислоты общей формулы

B-s — R

2 Ъ (I) (НО) 2Р— С Р(ОН) 2

11 1 II

0 Alk-S-R 0 10

1 1

)П

l,l-бутилиден-дифосфоновой кислоты (SR 43140 А).

R1= С1; п 01 Alk — (СН2

R СН 1 Н Нв

Нагревают при кипении в течение

3 ч 20 г 4-N-метил-(4-хлор-фенилтио)— бутирамида, 10 мл треххлористого фосфора, 13 г фосфористой кислоты и

lOO мл диметоксиэтана.

Затем смесь оставляют на 12 ч н состоянии покоя при комнатной температуре и обезноживают кристаллы. Промывают метанолом, затем ацетоном.

Вес 25 r.

Полученную кислоту н 250 мл воды, затем добавляют 15 r ацетата натрия и нагревают при кипении в течение 3 ч.

После охлаждения обезвоживают твердое вещество, промывают метанолом, затем простым эфиром и сушат.

Масса 24,25 г 91,77, т.пл. > 260 С.

Вычислено,X: С 32,09; Н 4,16;

N 3,40.

Найдено,X: С 32,09; Н 3,85;

N3,,46 °

Пример ы 2 — 13. Аналогично примеру ll но изменяя исходную кислоту, получают продукты формулы I (n=O), сведенные в табл. I. Когда кислота не кристаллизуется охлаждением реакционной смеси, выпаринают досуха в вакууме и поглощают осадок водой.

Чтобы получить натриевые соли, можно заменить ацетат натрия натрием.

II р и м е р 14. 4-(4-хлор-фенилсульфенил)-l-метиламино-l,l-бутилидендифосфоновая кислота (SR 43264).

Bl=C1 / и= 1; Alk =(СН )

R3 CH3 °

Нагревают при флегме в течение

3 ч смесь 8,5 r N-метил-4-(4-хлорфенилсульфенил )-бутирамида, 4 мл треххлористого фосфора, 8 r фосфористой кислоты и 50 мл 1,2-диметоксиэтана. Выпаривают растворитель досуха в вакууме и поглощают осадок кипящей водой. Обезвоживают твердое вещество, промывают водой, затем мета1382402 иолом. Получают 6 г твердого вещества, т.пл. ; 260 С.

Вычислено,7.: С 31,27; Н 4,76;

N 3,30.

Найдено,X: С 31,28; Н 4,78;

И 3,32, Пример 15 ° 4-(4-хлор-фенилсульфенил) — 1-бензиламино-бутилиденl,l-дифосфоновая кислота (SR 43462).

R1= C1 C) 83= -С11, О

15 и 1 Alk (СН ), R2 Н;

R=HC

35 п = 2; Alk =(CH2)2

R,= =Н; R,= =СН

Нагревают при кипении в течение

3 ч смесь 9,5 r N-метил-3- 4-метилфенилсульфонил/-пропионамида, 9 мл трихлорида фосфора, 6 r фосфористой кислоты и 50 мл 1,2-диметоксиэтана. 45

Концентрируют досуха, в вакууме, затем поглощают остаток 200 мл кипящей воды. После охлаждения фильтруют раствор и добавляют 20 г ацетата натрия. Оставляют на 20 ч и сушат

50 твердый продукт, который промывают дважды водой с ацетоном.

Сырую соль натрия суспендируют в 100 мл дистиллированной воды. Добавляют 1 мл концентрированной сопяной кислоты и нагревают при кипении

55 в течение 30 мин. После охлаждения остаток высушивают и промывают водой и метанолом. После сушки получаАналогично примеру 14, заменяя

N-метил-4-(4-хлор-фенилсульфенил) — 20 бутирамид на эквивалентное количество N-бензил-4-(4-хлор-фенилсульфенил)-бутирамида, получают целевой продукт. Выход 197. Т.пл. 230 С.

Вычислено,X С 43,83; Н 4,76;

N 3,00.

С Н g Cl О Р2S (481,82) .

Найдено,7: С 43,87; Н 4,68;

N 2,97.

Пример 16. Мононатриевая 30 соль 1-метиламино-4-(4-метил-фенилсульфонил)-пропилиден-l,l-дифосфоновой кислоты (SR 43370 А), ют 3,6 г целевого продукта (выход

31,37.). Т. пл. ) 300 С.

Вычислено,X: С 32,12; Н 4,41;

N 3,41.

Найдено,7: С 31,79; Н 4,21;

N 3,39.

Пример ы 17 — 26. Таким же образом получают соединения формулы

I (n = О), приведенные в табл,2.

17, Соединение SR 42 710 — 1-амино-2-(4-метил-фенил-тио )-l,l-этилиден-дифосфоновая кислота, четырехнатриевая соль, дигидрат.

Элементный анализ с 2 молекулами воды.

Вычислено,7: С 23,95; Н 3,35;

N 3 1О; S 7 10.

Найдено,X: С 23,67; Н 3,28;

N 3,06; $ 6,83.

18. Соединение SR 42 707А — 1-амино-3-(3-трифтор-метил-фенилтио)-1,1пропилиден-дифосфоновая кислота, четырехнатриевая соль, тригидрат.

Элементный анализ с 3 молекулами воды.

Вычислено,X: С 22,48; Н 3,01;

N 2,62.

Найдено,X С 22,21; Н 2,38;

N 2,33.

19. Соединение SR 42 683 — 1-амино-3- 3,4-дихлорфенилтио -l 2-пропилиден-дифосфоновая кислота, моногидрат.

Элементный анализ с 1 молекулой воды.

Вычислено,X: С 26,10; Н 3,65;

N 3,38.

Найдено,7: С 25,3; Н 3,26; N 3,58.

20. Соединение SK 42 683А — четырехнатриевая соль l-амино-3-(3,4дихлор-фенилтио )-1,2-пропилиден-дифосфоновой кислоты, моногидрат.

Элементный анализ с 1 молекулой воды.

Вычислено,X: С 21.52; Н 2,21;

N 2,79.

Найдено,X: С 21,00; Н 2,41;

N 2,51, 21. Соединение SR 42 718А — четырехнатриевая соль 1-амино-4-фенилтио-l,l-бутилиден-дифосфоновой кислоты, тригидрат °

Элементный анализ с 3 молекулами воды.

Вычислено,Х: С 24,85; Н 3,96;

N 2,89.

1382402

Суспензия микобактерий туберку50 леза МусоЬас ter ium Tubercu los is (0,4мг) н парафиновом масле (0,05 мл ) впрыскивается внутрикожно н хвост крысам мужского пола породы

Sprague Pawley со средним весом

150 г.

Через 15 дней отбирали животных, имеющих особенно выраженные симптоНайдено,7.: С 24,42; H 3,92;

N 2,88.

22. Соединение SR 42 509A — четырехнатриевая соль 1-амино-4-(4-хлор5 фенилтио)-l,l-бутилиден-дифосфоновой кислоты.

Вычислено,7.: С 25,90; N 3,02, Найдено,7: С 26,25; N 3,10.

23. Соединение SR 684A — четырехнатриевая соль 1-амино-4-циклогексилтио-l 1-бутилиден-дифосфононой кислоты, моногидрат.

Элементный анализ с 1 молекулой воды. 15

Вычислено,7.: С 26,49; Н 4,67;

N 3,08.

Найдено,7.: С 25,93; Н 4,90;

N3,,04 °

24. Соединение SR 42 709A — ди- 20 натриевая соль 1-амино-5-(2-пиридилтио)-l,l-пентилиден-дифосфононой кислоты.

Вычислено,7: С 30,00; Н 4,03;

N 7,00.

Найдено,7.: С 30,00; Н 4,20;

N 7,02.

25. Соединение SR 42 708A — динатриеная соль 1-амино-6-пропилтиоI,l-гексилиден-дифосфононой кислоты.

Вычислено,7.: С 28,6; Н 5,57;N 3,7.

Найдено,7.: С 28,1; Н 5,84; N 3,46.

26. Соединение SR 43 142 — 4-фенилтио-l-уреидо-1,1-бутилиден-дифосфоновая кислота.

Вычислено,7: С 34,38; Н 4,72;

N 7,29.

Найдено,7.: С 34,10; Н 4,74;N 7,27, Соединения можно использовать в медицине в качестве противовоспали- 40 тельного или противоренматического средства..

Фармакологические испытания.

Исследование "in vivo" : наведенный артрит. 45

Инъекция микобактерий крысам вызнала полиартрит, напоминающий по некоторым признакам ревматоидный артрит у человека. мы артрита, Этих крыс распределяли на две партии по 14 животных.

Животных 1-й группы обрабатывали

6 дней н неделю в течение 3 недель: вводили подкожно препарат в дозе

0,32 — 32 моль/кг сут или орально в дозе 0,16 моль/кг сут.

Вторая группа получала плацебо (контрольная группа ).

После 3 недель обработки половину животных каждой группы умерщвляли, другую половину сохраняли беэ обработки в течение 2 недель, затем также умерщвляли.

После умерщвления правую заднюю лапу рассекали на уровне голеностопного сустава, затем взвешивали. Для каждой полугруппы определяли средний вес и стандартную ошибку весов.

Активность продукта выражается изменением (7) среднего веса лап крыс, имеющих артрит, обработанных исследуемым веществом, по отношению к весу лап крыс, имеющих артрит, не обработанных (контрольные животные).

Результаты исследования приведены в табл.3. (для каждого из исследуемых веществ терапевтическая активность выражена в процентах торможения веса лапы после трех недель обработки; для некоторых продуктов упомянут также результат, полученный через 5 или через 3 недели обработки с последующими 2 неделями без обработки) .

Результаты приведенные в табл,3, показывают значительную противорев— матическую активность предлагаемых продуктов после обработки в течение

3 недель.

Кроме того, эта активность сохраняется на повышенном уровне и иногда возрастает через 2 недели после конца обработки.

Предлагаемые соединения могут быть использованы в терапии для лечения болезней, вызванных воспалительными симптомами, и особенно для лечения артрита, в частности ревматического полиартрита.

Ежедневная доза этих продуктов для взрослого может составлять от 100 мг до 5 г в сутки, Соединения могут быть использованы в виде желатиноных шариков или таблеток, содержащих 10 — 500 мг активного вещества.

1382402 шарики, соA1k

3

300 мг

10 метилом, вместе образуют группу

ОН

МаО 1 ON a P — C — Р, НО !! 1 l! OH

О СН3 О

t5 замещенный хлором; (CH Ф) 3 1 нодород; метил, бенэил; при и = 2 нил, Alk — (СН q) g, R — - водород, К - метил, или их солей, заключающийся в том, что амид эамещенной карбоновой кислоты общей формулы

Р1

R — S- AFK — C — N

1 1 а ()n

R,,R>,R3,Alk и п имеют укаэанные значе35 ния, подвергают взаимодейстнию с фосфористой кислотой и треххлористым фосфором в среде диметоксиэтана при кипении реакционной смеси и продукт выделяют в виде кислоты или перенодят ее в натриевую или калиевую соль.

40 гетероцикл

Таблица !

»

Aik

Лрйм !!одовый номер

» ! 2

Характеристика

3

Ci (сну) е

2 4314!

Кислота, выход !OX т. пл. 202 С

С 35,70(35,63);

Н 4,99 (4,73);

М 3,47 (3.43) М щ динатриеваа соль, ьы» ход 851, т.м. > 260 С

1 Н о.

Например, желатиновые держащие, мг/шт:

SR 42708А

Аэросил

Стеарат магния

Крахмал STARX 1500

Противоренматическая активность новых соединений была сравнена с этидронатом натрия формулы

1 взятым н дозе 0,32 ммоль/кг иннеденным подкожно. 20

Ингибиронание веса лапы этидронатом натрия равно О.

Новые соединения малотоксичны. В дозе 100 мг/кг н опытах на крысах не быпо Обнаружено токсичности, 25 . формула изобретения

Способ получения производных метилендифосфоновых кислот общей формулы

B-x — n

2 (НО) 2Р- С P (PH) 2 и 1

II

A1k- S-B Q

1 (о)„ где при п = 0

R Ñ -С З-алкил, циклогексил, фенил, который может быть замешен группой

CH 3 или CF или одним или двумя атомами хлора, 3 43162А С1 (СН ) или К1 и К3 (СН ) при ц = 1

R, — фенил, Alk—

К1R3

С вЂ” С -алкилен пря1 5 мой или разветвлен ной цепью;

R - нодОРОд метил или

-C0NH -группа;

R — водород С,-Cg » кил, бенэил, фенил, который может быть замешен хлОром или

1382402

С 38,70 (38,50);

Н 3,94 (4,19);

Н 2,65 (2,63). (СН2) 5СН2

5 43! 63

«и» (СН ) «(СН ) 6 43!75А

»

7 43176

И -CH Q43 3 (СН2)2 Н

Cra

43376А

l0 (CH ) Н

-СН, 43368А

Н -СН СН СН2 динатриевая соль, выход 27, т ° пл. 260 С с

Н О.

-СН-СН%

СН

43369Л

4 43164 C1 " (CH 2),.

Cl 3 (СЯ )

d 432999 В С-() 42

9 43404 СН,-СН,- (СН,), Прододкение табл. 1

Кислота, выход 78,43, т.пл. 222 С..

С 41,42 (41.79)s

Н 6,37 (6,14);

Н 2,99 (3,04) Кислота, выход 22,7Zy т.пл. 208 С.

С 40,6! (40,59)l

Н 5,68 ($,45)1

N 3,1! (3,15).

Динатрневая соль, выход 65,33, т.пл.

>260 С с ЗИ О °

С 32,80 (32,95)

Н 3 ° 56 (3,94))

0 2926 (2940).

Кислота, выход 192, 2194Cc-2 HO

С 4),64 (41,60) l

Н 4,53 (4,82);

1! 2,,76 (2,79) Динатриевая соль, выход 34,9Х, т.пл. >260 С с 2 Н20.

С 32 03 (32 07) l

Н 5,65(5s153; и 3,09 (3,11) Нононатрневая соль, выход 3239 т4пла 7 300 С.

С 28,34 (28,00) l

И 5,55 (5,87);

1 4,26 (4,08)

Монокалиевая соль, выход 87Х, т.пл.

>300 С с 1 Н20 °

С 28,36 (28,39)!

Н 3,24 (3,68)ю

N 2,99 (3,01) днхалиевая соль, выход 27Х, т.пл.

> 3O0dC с 2 Н90.

С 31,47 (31913)!

Н 5,89 (6,22); ф3 2,76 (2,79) .

l382402

l2

Продолжение табл.!

2 1

С 36,96 (36,6 )

Н 5,69 (5,48)!

N 3,07 (3,05) !

43354Л (СН1) 4

-сн, Дннатрневаа соль, выход 2!Х,т.пл. ъ 260 С с !/3 Н О

С 31,20 (31,38)$

Н 4,40 (4,45)!

0 6,62 (6,65) °

В скобках приведены вычисленные величины.

Таблица2

H0 0Н

Р— С Р

НО 1! !! ОН

0 Afk 0

8 — S-(0)rl!

1 / СНЗ

H H (Сн ), (н ) н н (сн ), н н (сн,), н н (сн ) н н (сн ) н н (сн ) н н (сн,), ) 300

SR 42 710

SR 42 707А

17 r 300!

260-261

SR 42 683

) 300

SR 42 683А

>300

SR 42 718А

> 300

SR 42 509А

> 300

SR 42 684А

) 300

SR 42 709А

) 300

SR 42 708А (СН )q-CHз Н Н (СН г)

125-130

С NH Н (CH2)в и

SR 43 142

13

1 382402

Таблица 3

Торможение веса лапы, 7

Введение

Продукт

11t SR

17

Орально

28

14

16

52

Подкожно

43141

49

35

2.2

2.9

43264

30

20

32

В11ИИ1111 Заказ 1196/57 Тираж 348 Подписное

Произв.-иолигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная! 4

42509А

42683А

42708А

42709А

42710А

42718

43140А

43142

43162А

43163

43164

43175А

43176

43299В

43404А

43354А

43368А

43369А

43370А

43376А к концу об- через 2 недели работки после конца об(3 недели) работки