Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты

 

Изобретение отНоситсягк фосфорорганическим веществам, в частности к способу получения замещенных тиа- ЗОЛИДНЦИЛОВЫХ эфиров фосфорной кислоты (ЭФК) общей формулы R N-0(О)chr jSC N-N C-S-CHK-C(О)-N- , где (C)(OCH5-OZ; К,-аллил или 2-метилаллил; Ra-H, СНз;,Е-На, К, аммоний, оксиэтиламмоний, три(2оксиэтил )аммоний или метил-трет-бутиламмоний, обладающих противоопухолевой активностью. Цель - создание более активных соединений указанного класса. Синтез ЭФК ведут реакцией соединения общей формулы R ,N.-C (О) chr .,-S-C N-N C-S-CHK, -С (0) -N- -CHj, К, -ОР(0)(ОСН5),, где RI R.2 указаны выше, с тиофенолом в присутствии третичного амина или с трет-бутиламином в среде орга- .нического растворителя при с последующим вьщелением ЭФК или переводом его в другую соль. Степень снижения развития опухоли в случае карциномы Эрлиха, карционосаркомы 256 Валькера, аденокарциномы грудной железы 3230АС при применении ЗФК в дозах 30x10 мг/кг (подкожно), ЗОх х25 мг/кг или 25x100 мг/кг (перорально) составляет 61-95% при умеренной токсичности: 500-1250 мг/кг (внутрибрюшинно) и 2500 мг/кг (перорально). 3 табл. СП 00 00 4 1ЧЭ о 10

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)4 С 07 F 9/09

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ,(ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 3657403/23-04 (62) 3511357/23-04 (22) 14.10.83 (23) 12.11.82 (31) 406/82 (32) 22.01.82 (33) СН (46) 23.03.88, Бюл. Р 11 (71) Циба-Гейги АГ (.СН) (72) Анжело Сторни (СН) (53) 547.341.0? (088.8) (56 ) Патент Бельгии N 810894, кл. С 07 D, опублик. 1979. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАИЕЩЕННЫХ ТИАЗОЛИДИНИЛОВЫХ ЭФИРОВ ФОСФОРНОЙ ЩСЛОТЫ (57 ) Изобретение относится - к фосфорорганическим веществам, в частности к способу получения замещенных тиазолиди1ниловых эфиров фосфорной кислоты (ЭФК) общей формулы

R„N C(0)CHRzSC=N ° N С S-CHK С(О) N

-СН., где К=-ОР(С) (ОСН -OZ; R,— аллил или 2-метилаллил; R -H, CH». Z-Na, К, аммоний, оксиэтнламмоний, три(2„„SU„„1384202 А оксиэтил)аммоний или метил-трет-бутиламмоний, обладающих противоопухолевой активностью. Цель — создание более активных соединений указанного класса. Синтез ЭФК ведут реакцией соединения общей формулы . — —

R,N=C (0) CHR S-C=N-N=C-S-СНК, -С (О) -N-СНq, К, = -ОР(О) (ОСНОВ) z, где

R,, R указаны вьппе, с тиофенолом в присутствии третичного амина или с трет-бутиламином в среде органического растворителя при 0-80 С с последующим выделением ЭФК или переводом его в другую соль. Степень снижения развития опухоли в случае карциномы Эрлиха, карционосаркомы

256 Валькера, аденокарциномы грудной железы 3230АС при применении ЗФК в дозах 30х10 мг/кг (подкожно), 30х х25 мг/кг или 25х100 мг/кг (перорально) составляет 61-95Х при умеренной токсичности: 500-1250 мг/кг (внутрибрюшинно) и 2500 мг/кг (перорально). 3 табл.

1384202

Изобретение относится к органической химии, а именно к новым за— мещенным теазолидиниловым эфирам фосфорной кислоты общей формулы 1 Н3

О= С вЂ” 1Ч N — С=О

Л ()С 4

8— - 6 Сж-=-с, /

1 S S Π— Р=О ох где R, — аллил или 2-метилаллил;

R — водород или метил;

Z, — натрий, калий, аммоний, оксиэтиламмоний, три (2-oKсиэтил) аммоний или метилтрет-бутиламмоний, которые обладают способностью тормозить развитие опухолей и могут найти применение в ме- 20 дицине.

Целью изобретения является разработка доступного способа получения новых замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты общей формулы, обладающих повышенной способностью тормозить развитие опухолей.

Пример 1. К раствору 33 г (0,10 моль) 5 — окси-. 13-метил †- ((5метил †) — 2-метилаллил-(4 †ок-2 — тиа- 30 золидинилиден)-гидразоно )-4-тиазолидинона и 43 мл этилдиизопропиламина в 250 мл хлористого метилена при перемешивании прибавляют по каплям

21 мл (0,2 моль) диметилфосфорохлоридата. Сначала реакция протекает с легким экзотермическим эффектом, причем температуру проведения реакции поддерживают на уровне 25 С поо средством охлаждения. После заверше- 40 ния прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение

2 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 100 мл охлажденной льдом 45

2 н. соляной кислоты и затем двумя порциями воды по 100 мл. Иетиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме водоструйного насоса. В виде остатка получают диметил-(3 †метил †?-((5-метил-3-)-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно 1-4-оксо-5тиазолидинил -фосфат, который после . перекристаллизации из диэтилового эфира имеет температуру 99-103 С, Вь1ход 39,7 г (91X).

Пример 2. К раствору 22 r (0,О5 моль) диметил-13-метил-2-((5метил-3)-2-метилаллил -(4-оксо-2тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо5-тиазолидинил -фосфата и 25 мл тиофенола в ?О мл диоксана прибавляют по каплям при перемешивании

56 мл триэтиламина, причем реакционная температура повышается до о

40 С, Затем реакционную смесь перемешивают в течение последующих 2 ч при комнатной температуре. После этого к реакционной смеси прибавляют

400 мл диэтилового эфира, в результате чего происходит выделение в осадок тяжелого маслообраэного продукта.

Эфирный раствор отделяют декантацией, а оставшееся маслообразное вещество растворяют в 200 мл изопропилового спирта, после чего при перемешивании полученный раствор смешивают с раствором метилата натрия, приготовленным из 1, 15 r (О, 05 моль) натрия и 30 мл метилового спирта.

При этом выделяют в осадок метил13 †мет-2- ((5-метил-3-)-2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил 1-фосфат натрия. Этот продукт отделяют фильтрованием на нутч-фильтре, последовательно .промывают небольшим количеством изопропилового спирта и диэтиловым эфиром, после чего в течение 15 ч продукт сушат в высоком вакууме при температуре 60 С. Температура плавления продукта 146150 С. Выход 18,2 r (81,87).

В данном случае речь идет о сме. си диастереомеров, которая, может быть разделена на два рацемата, например с помощью осуществляемой при высоком давлении жидкостной хроматографии со стационарной фазой из силикагеля при применении химически связанной С 18-фазы (например, LichroCart HPLC Kartusche, заполненный

LiChrosorb RP 18, масса для заполнения колонки размером 250х4 мм) и жидкой фазы, например, 40:40:20- смеси метанола, воды 0,01 M водного раствора гидрофосфата натрия. °

Пример 3. К суспензии 30 г (0,1О моль) (2 в t(3-аллил-4-оксо-2тиазолидинилиден)-гидразоно)-5-окси3-метил-4-тиазолидинона (и 21,7 r (0,15 моль) диметилфосфорохлоридата в 250 мл хлористого метилена при перемешивании и температуре 5-10 С прибавляют по каплям 16,7 мл

1384202 (0,12 моль) триэтиламина. Реакция протекает с небольшим экзотермическим эффектом, причем суспендированные вещества за исключением образую5 щегося гидрохлорида триэтиламина переходят в раствор ° После завершения прибавления реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение

1 ч при комнатной температуре. После этого реакционную смесь экстрагируют сначала 200 мл охлажденной льдом воды и затем 100 мл охлажденного льдом насыщенного раствора кислого углекислого натрия. Метиленхлоридный раствор сушат над сернокислым магнием и при пониженном давлении упаривают до начала кристаллизации продукта. Остаток смешивают со 100 мл диэтилового эфира, после чего посредством фильтрования на. нутч-фильтре производят отделение 12- f(3-аллил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно -3-метил-4-оксо-5-тиазолидинил диметилфосфата, температура плавления которого 147-148 С, выход 35,0 г (85,8 ) .

Исходное вещество может быть полу чено следующим образом.

17, 1 r (О, 10 моль) З-аллил-2,4- 30 тиазолидиндион-2-гидразона (бесцветное маслообразное вещество) и 8,0 г (0,11 моль) метилизотиоцианата в течение 2 ч нагревают при перемешивании в 70 мл изопропилового спирта 35 при температуре кипения реакционной смеси с обратным холодильником, причем в виде крупного кристаллического осадка выделяют З-аллил-2,4- тиазолидиндион-2-(4-метил-3-тиосемикарба- 40 зон). Реакционную смесь охлаждают льдом, продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают его смесью пентана и диэтилового эфира в соотношении 1: 1. Температура плавления продукта 148-151 С.

В. 11,0 г (0,12 моль) моногидрата. глиоксиловой кислоты растворяют в

40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавляют прибавлением 200 мл четыреххлористого углерода. Затем к раствору при перемешивании прибавляют 24,4 г (О, 10 моль)

З-аллил-2, 4-тиаз олидиндион-2- (4метил-3- тиосемикарбазона). После этого смесь нагревают и при одновремен55 ном прибавлении по каплям 120 мл четыреххлористого углерода через нисходящий холодильник отгоняют 120 мл азеотропной смеси четыреххлористого углерода и воды. Затем реакционную смесь охлаждают до температуры 20 С, кристаллическую массу разбавляют прибавлением 100 мл диэтилового эфира, кристаллическую массу отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают ее диэтиловым эфиром. Полученный указанным способом 2- (3-аллил-4 — ок— со-2-тиазолидинилиден)-гидразоно1

-5-окси — 3-метил- 4-тиазолидинон имеет температуру плавления 209-210 С.

Пример 4. По аналогии с примером 3 получают (2-((3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-3-метил-4 †оксо †5 †тиазолицинил -диметилфосфат, температура плавления которого 102-107 С, при применении в качестве исходных соединений

31,4 г (0,10 моль) 2- I(3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно1-5-окси-3-метил-4-тиазолидинона, 21,7 г (О 15 моль) диметилфосфорхлоридата и 16,7 мл (0,12 моль) триэтиламина в 250 мл хлористого метилена.

Исходное вещество получают слецующим сйособом.

А. 11,0 г (0,12 моль) моногидрата глиоксиловой кислоты растворяют в 40 мл диоксана и непосредственно после этого раствор разбавляют прибавлением 200 мл четыреххлористого углерода. Затем при перемешивании к раствору прибавляют 25,8 r (0,10 моль) З-аллил-5-метил-2,4-тиазолидиндион-2-(4-метил-3-тиосемикарбазона). После этого реакционную смесь нагревают и при одновременном прибавлении по каплям 120 мл четыреххлористого углерода через нисходящий холодильник отгоняют 1 20 мл азеотропной смеси четыреххлористого углерода и воды. Реакционную смесь охлаждают до 20 С, кристаллическую массу разбавляют 100 мл диэтилового эфира и 200 мл пентана, кристаллический продукт отделяют фильтрованием на нутч-фильтре и промывают его смесью пентана и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 2: 1.

Полученный указанным способом (2((3 — аллил-5-метил †-оксо-2 †тиазолидинидиден) — гидразоно)-5 †окси †3 †

4-тиазолидинон имеет температуру плавления 164-166 С, выход 36,5 г (86,5 ).

5 13842

Пример 5. К суспензии 40,8 r (О, 10 моль) 1 2- ((3-аллил-4-оксо2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-3метил †4-оксо-5-тиазолидинил 1-диметилфосфата и 20,5 мл (0,20 моль) тиофе5 иола в 250 мл изопропилового спирта при перемешивании прибавляют по каплям 41,4 мл (0,30 моль) триэтиламина, причем температуру реакционной смеси повышают до 30 С. Затем прозрачный реакционный раствор, окращенный в желтый цвет, перемешивают в течение последующих 4 ч при температуре 35 0.

После этого к реакционному раствору при температуре 30-35 С прибавляют раствор метилата натрия, полученный из 2,3 г (0,10 моль) натрия и 50 мл метилового спирта. ГГри этом в осадок выпадает Г2- (3-аллил-4-оксо-2-тиазо20 лидинилиден) -гидразоно )-3 — метил4-оксо-5-тиазолидинил -метилфосфат натрия. Продукт отфильтровывают на нутч-фильтре и промывают изопропилоВым спиртом и диэтиловым эфиром.

После перекристаллизации из смеси изопропилового спирта и воды, которые берут .в соотношении 4:1,продукт имеет температуру плавления 200205 С (с разложением), выход 22,5 r (54 ).

Пример 6. По аналогии с примером 5 получают 1 2-((3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-3-метил-4-оксо-5-тиазолидинил )-метилфосфат натрия, температура плавления которого 190 С (с разложением), при применении в качестве исходных материалов 42,2 r (0,10 моль) 12- ((3-аллил-5-метил-4-оксо-2-тиа40 золидинилиден)-гидразоно)-3-метил4-оксо-5-тиазолидинил)-диметилфосфата, 20,5 мл (0,20 моль) тиофенола и 41,4 мл (0,30 моль) триэтиламина

s 250 мл изопропилового спирта, при- 45 чем для переведения полученного продукта в его натриевую соль производят обработку продукта 23 мл 10 -ного (по объему) раствора метилата натрия в метиловом спирте. Выход 21,1 г (49 ).

Пример 7. К смеси 2,18 r диметил-(3-метил-2- ((5-метил-3-)2-метилаллил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-фосфата и 12 мл хлористого метилена в атмосфере азота в течение 7 мин при перемешивании и охлаждении до температуры 4 С прибавляют о

02 по каплям раствор 0,4 г трет-бутиламина в 5 мл хлористого метилена.

Температура прозрачного раствора, окрашенного в желтый цвет, дает возможность подняться до комнатной температуры, раствор перемешивают в течение 3,5 ч, после чего прибавляют к нему 1 мл трет-бутиламина. Смесь перемешивают в течение 16 ч при комнатной .температуре, после чего реак" ционную смесь еще раз смешивают с

2 мл трет-бутиламина и еще раз перемешивают в течение 29,5 ч. После этого реакционную смесь разбавляют прибавлением 20 мл диэтилового эфира, осадок отфильтровывают и промывают его смесью хлористого метилена и диэтилового эфира, которые берут в соотношении 1:3, и затем — диэтиловым эфиром, после чего полученный указанным способом метил-13-метил2- ((5-метил-3-)-2-метилаллил-(-4-оксо-2-.тиазолидинилиден)-гидразоно)4-оксо-5-тиазолидинил)-фосфат N-метил-трет бутиламмония, который имеет температуру плавления 216-217 С (с разложением), сушат при комнатной температуре и затем в течение 15 ч " в высоком вакууме. Полученное соединение, например, в результате обработки метанольным раствором метилата натрия может быть переведено в натриевую соль. Выход 2,5 r (91,8 ).

Пример 8. Раствор 49,4 г метил- 3-метил-2- (5-метил-3-)-2-метилиллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)гидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил фосфата натрия в 800 мл воды (деминерализированная) смешивают при перемешивании с 120 мл 1 и. раствора соляной кислоты. Образовывается густая полугелеобразная масса, которую при и о температуре 30-35 С растворяют в

1500 мл диоксана. Раствор разбавляют прибавлением 2500 мл хлористого ме-, тилена, производят экстрагирование смеси и слои разделяют. Водную фазу отделяют и два раза экстрагируют хлористым метиленом, используя каждый раз по 200 мл последнего. Объеди° I ненные органические растворы промывают сначала 400 мл смеси концентрированного водного раствора хлористо- го натрия и воды, взятыми в соотно-. шении 1: 1, и затем — водой, после чего в течение 5 мин раствор сушат при 200 r сернокислого магния. После этого раствор фильтруют, промывают

1384202 смесью диоксана и хлористого метилена, которые берут в соотношении

1:2, фильтрат упаривают при пониженном давлении и температуре бани 45—

50 до объема 800 мл, причем образоУ 5 вывается кристаллический осадок, который отфильтровывают и два раза промывают небольшим количеством диоксана, а затем — диэтиловым эфиром.

В результате получают метил-(3-метил2- ((5-метил-3-)-2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно )4-оксо-5-тиазолидинил)-гидрофосфат, который имеет температуру плавления

193-194 С .. Выход 46,92 (77,67).

Пример 9. Суспензию 7 г метил- 3-метил-2$(5-метил-3-)-2метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил -гидрофосфата (пример 8) в 40 мл . перегнанной воды доводят до рН 7 посредством прибавления при перемешивании приблизительно 47.-ного водного раствора гидроокиси калия, после чего слегка мутноватый раствор обрабатывают приблизительно 0,5 г активированного угля и фильтруют. Фильтрат при пониженном давлении упаривают примерно до 15 r, сиропообразный остаток, частично содержащий твердое вещество, растворяют в 50 мл изопропилового спирта и при переме1 шивании раствор порциями смешивают с диэтиловым эфиром. Образовывается маслянистый осадок. К нему прибавляют большое количество диэтилового эфира, декантацией отделяют избыточное количество раствора, после чего остаток смешивают приблизительно с

40 мл ацетона, причем образовывается

40 порошкообразный осадок. К нему вновь прибавляют диэтиловый эфир, однако осадок и в этом случае не способен фильтроваться. С применением ацетона

его переносят в другой сосуд, смешивают с 20 мл изопропилового спирта и смесь разбавляют прибавлением

150 мл диэтилового эфира, в результате чего получают пригодный к фильтрованиюметил - 3-метил-.2- ((5-метил-3-) — 50

2-метилаллил-(4-оксо-2-тиаэолидинили-ден-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолиди- . нил )-фосфат калия, который в течение

24 ч сушат при пониженном давлении и темь пературе 60 С. Температура плавления 55 о продукта составляет 167-170 С (выше

177 С разлагается), выход 8, 1 r. (857).

Пример 10. Суспензию 8 г метил — (3-метил-2 — ((5 — метил — 3-) -2-метилаллил- (4-оксо-2 — тиаз олидинилиден)— гидраз оно)-4 — оксо — 5-тиазолидинил — гидрофосфата (пример 8) в 50 мл ди— стиллированной воды при перемешивании доводят до рН 7-8 посредством прибавления приблизительно 47-ного водного раствора гидроокиси аммония.

Слегка мутноватый раствор осветляют активированным углем и фильтруют, после чего фильтрат при пониженном давлении упаривают до 20 r. Остаток разбавляют прибавлением 80 мл изопропилового спирта, после чего к смеси прибавляют диэтиловый эфир до начала помутнения. Кристаллизацию оказалось возможным вызывать с помощью затравки. Образовавшийся метил -13 . метил-2- ((5-метил-3-)-2-метилаллил(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат аммония отфильтровывают и в течение 20 ч сушат в высоком вакууме при комнатной температуре. Температура плавления полученного продукта

195 †1 С. Выход 8,3 г (857.).

Пример 11. Суспензию 1 г метил-13-метил-2- ((5-метил-3-)-2метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно j 4-оксо †-тиазолидинил -гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании порциями смешивают с 57.-ным водным раствором 2 — окси-этиламина до значения рН 7-8. Раствор делают .прозрачным посредством обработки 0,3 r активированного угля, фильтруют и при пониженном давлении упаривают приблизительно до 2 г. Полутвердый остаток растворяют в 7 мл абсолютного этилового спирта и к раствору прибавляют диэтиловый эфир до начала помутнения. Полученный в результате этого осадок растворяют примерно в 20 мл метилового спирта, раствор смешивают с небольшим количеством активированного угля и затем фильтруют, после чего прозрачный фильтрат упаривают до объема приблизительно

5 мл. Метил -I3-метил-2 в ((5-метил-3-)—

2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден) -гидразоно 1-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат 2-оксиэтиламмония кристаллизуют посредством прибавления диэтилового эфира, после чего

его отделяют фильтрованием. Температура плавления продукта 186-187 С, выход 1,15 г (927.).

Пример 12. Суспензию 1 г метил- 3-метил-2- (5-метил-3-)2-ме5 тилаллил — 4-оксо-2 — тиаз олидинилиденгидразоно -4-оксо-5-тиазолидинил)гидрофосфата (пример 8) в 10 мл дистиллированной воды при перемешивании смешивают порциями с 57.-ным водным раствором три-(-2-оксиэтил)-амина до рН 7-8. Получают прозрачный раствор, который примерно через

5 мин становится мутным. Полученный раствор при пониженном давлении упаривают до 3 r. Остаток разбавляют прибавлением 20 мл абсолютного этилового спирта, раствор перемешивают с активированным углем и фильтруют.

Прозрачный фильтрат упаривают при пониженном давлении приблизительно до 3 r причем начинает кристаллизоваться метил- 3-метил-2- l(S-метил3-)-2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно1- 4-оксо-5-тиазо- 25 лидинил)-фосфат три-(2-оксиэтил)аммония. К смеси прибавляют 10 мл абсолютного этилового спирта и порциями 10 мл диэтилового эфира, по-. сле чего соль отфильтровывают и сушат в течение 6 ч в высоком вакууме при температуре 40 С. Температура плавления продукта 145-146 С.

Выход 1,35 г (937).

Пример 13. Лакированные таблетки, содержащие 300 мг метил 3-метил-2- t(5-метил-3-)-2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфата натрия, могут быть получены

40 следующим способом.

Состав для 10000 таблеток, г:

Метил- (3-метил-2- ) (5метил-3-)-2-метилаллил(4-оксо-2-тиазолидинилиден) — гидразоно) †445 оксо-5-тиазолидпнил фосфата натрия 3000,0

Кукурузный крахмал 680,0

Коллоидальная кремневая кислота

Стеарат магния

Стериановая кислота

Натрийкарбоксиметиловый крахмал 250, О

Вода g, $. 55

Смесь метил- 3-метил-2- t(5-метил3-)-2-метилаллил- (-4-оксо-2-тиазолидинилиден) — гидразоно 1 — 4-оксо-5-тиазо200, О

20,0

50,0

1384202 лидинил -фосфата натрия, 50 г кукурузного крахмала и коллоидальной кремневой кислоты перерабатывают с крахмальным клейстером, приготовленным из 250 r кукурузного крахмала и

2,2 кг деминерализованной воды, в результате чего получают увлажненную массу. Приготовленную массу протирают через сито с размером отверстий в свету 3 мм, после чего в течение

30 мин протертый материал сушат при

45 С в сушилке с псевдоожиженным слоем. Высушенный гранулированный продукт продавливают через сито с диаметром отверстий в свету 1 мм, Р смешивают с просеянной ранее смесью (через сито с размером отверстий в свету 1 мм) 330 г кукурузного крахмала, стеарата магния, стеариновой кислоты и натрийкарбоксиметилового крахмала, после чего производят прессование слегка выпуклых таблеток.

В аппарате для получения драже, имеющем диаметр 45 см, отпресованные таблетки в течение 30 мин посредством равномерного опрыскивания покрывают раствором, содержащим 20 г щеллака и 40 г окси-пропилметилцеллюлозы (низкой вязкости) в 1 l0 r метилового спирта и 1350 г хлористого метилена. При этом посредством равномерного обдувания воздухом с температурой 60 С производят сушку.

Вместо указанного биологически активного вещества могут быть применены такие же количества других биологически активных веществ, например (2-окси-этиламмоний)-метил- (3метил †- !(5 †мет-3-)2 †метилаллил(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил -фосфат.

Пример 14. По 300 мг метил13-метил -2- ((5-метил-3-)-2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно )-4-оксо-5-тиазолидинил)-фосфата натрия смешивают с 60 мг рисового крахмала, после чего приготовленные смеси помещают в твердые желатиновые капсулы.

Вместо укаэанного биологически активного вещества могут быть применены в таких же количествах метил(3-метил-2- ((5-метил-3-)-2-метилаллил-(4-оксо-,2-тиазолидинилиден)-гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил)-фосфаты или 2-окси-этиламмоний.

Пример 15. По 5 мл 47-ного стерильного водного раствора метил1384202

15

13-метил-2-((5-метил-3- )-2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)гидразоно )-4-оксо-5-тиазолидинил»вЂ”фосфата натрия, что соответствует

200 мг биологически активного вещества, помещают в ампулы, после чего эти ампулы закрывают и испытывают.

ВмесТо указанного биологически активного вещества также могут быть. применены такие же количества метил13-метил-2- 1(5-метил-3-)-2-метилаллил-(4-оксо-2-тиазолидинилиден)— гидразоно)-4-оксо-5-тиазолидинил»фосфата или 2-окси-этиламмония.

Пример 1 6. К раствору

4,4 г (0,01 моль) диметил-(3-метил2- f(5-метил-3-)-2-метилаллил-4-оксо-2-тиазолидинилиден)- гидразоно14-оксо-5-тиазолидинил»-фосфата и

5 мл тиофенола в 20 мл тетрагидрофурана при ледяном охлаждении и перемешивании прибавляют по каплям

11 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч 25 при температуре 0 С, затем в течение 1 ч — при температуре 50 С. После этого к смеси прибавляют 100 мл диэтилового эфира, в результате чего происходит выделение в осадок тяжело- 30

ro маслообразного продукта. Эфирный раствор отделяют декантацией, оставшееся маслообразное вещество растворяется в 40 мл изопропилового спирта, после чего при перемешивании полученный раствор смешивают с 10 мл

- 1 М раствора метилата натрия. При

I этом выделяется в осадок метил-13метил-2- ((5-метил-3-)-2-метилаллил(4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразо40 но)-4-оксо-5-тиазолидинил»-фосфат натрия. Продукт идентичный с соединением из примера 2, выход 3,5 г (78 ).

Приме р 1 7. К раствору 4,1 г (О 01 моль) (2- ((3-аллил-4-оксо-29

45 тиазолидинилиден) -гидразоно )-3-метил-4-оксо-5-тиазолидинил»-диметилфосфата и 5 мл тиофенола в 20 мл диоксана при ледяном охлаждении и перемешивании прибавляют по каплям

11 мл триэтиламина. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре 0 С а затем в тече- .

О ние 1 ч нагревают медленно до 80 С. о

После этого при температуре 30-35 С прибавляют по каплям 10 мл 1 M раст- 55 вора метилата натрия. При этом вьщеляется в осадок 1-2-((3-аллил-4оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно 3-метил-4-оксо-5-тиазолидинил»-метилфосфат натрия. Продукт идентичный с соединением из примера 5, выход

2,8 г (67 ) .

Известные 1,2 †бис †тиазолидинилиденгидразины обладают антиканцерогенным действием. В отличие от соединений по предлагаемому изобретению известные соединения содержат при атоме 5 углерода (по соседству с атомом серы кольца) одного из обоих тиазолидиновых колец свободную гидроксильную группу. Известные соединения за счет содержащейся в молекуле чувствительной гемимеркаптальной ,структуры являются химически неустойчивыми и поэтому обладают лишь незначительной водорастворимостью, так что парентеральное введение исключается.

Предлагаемым изобретением разработан способ получения новых соеди-. нений повышенного противоопухолевого действия, достаточной химической стабильности и хорошей водорастворимости, допускающей парентеральное введение в организм.

Соединения структурной формулы могут находиться в форме смеси изомеров, например в форме смеси рацематов (смесь диастереоизомеров) или рацематов, или в форме чистых изомеров, например чистых рацематов или оптических . антиподов.

Новые соединения общей структурной формулы и соли этих соединений обладают ценными фармакологическими свойствами, в частности способностью тормозить развитие опухолей. Этот факт может быть обнаружен в опытах на животных, например по воздействию по карциному Эрлиха у мьппей (транс." плантат: ix10 KIIeToK (Ascites) внутрибрюшинно на самках мышей NMRI)9 при внутрибрюшинном или подкожном введении или через рот доз 10-250 мг/кг, по воздействию на карциносаркому

256 Валькера крыс (трансплантат:

0,5 мл суспензии опухоли в растворе

Ханкса подкожно или внутримышечно в случае самцов крыс (Vistar) » по воздействию на трансплантирующуюся .аденокарциному грудной железы крыс, вызванную 7,12-диметилбенз(1)антраценом госредством введения пероральным путем 15 мг ДИВА в 1 мл кунжутного масла в самок крыс (Sprague

Davley) возрастом 50 сут, причем pas14 например в случае карциномы грудной железы у крыс, вызванной введением

ДИВА, выявляется при сравнении (нрямом) натрийметил-(3-метил-2- ((5-меl тил-3-) -2-метилаллил- (4-оксо-2-тиазолидинилиден)-гидразоно3-4-оксо5-тиазолидинил)-фосфата (А-соединение примера 2) с известными 5-оксо-310 метил-2- ((5-метил-3-) -2-метилаллил(4-оксо-2-тиаз олидинилиден) -гидразо" но) -4- тиаз олидии оном (В ) и показана в табл. 3.

Формула изобретения

Способ получения замещенных тиазолидиниловых эфиров фосфорной кислоты общей формулы

RI1 CiH3

N К вЂ” C=О О Н3

Н-С С= 11=С С

218 5 О ;-0

Н

25 где R — аллил или 2-метилаллил;

R — водород или метил;

Z „- натрий, калий,. аммоний, оксиэтиламмоний, три(2-оксиэтил) аммоний или метилтрет-бутиламмоний, отличающийся тем, что соединение формулы 1 Н3 !

0=C — М вЂ” С=О

35 в-с- I- =>- =с- о о

2 1

Н 2 где R u R -имеют указанные значе1 2 ния;

40 Y„и У<-метокси, подвергают взаимодействию с тиофенолом в присутствии третичного амина йли с трет-бутиламином в среде органического растворителя при темпера45 туре 0-80 С с последующим выделением целевого продукта или переводом его в другую соль.

1384202 росшаяся опухоль может быть обнаружена спустя 6-8 недель.

Так, например, в случае карциномы

Эрлиха после четырехкратного введения (через 4 ч, затем через 1,2 и

3 сут после трансплантации 10 животных на дозу; через 10 сут после трансплантации определяли количество серозной жидкости в миллиметрах и в случае карциносаркомы 256 Валькера после четырехкратного введения через рот или внутрибрйшинного введения (на 1-4 сут. после трансплантации от 8 до 10 животных на дозу; через 10 сут после трансплантации определяли вес опухоли в граммах) обнаружено торможение развития опухолей, которое показано в сравнении с контрольными необработанными животными в табл. 1 и 2.

В сравнении с сильной противоопухолевой активностью токсичность и побочные влияния соответствующих предлагаемому изобретению соединений незначительны или являются умеренными (однократные максимальные допустимые дозы: при внутрибрюшинном введении между 500 и 1250 мг/кг, а при введении через рот — более

2500 мг/кг), вследствие чего эти соединения могут находить применение в чистом виде или в форме фармацевтических препаратов для лечения неопластических заболеваний у теплокровных посредством внутреннего, в частности, орального или же парентерального введения терапевтических активных доз, причем особенно они могут быть применены для лечения карциномы грудной железы.

Предлагаемые соединения химически устойчивы и обладают хорошей водорастворимостью, так что их можно вводить в организм как энтеральным, так и парентеральным путем. Их противоопухолевое действие, превосходящее таковое в известных соединениях, l384202

Таблица 1

Карциосаркома 256 Валькера

Карциома Эрлиха

ASCi te8

Соединение по примерам

Доза, мг/кг

Доза, Торможение размг/кг вития опухоли,7

70

4х50

51

4x50 i. р. 21

4x50 i. р. 49

П р и м е ч а н и е . i р. — внутрибрюшинно, р. о. через рот.

Таблица 2

Соединение Доза, Средний размер опухо Уменьшение опупо примерам мг/кг. лей (обработанные) холей, 7 необработанные подопытные животные

0,96/19,03

25х100 р.о. »

2, 13/21,55

25z100 р.о.

2, 27/24, 82

30х10

s. с. +

6, 38/21, 04

70"

30х25 р,о.

8 ° 77/22,27

30х10

8. с.

6,07/22,27

30х25 р.о.

9, 03/22, 27

5,65/22,27

75 р.о.

8 ° ñ. — кодкожно; .++- р.о. - .через рот; »"+средний размер всех опухолей у всех подопытных животных.

4х100

1 ° P»

4х100

1 ° P»

30х10

8 ° C»

30х25

Торможение развития опухоли, Ж

4х100

1 Р.

1 ° Р»

4х250 р.о.

1384202

18

Таблица 3

Доза, мг/кг

Средний размер опухоли

Соединение

Изменение размера опухоли, 7.

2 ° 80 2, 27 — 19

30х25 р.о.

О (контроль) 3,53 24,82 +603

5 доз в неделю в течение б недель; — через 1 неделю по окончании обработки.

Составитель В. Иякушева

Редактор Л. Гратилло Техред f.Äëäüïñ

Корректор Н. Король

Заказ 1355/57 Тираж 348 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

1 13035, Иосква, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул .Проектная,4

30х25 р. о.

0 (контроль) до обра- после ботки обработ ки

2,95 3, 22 +9

2,45 13,75 +461