Способ получения меченного тритием ( 3, 4, -3h )- 16, 17 -циклогексанопрегн-4-ен-3,20-диона

 

Изобретение касается меченных тритием гормонов, в частности получения меченного тритием (3ʹ, 4ʹ, ³H₂) - 16α, 17α -циклогексанопреги-4-ен-3,20-диона, который может быть использован для изучения его механизма действия на молекулярном уровне на клетки органа-мишени. Цель - получение новых меченных тритием веществ с высокой молярной активностью. Синтез ведут реакцией соответствующего стероида и этиленгликоля с последующей обработкой газообразным тритием в присутствии Pd-катализатора в органическом растворителе и снятием этиленгликольной защитной группы в кислой среде. Выход целевого продукта 67% , молярная активность 1,97 ПБк/моль, радиохимическая чистота 95 - 97% . 1 табл.

Изобретение относится к области органической химии, а именно к способам введения изотопов в органические соединения. Меченный тритием 16 α , 17 α -циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион может быть использован для изучения механизма действия этого гормона на молекулярном уровне на клетки органа-мишени, для изучения стероид-рецепторных взаимодействий, так как транспорт гормона в крови и репродуктивном тракте осуществляется через связывание с белками. Целью изобретения является разработка нового способа получения новых стероидных соединений/ содержащих два атома трития в дополнительном кольце D Поставленная цель достигается обработкой кетального производного (II) газообразным тритием в присутствии палладиевого катализатора в органическом растворителе с последующем снятием этиленгликольной защитной группы в кислой среде: Сущность изобретения иллюстрируется следующими примерами. П р и м е р 1. Получение стероида (II). К раствору 1 г стероида (I) в 50 мл абсолютного толуола добавляют 10 мл свежеперегнанного этиленгликоля и 52 мг п-толуолсульфокислоты. Реакционную смесь кипятят с водоотделителем в течение 6 ч, затем разбавляют толуолом (5 мл), промывают 5% -ным раствором NaHCO₃ (2х10 мл), водой (2 х 10 мл). Толуол упаривают в вакууме, остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (КСК, 250 меш, 60 г) в градиенте растворителей гептан-эфир. Вещество (II) элюируют смесью гептан-эфир (4: 1). Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и упаривают. Выход стероида (II) 0,91 г (82% ). П р и м е р 2. Получение стероида (III). В реакционную ампулу емкостью 15 см³ помещают 20 мг стероида (II), 40 мг 5% Pd/BaSO₄, 0,4 мл этилацетата. Содержимое ампулы замораживают жидким азотом и вакуумируют. После этого ампулу заполняют газообразным тритием до давления 400 гПа и размораживают. Процесс гидрирования проводят в течение 1 ч при перемешивании. Затем ампулу вновь замораживают жидким азотом и удаляют избыточный тритий вакуумированием. Катализатор отфильтровывают, промывают его этилацетатом (3 х 1 мл). Лабильный тритий удаляют трехкратным упариванием и повторным растворением реакционной смеси в этилацетате, содержащем 10% метанола. Анализ в системе гексан-эфир (3: 2) показывает радиохимическую чистоту препарата 90-95% и молярную радиоактивность 1,97 ПБк/моль. Влияние различных факторов на выход и молярную радиоактивность стероида (III) представлено в таблице. П р и м е р 3. Получение стероида (IV). К раствору 15 мг стероида (III) в 1,5 мл абсолютного ацетона прибавляют 3 мг п-толуолсульфокислоты и оставляют при комнатной температуре на 26 ч. Затем реакционную массу упаривают в вакууме, растворяют в 5 мл эфира, промывают 5% -ным водным раствором NaHCO₃ (2 х 3 мл), водой (2 х 3 мл), упаривают и сушат в вакууме. Остаток очищают хроматографией на силикагельных пластинках (Fluka) в системе гексан-ацетон (7: 3). Зону, содержащую продукт (IV), вырезают, вещество элюируют этилацетатом (5 х 10 мл), фильтруют и упаривают. Радиохимическая чистота препарата 95-97% , выход 13 мг (93% ), молярная радиоактивность 1,97 ПБк/моль. Полученное соединение хранят в смеси этилацетата с метанолом (2: 1) при 10-15^оС. Таким образом, предлагаемый способ позволяет получать (3', 4' -³Н₂)-16α , 17α -циклогексанопрегн-4-ен-3,20-дион с выходом 65-70% , с молярной радиоактивностью 1,85-2,00 ПБк/моль и радиохимической чистотой 90-95% (после хроматографической очистки радиохимическая чистота 95-99% ). (56) J. Romer, S. Schwarz, G. Weber. 9 α , 11 α -Tritiummarkierte Ostradiolderivate. - J. Label. Compounds Radiopharm. , 1981, 18, N 9, 1295-1305.

Формула изобретения

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МЕЧЕННОГО ТРИТИЕМ (3', 4' - ³H₂)-16 α, 17 α -ЦИКЛОГЕКСАНОПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОНА, заключающийся в том, что стероид формулы подвергают взаимодействию с этиленгликолем и обрабатывают газообразным тритием в присутствии палладиевого катализатора в органическом растворителе с последующим снятием этиленгликольной защитной группы в кислой среде.

РИСУНКИ

Рисунок 1

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 02.07.1996

Номер и год публикации бюллетеня: 36-2002

Извещение опубликовано: 27.12.2002        

---