Способ получения нитроалифатических производных оксима

 

Изобретение относится к области оксимов в частности к получению нитроалифатических производных оксима (ПО) формулы R,-C(R.2)(N04)-C(R3) CH-C(NOH)-Rj,., где .R.i - водород, низший алкил или алкоксифенил; R - водород или низший алкил; R з низший алкил и R - циано, формилпиперазинкарбонил, низший алканрил, низший алкилоксикарбони;, низший алканоилокси-(низший)-алкил, карбамои.п, низший алкилкарбамоил, ди-(низший)-алкил- -карбамонл, карбокси-(низший)-алкилкарбамоил , бензилкарбамоил, N-пиперидинкарбонил, (1-карбокси-2-гидрокси)- -пропилкарбамоил или низший алкоксикарбонил-(низший)-алкилкарбамоилi которые обладают антигипертензивным действием и могут найти применение в медицине. Получение ПО ведут из соединений формулы R,-C(R2)-C(R3)- , где R ,-R - имеют указанные выше значения или его соли и трехокиси азота, полученной из соли азотистой кислоты, такой как нитрит натрия в присутствии кислоты. § СО

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (51)4 С 07 С 131 00,В3.

ВСЕЖТЗТНЯ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ,„1В

Н IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

IlO ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3678551/23-04 (22) 30.12.83 (31) 8237068 (32) 31.12.82 (33) GB (46) 15.04 ° 88. Бюл. У 14 (71) Фудзисава Фармасьютикал Ко, ЛТД (ЛР) (72) Масанори Окамото, Морита Ивами, Сигехиро i Такасе, Итсуо Утида, Казуеси Умехара, Масанобу Кохсака и Хироси Иманака (JP) (53) 547.233.07 (088.8) (56) Can. J. Chem, 1965, 43, 2486. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НИТРОАЛИФАТИ

ЧЕСКИХ ПРОИЗВОДНЫХ ОКСИМА (57) Изобретение относится к области оксимов, в частности к получению нитроалифатических производных оксима (ПО) формулы R,-С(К. ) (ИО )-C(R3)=

=СН-C(NOH)-К,, где R,q — водород, ниэ„SU„„1 9678 АЗ ший алкил или алкоксифенил; R y — водород или низший алкил у R 3 низший алкил и R < — циано, формилпипераэин-. карбонил, низший алканоил, низший алкилоксикарбонип, низший алканоилокси-(низший)-алкил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, ди-(низший)-алкил-карбамоил, карбокси-(низший)-алкилкарбамоил, бензилкарбамоил, N-пиперидинкарбонил, (1-карбокси-2-гидрокси)-пропилкарбамоил или низший алкоксикарбонил-(низший)-алкилкарбамоил; которые обладают антигипертензивным действием и могут найти применение в медицине. Получение ПО ведут из соединений формулы R,-C(R )-C{R>) — о

-СН=СН-Rg, где К,-R g - имеют указанные выше значения или его соли и трехокиси азота, полученной иэ соли азотистой кислоты, такой как нитрит натрия в присутствии кислоты.

1389678

Изобретение относится к новым нитроалифатическим производным оксима формулы Q NOH

I fl

Я -С вЂ” ССН вЂ” С-Rq

NO2,Q3 (1)

rpe R, — водород, низший алкил или алкоксифенил;

Rq — водород или низший алкил;. 10

R - низший алкил;

R — циано, формилпиперазинкарбонил, низший алканоил, низший алкилоксикарбонил, низший алканоилокси-(низший)-алкил, 15 карбамоил, низший алкилкарбамоил, ди-(низший)-алкилкарбамоил, карбокси-(низший)-алкилкарбамоил, бензилкарбамоил, N-пиперидинкарбонил, 20 (1-карбокси-2-гидрокси)-пропилкарбамоил или низший алкоксикарбонил-(низший)-алкилкарбамоил, которые проявляют антитромботическое и антигипертензивное действие и могут быть использованы в медицине..

Целью изобретения является выявление новых соединений в ряду нитроалифатических производных оксимов, обладающих более высокой активностью.

П р н м е р 1. Нитрит натрия (60 r) добавляют в раствор (Е,Е)-4-этил-2, 4-гексадиенамида (31, 4 г) в 10Х-ном водном метаноле (1500 мл) при перемешивании, смесь подкисляют до рН 3,0 и перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В полученную реакционную смесь добавляют еще нитрит натрия (60 г). Полу- 40 ченную смесь подкисляют до рН 3,0, а затем перемешивают при комнатной температуре 15 мин. Полученную реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, кристаллизуют из метанола и по- 45 лучают (Е)-4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексенамид (20 r), т.пл. 142 С.

Пример 2. Нитрит натрия добавляют к раствору (Е,E)-N-н-бутил-4-этил-2 4-гексадиенамида (3 г) в

Э

50 .10Х-ном водном метаноле (300 мл), Полученную смесь подкисляют до рН

3,0 и затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. В полученную реакционную смесь прибавляют дополнительное количество нитрита натрия (7 r), смесь доводят до рН

3, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин. Эту процедуру повторяют трижды. Полученную реакционную смесь экстрагируют дважды этилацетатом (по 200 мл). Экстракты объединяют, промывают последовательно водой и рассолом, обезвоживают над сульфатом магния, затем выпаривают досуха и получают масло. Это масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 27 метанола, и получают Я-н-бутил-4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексенамид (1,3 г).

ЯМР: < (CDClg ): 6,8 (IH, широкий с), 6, 1 (IH, с), 5, 15 (IH, к, J = — 7 Гц), 3,5-3, 2 (2Н, м), 2, 12 (2Н, к, J = 7 Гц)., 1,72 (ÇH, д., Х = 7 Гц), 1,7-1,3 (4Н, м), 1,1 0,9 (6Н, м).

ИК4„,„(СНС1з), см : 3410,.— 3200, 2960, 2930, 2870, 1660, 1550, 1530, 1460, 2380, 1360, 1000.

Пример 3 ° N-Метил-4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексенамид (0,79 г) получают, как в примере 2, из (Е,Е)-N-метил-4-этил-2,4-гексадиенамида (1,5 r) и нитрита натрия (12 г).

ЯМР д (CDC1 g): 7,0 (1Н, широкий с), 6,13 (1Н, с), 5,17 (1H, к, J = — 7 Гц), 2,87 (ЗН, д, .Т = 5 Гц), 2,12 (2Н, к, J = 7 Гц), 1,68 (ЗН, д, 3 = 7 Гц), 0,97 (ÇH, т, J 7 Гц).

HK д „, „(СНС1 z), см ; 3400, 3200, 2950, 2910, 2850, 1660, 1540, 1450, 1410, 1380, 1340, 1030, 980.

П р и g е р 4. 1-Формил-4-(4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексеноил)-пиперазин (0,6 г) получают, как в примере 2, из 1-формил-4- ((Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноил)пиперазина (1,4 г) и нитрита натрия (12 r).

HK 4 (СНС1 ), см : 3250, 3000, 2950, 2900, 1660, 1550, 1460, 1440, 1400, 1360, 1280, 1240, 1200, 1180

1000.

Пример 5. И-(4-Этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексеноил)глицин (300 мг) получают, как- в примере 2, из N- ((Е,Е)-4-этил-,2,4-гексадиеноил)глицина (800 мг) и нитрита натрия (3 г).

SIMP d (CDC1g-CDз0Р): 6,2 (1Н, с), 5,25 (1Н, к, J = 7 Гц), 4,0 (2Н, с), 2,17 (2Н, к, 3 = 7 Гц), 1,75 (2Н, д, J= 7 Гц), 1,0 (ÇH, т, J= 7 Гц).

ИК ),„„(СНС1 ), см . 1720, 1670, 1550.

1389678

45

Пример 6. N-(4-Этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексеноил)пиперидин (276 мг) получают, как в примере 2, из N- ((Е,E)-4-этил-2,4-гексадиеноил)- 5 пиперидина (500 мг) и нитрита натрия (4 г).

SIMP d (CDC1) ): 6, 13 (1H, с), 5, 15. (1Н, к, 1 = 7 Гц), 3,65 (4Н, м), 2,27 (2Н, к, J = 7 Гц), 1,75 (ЗН, д, J = 7 Гц), 1,7 (6Н, м), 1,05 (ЗН, т, J = 7 Гц).

ИК 1 (СНС1 ), см : 1630, 1550, 1450.

Пример 7. М-(4-Этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексеноил)-L-треонин (180 мг) получают,как в примере 2, из

N- ((Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноил)-L-треонина (600 мг) и нитрита натрия (4 r).

ЯМР d (CDC1 -CD OD): 6,2 (1Н, c), 5,3 (1Н, к, J = 7 Гц), 4,8-4,0 (2Н, м), 2,2 (2Н, к, J = 7 Гц), 1,7 (ЗН,. д, 3 = 7 Гц), 1,3 (ЗН, м), 1,0 (ЗН, д 1=7 Гц) ° 25

Пример 8. N-Бензил-4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексенамид(340 мг) получают,как в примере 2, из (Е,Е)-N-бензил-4-этил-2,4-гексадиенамида (1 r) и нитрита натрия (4 г).

ЯМР д (СРС1 g-CD gOD): 7,3 (SH, с), 6,2 (1Н, с), 5,2 (1Н, д, J = 7 Гц), 4,5 (2Н, д, J = 5 Гц), 2,18 (2Н, к, J = 7 Гц), 1,8 (ЗН, д, J = 7 Гц), 1,0 (ЗН, д, .Т = 7 Гц) .

П .р и м е р 9. 2-Оксиимино-4-метил-5-нитро-3-гексенамид (180 мг) получают,как в примере 2, из (Е,Е)-4-метил-2, 4-гексадиенамида (200 мг) и нитрита натрия (1500 мг).

ЯМР l (CD gOD): 6, 22 (1Н, с), 5, 30 (1Н, к, J = 7 Гц), 1,68 (ЗН, с), 1,68 (ЗН, д, J = 7 Гц).

ИК (нуйол), см : 3450, 3250, 2950,.1680, 1620, 1600, 1550, 1460, 1380, 1370, 1000.

Пример 10. 2-Оксиимино-4-метил-5-нитро-3-пентенамид (120 мг) получают,как в примере 2, из (Е)-4-метил-2,4-пентадиенамида (200 мг) и нитрита натрия (1500 мг).

ЯМР d (СНgOD): 6,23 (1Н, .с), 5, 15 (2Н, с), 2,07 (ЗН, с) .

ИК 1 „„(СНС1,см : 3500, 3300, 2950р 1680, 1555, 1380 °

Пример 11. 4-Этил-2-оксиими" но-5-(4-метоксифенил)-5-нитро-5-пентенамид (210 мг) получают, как в примере 2, из (Е) -4- (Е) — (4-метоксибензилиден)-2-гексенамида (500 мг) и нитрита натрия (3 г).

SIMP d (CDC1 g): 7,40 (2Н, д, J

8 Гц), 6,87 (2Н, д, J = 8 Гц), 6 86 (2Н, м), 6 23 (1Н, с), 6 23 (1Н, м), 5,90 (1Н, с), 3,77 (ЗН, с), 2,03 (2Н, к, J = 7 Гц), 0,97 (ЗН, т, J= 7 Гц).

ИК q „, „(СНС1 g), см : 3550, 3420, 3000, 1695, 1620, 1560, 1365, 1260, 1040.

Пример 12. N-(4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексе ноил) -4-аминомасляную кислоту (100 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из N-(E,Е)-4-этил-2,4-гексадиеноил)-5-аминомасляной кислоты (270 мг) и нитрита натрия (2 г).

ЯМР d (CDC1 g-CD АЛОЭ): 6,2 (1Н, с), 52 (1Н, м), 35 (2Н, м), 261 9 (6Н, м), 1,75 (ЗН, д, J = 7 Гц), 1,0 (ЗН, т, J = 7 Гц).

Пример 13. 4-Этил-2-оксиими-. но-5-метил-5-нитро-3-гексенамид (740 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е)-4-этил-5-метил-2,4-гексадиенамида (1 г) и нитрита натрия (6 г).

ЯМР d (СРС1э-СН ОР): 6,2 (1Н, с), 2, 15 (2Н, к, J = 7 Гц), 1,8 (6Н, с), О, 95 (ЗН, т, ° J = 7 Гц) .

ИК M „(нуйол), cM : 3450» 1650, 1590, 1540.

Пример 14 ° 4-Этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексенитрил (3,9 г) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-2,4-гексадиеннитрила (3 г) и нитрита натрия (12 r) °

ИК „(СНС1 з), см : 3550, 3250, 3000, 2250, 1640, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.

Пример 15. 4 этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексенал (100 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (E,Е)-4-этил-2,4-гексадиенала (0,3 г) и нитрита натрия (1,8 r).

SIMP d (CDC1 Q: 9,53 (1Н, с), 6,03 (1Н, с), 5,23 (1Н, к, J = 7 Гц), 2, 15 (2Н, к, J = 7 Гц), 1, 77 (ЗН, д, J = 7 Гц), 1,05 (ЗН, т, J = 7 Гц).

ИК д „„„(СНС1 g), см . 3550, 3250, 3000, 1700, 1610, 1550, 1460, 1390, 1360, 1040.

П р и M е р 16 ° Этил-4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексеноат

1389678

5 (110 г) получают, как в примере 2, из этил-(Е,E)-4-этип-2,4-гексадиеноата (0,3 г) и нитрита натрия (1,8 г).

ЯМР d (CDClp): 10,3 (1Н, широкий с), 6,17 (1Н, с), 5,23 (1Н, к, 3 — 7 Гц), 4, 3 (2Н, к, J = 7 Гц), 2, 13 (2Н, к, J = 7Гц), 1,73 (ÇH, д, J =

7 Гц), 1,33 (ЗЙ, т, .1 = 7 Гц), 1,0 (3H, т, J = 7 Гц). 10

ИК q „„(СНС1 ), см : 3570, 3250, 3000, 1725, 1555, 1390, t030.

Пример 17. Метил-2-(4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексеноиламино)-ацетат (120 мг) получают таким же образом, как и в примере 2, из метил-2 C(E, Е) -4-этил-2, 4-гексадиеноиламино)-ацетата (0,3 r) и нитрита натрия (1,8 г) °

ЯМР dÐ(CDC1 ): 10,2 (1Н, широкий с), 7, 42 (1Н, широкий с), 6, 13 (1Н9 с), 5, 2 (1Н, к, J = 7 Гц), 4, 12 (.1Н, д, J = 6 Гц), 3,73 (ÇH, с), 2, 12 (2Н, к, Л = 7 Гц), 1,7 (ÇH, д, J = 7 Гц), ИК 4 „„,„(СНС1 3), см ": 3570, 3400, 3000, 1740, 1680, 1555, 1440, 1390, 1230.

Пример 18. 1-Ацетокси-4-этил-2-оксиимино-5-нитро-3-гексен

30 (60 мг) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-1-ацетокси-4-этил-2,4-гексадиена (0,3 г) и нитрита натрия (1,8 r).

ИК „(СНС1 ), см ": 3600, 3300.

3000, 1740, 1550, 1390, 1220.

Пример 19. Гидроксиламина гидрохлорид (60 мг) добавляют в раствор N-трет-бутил-4-этил-5-нитро-2-оксогенсанамида (100 мг) в смеси хлороформа (1,5 мл) и метанола (1мл).

Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение ночи.

Реакционную смесь выпаривают и полученный остаток разводят этилацетатом. Полученный раствор промывают 45 последовательно водой и рассолом, обезвоживают над сульфатом магния и затем выпаривают досуха. Полученное масло очищают с помощью препаратив-. ной тонкослойной хроматографии (раст- 50 воритель бензол — этилацетат 10:1), Получают N-трет-бутил-4-этил-2-оксиимино-5-нитрогексанамид (47 мг).

ЯМР d (СЭС1.): 9,1 (1Н, широкий с),55

6,7 (1Н, широкий с), 4,55 (1Н, м), 2,8-2,4 (ЗН, м), 1,7-1,2 (14Н, м), 0,9 (ЗН, м).

ИК у „(CÍC1 ), см : 3600, 3410, 3300, 3000, 1670, 1630, 1550 1530, 1400, 1240, 1000 °

Пример 20. 4-Этил-2-оксиимино-5-нитрогексанамид (15 мг) получают таким же образом, как и в примере

14, из 4-этил-5-нитро-2-оксогексан" амида (20 мг) и гидроксиламина гидрохлорида (14 мг).

SIMP d (CDC1 ): 9,0 (1Н, широкий с), 6,7 (1Н, широкий с), 5,6 (1Н, широкий с), 4,55 (1Н, м), 2,8-2,4 (ÇH, м), 1,7-1,2 (5H м), 0,9 (ЗН, м).

ИК 1,„„„(СНС1 q), см : 3550, 3425, 3300, 3000, 1690, 1555, 1400, 1000.

Пример 21. 4-Этил-2-оксиимино-3-метил-5-нитро-3-гексенамид (170 мг) получают таким же образом, как и в примере 2, из (Е,Е)-4-этил-З-метил-2,4-гексадиенамида (400 мг) и нитрита натрия (1600 мг).

ЯМР J (CDgOD): 5, 68 (1Н, к, J — 7 Гц), 2,00 (2Н, к, J = 7 Гц), 1,92 (ЗН, с), 1,66 (ЗН, д, J = 7 Гц), 0,90 (ЗН, т, .Т = 7 Гц).

ИК „„,» (нуйол), см ": 3500, 3290, 3240, 3170, 1670, 1600 1555.

Пример 22. N,N-Диметил-4-этил-2-оксиимино-5-нитро-Ç-гексен-. амид (203 мг) получают таким же способом, как и в примере 2, из (Е,.Е)—

-N,N-p erva-2,4-гексадиенамида (0,3 r) и нитрита натрия (1,8 г) .

ИК n )((CÍC1 g, см : 3570, 3250, 3000, 1640, 1550, 1380.

Полученные в соответствии с предлагаемым способом соединения испытывают на фармакологическую активность.

Ингибирующую активность против агрегации тромбоцитов крови кроликов определяют следующим образом.

Агрегация тромбоцитов.

У мужских особей белого японского кролика (весом 2,5-3 кг) собирают кровь из артерий среднего уха. Свертывание крови предотвращают, добавляя 1 объем I 3,87-ного цитрата Hà,— рия на 9 объемов крови. Богатую тромбоцитами плазму (БТП) получают с помощью центрифугирования крови со скоростью 1300 об/мин в течение 10 мин при 10 С. БТП разбавляют обедненной тромбоцитами плазмой, которую получают в результате дополнительного центрифугирования крови со скоростью

3000 об/мин в течение 10 мин. Количество тромбоцитов в БТП, использованной в исследовании агрегации, сос1389678 оставляет, мкг/мл:

Предлагаемые соединения .по примеру

3

5

7

0,15

0,3

0,3

0 15

0,15

0,3

0,15

0,3

0,3 тавляет 4,0 «10 тромбоцитов/мм . Исследование проводят с помощью агрегирующих тромбоциты агентов в агрегометре с двойным образцом СИЕНКО (DP-247 Е) при 37 С, используя 0,3 мл смеси БТП и агентов в цилиндрической стеклянной кювете при постоянном перемешивании с помощью магнитного перемешивающего стержня. Агрегацию тромбоцитов определяют турбидиметрически, записывая изменения пропускания света БТП в процессе агрегации. Активность ингибиторов выражают в.значениях ИК, т.е. в концентрациях, необходимых для замедления агрегации тромбоцитов на 507. Коллаген используют в количестве 2-20 мкг/мл для БТП, достаточном, чтобы вызвать ответ, который составляет 80-90Х получаемого максимума. Арахидоновую кислоту используют при конечной концентрации 5 мкМ.

Аналогично конечную концентрацию аденозина дифосфата (АДФ) обычно выбирают 1-5 мкМ для того, чтобы вызвать примерно 75Х-ную агрегацию от максимальной. Тромбин используют в конеч; ной концентрации 0,3 Е/мл.

Таким образом, при использовании указанных агентов, вызывающих агрегацию тромбоцитов, ИК соединения по примеру 1 составляет, мкг/мл:

Коллаген 0,07 Тромбин 0,15

АДФ 0,15

Арахидоновая кислота 0,75

При использовании тромбина, вызывающего агрегацию тромбоцитов, ИК » соединений, полученных по предлагаемому способу; а также известного со-. единения формулы

0,75

1,5

3,0

0,07

0,15

0,15

12

14

16

17

18

Известное соединение 8,0

1ð Испытание сосудорасширяющего действия.

Сосудорасширяющее действие алифатических нитросоединений (1) определяют по методу обливания. Этот метод заключается в следующем.

Мужские особи крыс Спрагу-Доулея в возрасте 8-10 недель забивают ударом по голове и быстро вычленяют шейную аорту. После удаления жировой

20 ткани из аорты нарезают спиральные полоски (шириной 2 и длиной 50 мм), которые погружают при растяжении 1 г в органическую баню объемом 30 мл, содержащую теплый (37 С) насыщенный

25 кислородом (95X О, 57.. COz) раствор

Тирода следующего состава, мМ (г/л):

NaCl 137 (8); KCl 2,7 (0,2); СаС1

«2HzO 1,8 (0,264); MgClz 6Н О 1,02 (О, 208) р NaHCO > 1.1,, 9 (1 ); NaH zPO 2Н О

0,42 (0,066); глюкоза 5,55.

Ткани растягивают в течение 90 мин, затем их обливают раствором Тирода (10 мл/мин) и норадреналин-солевым раствором (0,6 мкг/мл) (0,5 мл/мин), что увеличивает растяжение тканей на

500 мг. Изменения в растяжении тканей измеряют изометрически с помощью датчика силового смещения, соединен" ного с множительным аппаратом. щ Сосудорасширяющее действие выражают как дозу каждого соединения, вызывающую снижение напряжения ткани на

502 (ЭДюо )

ЭД испытуемых соединений равна, 45 мкг:

Предлагаемое соединение по примеру

1 0,05

2 0,20

3 0,10

4 0,1

5 2,0

6 0,5

7 5

55 8

0,1

9 0,05

10 0,25

11 0,05

1389678

10 соединения относятс к группе малотоксичных соединений.

Формула и з о б р е т е н и я

Составитель Л. Иоффе

Техред М.Ходанич

Корректор О, Кравцова

Редактор И. Рыбченко

Заказ 1588/58 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4

12 2,5

14 0,25

15 0,025

16 0,01

17 0,1

18 0,025

19 0,25

Известное соединение 1,0

Гипотензивная активность при испытаниях на животных.

Крыс Спрагу-Доулея в возрасте

8 недель анестезируют уретаном (0,7 г/кг внутрибрюшинно). Давление крови определяют в бедренной артерии; используя датчик, подключенный к системе Биофизиограф 180 (изготовитель фирма Санеи Сокуки, Ко., Лтд). В бедренную вену вводят полую иглу для 20 введения испытуемого соединения rio примеру 1. Соединение растворяют в солевом растворе и вводят в дозе

0,2 мл.

При 100 мкг/кг соединения достигается максимальное снижение давления 40 мм рт.ст., длительность гипотензивного действия 4 мин; при

10 мкг/кг испытуемого соединения максимальное снижение давления составля- 30 ет 4 мм рт.ст., длительность — 1,5 мин.

Определение токсичности.

Подопытное животное — мышь. Способ применения — внутрибрюшинная инъекция соединения по примеру 1 в дозе

500 мг/кг. Соединение нетоксично.

Таким образом, соединения, полученные по предлагаемому способу, обладают более высокой активностью, нежели структурный аналог. Указанные

Ф.

Способ получения нитроалифатических производных оксима общей формулы р вон

I II

RI — C — C=CH — C-Rg

3 где R — водород, низший алкил или низший алкоксифенил;

Rg — водород или низший алкил;

К.з — низший алкил;

R — циано, формилпиперазинкарбонил, низший алканоил, низший алкилоксикарбонил, низший алканоилокси-(низший)-алкил, карбамоил, низший алкилкарбамоил, ди-(низший)-алкилкарбамоил, карбокси-(низший)-алкилкарбамоил, бензилкарбамоил, N-пиперидинкарбонил,- (1-карбокси-2-гидрокси)-пропилкарбамоил или низший алкоксикарбонил-(низший) -алкилкарбамоил, отличающийся тем, что соединение формулы 2

8 †с=с †с-R<

I 3

rpe R „-R < указаны выше, или его соль подвергают взаимодействию с трехокисью азота, полученной из соли азотистой кислоты, такой как нитрит натрия в присутствии кислоты.