Гидрохлорид 2-метил-2- этиламинононадекана, обладающий антидепрессивным действием на поведение в экстремальных ситуациях, связанных с неблагоприятными условиями окружающей среды

 

Изобретение относится к моноаминам, в частности к гидрохлориду 2-метил-2-этиламинононадекана (ГХ) который обладает антидепрессивным действием на поведение в экстремальных ситуациях, связанных с неблагоприятными условиями окружающей среды. Цель выявление нового соединения, обладающего указанным свойством. ГХ получают взаимодействием 2-метил-2-ацетамидононадекана с алюмогидридом лития в дибутиловом эфире. Температура плавления 114-115°С. Брутто ф-ла C₂₂H₄₈CIN. 3 табл.

Предлагается новое химическое соединение, а именно гидрохлорид 2-метил-2-этиламинононадекана формулы CH₃(CH₂)₁₆-HC₂H₅·HCl обладающий антидепрессивным действием. Целью изобретения является изыскание в ряду N-замещенных алифатических аминов соединения с антидепрессивной активностью, усиливающего поведенческую деятельность в условиях воздействия неблагоприятных факторов внешней среды и не оказывающего отрицательного влияния на тепловую устойчивость организма. П р и м е р. Гидрохлорид 2-метил-2-этиламинононадекана (соединение I). К смеси 15 г 2-метилнонадекан-2-ола в 40 мл хлороформа и 50 мл ацетонитрила добавляют при охлаждении льдом по каплям 10 мл концентрированной серной кислоты с такой скоростью, чтобы температура повысилась на 10 15^оС. Через 24 ч реакционную массу нейтрализуют водным аммиаком со льдом и экстрагируют хлороформом. Полученные вытяжки объединяют, растворитель отгоняют, остаток кристаллизуют из водного спирта. Получают 14,8 г 2-метил-2-ацетамидононадекана (соединение II), т.пл. 73-73,5^оС. Найдено, С 77,82; Н 13,34; N 4,25. C₂₂H₄₅NO Вычислено, С 77,81; Н 13,36; N 4,12. R_f 0,85 (Al₂O₃), элюент бензол эфир изопропанол (1:1:0,5). Суспензию 2 г полученного амида II в 60 мл дибутилового эфира постепенно прибавляют к раствору алюмогидрида лития (1 г в 40 мл дибутилового эфира), после чего смесь нагревают 5 ч при 100^оС. Затем при охлаждении прибавляют 60 мл 15% -ного раствора едкого кали. Далее эфирный слой отделяют, а водный многократно извлекают эфиром. Объединенные эфирные растворы сушат твердым едким кали, профильтровывают и упаривают. Получают 1,2 г основания I в виде масла. R_f 0,79 (Al₂O₃), элюент бензол эфир изопропанол (1:1:0,5). ИК-спектр: 3275 см^-1 (NH-группа). Гидрохлорид I основание в эфире с эфирным HCl имеет т.пл. 114-115,5^оС. Найдено, С 72,88; Н 13,42; Cl 10,01; N 3,78. С₂₂Н₄₈ClN Вычислено, С 72,96; Н 13,36; Сl 9,79; N 3,89. Изучение физиологической активности. Токсичность полученного соединения I определяют на 60 беспородных мышах при внутрибрюшинном введении в сравнении с известными трициклическими антидепрессантами как при нормальных условиях окружающей среды, так и в условиях повышенной температуры и влажности, при перегревании. Диапазон вводимых доз препаратов 40 200 мг/кг. Острая токсичность ЛД₅₀ для соединения I составляет 80 мг/кг в нормальных стандартных условиях, что почти в 20 раз превышает ЕД₅₀ в тех же условиях. ЛД₅₀ для эталонного антидепрессанта (имипрамина) 150 мг/кг в тех же условиях, что в 6 раз превышает эффективную дозу его как антидепрессанта, определяемую по скрининг-тестам (ЕД₅₀ 25 мг/кг). В условиях повышенной температуры и влажности ЛД₅₀ для соединения I 100 мг/кг, ЕД₅₀ 1-5 мг/кг, для амитриптилина ЛД₅₀ 20 мг/кг, ЕД₅₀ 20 мг/кг. Изучение антидепрессивного действия. 1. Влияние соединения I на поведение "отчаяния". Эксперименты выполняют на 60 мышах массой 23 г. Мышей помещают в стеклянный полый цилиндр, заполненный на 6 см водой, при постоянстве температуры 21-23^оС. Вещества вводят в дозах 0,5-25 мг/кг в объеме 0,4 л. Веществом сравнения служит представитель трициклических антидепрессантов хлоримипрамин, наиболее эффективный по данному тесту. Соединение I во всем диапазоне доз достоверно устраняет депрессию поведения, сокращает длительность иммобилизации (см. табл.1). Оптимальные дозы 5-10 мг/кг. 2. Влияние соединения I на депрессию поведения, вызванную повышенной температурой и влажностью окружающей среды (гипертермия). Поведенческую (двигательную, ориентировочную) активность у мышей определяют в термокамере с повышенной влажностью и температурой при 39±0,5^оС и относительной влажности 75±5% с помощью актометра и регистрируют от момента помещения животных в ситуацию эксперимента до времени гибели первой мыши из группы. Каждую серию опытов с группой по 5 мышей повторяют трижды в контроле и трижды для каждой используемой дозы вещества. Соединение I вводят внутрибpюшинно в дозах 0,5; 5 и 10 мг/кг за 30 мин до опыта в объеме 0,1 мл на 10 г животного. Для сравнения используют представитель трициклических антидепрессантов амитриптилин. Из данных табл.2 следует, что в дозе 0,5 мг/кг предлагаемое соединение достоверно предупреждает развитие депрессии поведенческой активности (по сравнению с контролем в тех же условиях), а в дозе 1 мг/кг предупреждает ее дальнейшее снижение по мере удлинения времени пребывания животного в неблагоприятных условиях. Двигательная активность стабилизируется на уровне, достаточном для реализации целенаправленного поведения в экспериментальной камере. Амитриптилин, напротив, резко угнетает двигательную активность в условиях повышенной температуры окружающей среды, а с увеличением дозы ускоряет гибель животных в этих условиях вследствие повышения токсичности. 3. Влияние соединения I на продолжительность жизни животных в условиях перегревания. Эксперименты выполняют на белых мышах-самцах массой 20±2 г. Соединение I и физиологический раствор (в контрольных опытах) вводят внутрибрюшинно в объеме жидкости 0,1 мл за 60 мин до помещения в термокамеру (температура 39±0,5^оС, влажность 80%) в дозах 0,5-10 мг/кг. Данные сравнивают с действием амитриптилина (см. табл.3). Продолжительность жизни животных в жестких условиях перегревания обычно не превышает 110 мин, при этом поведение характеризуется снижением двигательной активности и развитием депрессии поведения. Характерной особенностью действия антидепрессантов в данной ситуации является резкое уменьшение продолжительности жизни животных, которое может сопровождаться или не сопровождаться повышением двигательной активности. В отличие от известных антидепрессантов соединение I, несмотря на сохранение двигательной активности на достаточно высоком уровне, не сокращает средней продолжительности жизни животных (по сравнению с контролем) в дозах, оказывающих антидепрессивный эффект. Так, в дозе 5 мг/кг, оказывающей выраженное антидепрессивное действие и максимальное активирующее по тесту двигательной активности, соединение I существенно не изменяет продолжительности жизни животного в неблагоприятных условиях, связанных с перегреванием. В то же время эталонный трициклический антидепрессант амитриптилин в малых дозах не проявляет антидепрессивного действия и не предупреждает резкого снижения двигательной активности по сравнению с контролем, а в большой дозе, недостоверно повышая двигательную активность, резко увеличивает процент гибели животных и сокращает среднюю продолжительность жизни в условиях перегревания, что свидетельствует о существенном повышении токсичности соединения в данных условиях. 4. Влияние соединения I на ориентировочное поведение и спонтанную двигательную активность. Используют белых мышей-самцов массой 18-20 г. Двигательную активность, отражающую у мышей уровень ориентировочно-исследовательской деятельности, определяют через 30 мин и 1,5 ч, а затем 3 раза через каждый час в актометре. Вещество I вводят в дозах 0,5 и 10 мг/кг. Результаты сравнивают с данными контроля (физиологический раствор) и известных антидепрессантов. Соединение I препятствует развитию угасания ориентировочно-исследовательской деятельности. Если в дозе 5 мг/кг оно оказывает ярко выраженное стимулирующее действие на спонтанную двигательную и ориентировочную активность (с максимумом эффекта к 4,5 ч после введения), то в дозе 10 мг/кг оказывает двухфазное действие: в первые 0,5-1,0 ч происходит снижение ориентировочной активности с постепенным возрастанием до исходного (контрольного) уровня с последующим превышением его к 4,5 ч. Этот эффект по интенсивности в 2 раза превосходит аналогичное действие известных антидепрессантов (амитриптилина). 5. Механизм центрального действия гидрохлорида I. Механизм центрального действия соединения I исследуют по нейрохимическим и фармакологическим тестам с применением веществ-анализаторов. Установлено существенное отличие его от механизма действия известных антидепрессантов. Соединение I обладает чрезвычайно высокой активностью по отношению к липидным мембранам нервных клеток, что показано в экспериментах на липосомах, имеющих одну бислойную оболочку. Выраженная мембранотропность соединения I, в 7 раз превосходящая таковую имипрамина и амитриптилина, свидетельствует о высокой активности его центрального действия. Таким образом, в отличие от известных антидепрессантов соединение I относится к другому классу соединений нонадеканиламинам. В связи с этим оно обладает индивидуальным спектром нейро- и психотропной активности, а также оригинальным механизмом действия на центральную нервную систему, что принципиально отличает его от известных антидепрессантов группы трициклических и ингибиторов МАО. Важным преимуществом соединения I по сравнению с известными антидепрессантами является его способность практически не оказывать существенного отрицательного влияния на устойчивость организма к гипертермии. В дозах, эффективных по психотропному эффекту, соединение I в отличие от трициклических антидепрессантов (особенно от амитриптилина) не сокращает длительности жизни животных в условиях высокой температуры и влажности. Соединение I может найти применение в качестве психотропного средства с антидепрессивным действием, перспективного в ситуации необходимости коррекции эмоционального состояния и поведения в неблагоприятных условиях окружающей среды, особенно осложненных воздействием высоких температур.

Формула изобретения

Гидрохлорид 2-метил-2-этиламинононадекана формулы обладающий антидепрессивным действием на поведение в экстремальных ситуациях, связанных с неблагоприятными условиями окружающей среды.

РИСУНКИ

Рисунок 1, Рисунок 2