Способ получения 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСИДА . ПЕНИЦИЛЛАНОВОЙКИСЛОТЫ ИПИ ЕЕ ЭФИРА общей формулы , 00 н , -N0 COOR где R - водород или пивалоилоксиметил, из 6-галоидпенициллановой кислоты или её эфира, отличающийс я тем, что, с целью пйвышения выхода целевого продукта, сначала соединение общей формулы Y H/s СНз ч ч XxV снз сооя . где по крайней мере один из .атомо. X и Y - бром, а другой - водород, или бром; R - водород или пивалоилоксиметил , контактируют с химическим реагентом, выбранным из группы, включающей СО перманганаты щелочного металла, перманганаты щелочноземельного металла и органические надоксикарбоновые кислоты, затем полученный продукт контактируют с водородом в среде инертного растворителя при давлении от 1 до 100 кг/см, температуре -от О до . рН среды от 4 до 9 в присутствии катализатора гидрогенолиза,,

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) А

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТ У.H, S CH3 + ИЗ

СООТГ .

0 0

Н .-

Ъ C 3 сн

0 =СООТГ) (21) 2889601/23-04 (22) 27.02,80(31) 017808; 017810 (32) 05.03.79 (33) vs (46) )5.11.85. Бюл. Р 42 (71) Пфайзер Инк (US) (72) Бернард Шилдс Мур, Ронни Д.Кэрролл и Роберт Альфред Волкманн (uS} (53) 547.789.61.07(088.8) (S6) Выложенная заявка ФРГ У 2824535, кл. С 07 D 499/ОО, опублик. 1978. (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСИ"

ДА ПЕНИЦИЛЛАНОВОИ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ

ЭФИРА общей формулы где R — водород или пивалоилоксиметил, из 6-галоидпенициллановой кислоты или ее эфира, о т л и ч а ю щ и й(б1)(, С 07 0 499/00 //А 61 К 31/43 с я тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, сначала соединение общей формулы где по крайней мере один иэ:атож

Х и Y — - бром, а другой - водород, или бром;

R — - водород или пивалоилоксиме тил, контактируют с химическим реагентом, выбранным иэ группы, включающей перманганаты щелочного метапла, перманганаты щелочноземельного металла и органические надоксикарбоновые кислоты, затем полученный продукт контактируют с водородом в среде инертного растворителя при давлении от 1 до 100 кг/см, температуре от

0 до 60 С рН среды от 4 до 9 в при0) сутствии катализатора гидрогенолиэа.

Х

Сн НЗ

=-COOK

Изобретение относится к способу получения 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или ее эфира, легко гидролизуемого в организме.

Известен способ получения 1,1-диоксида пенициллановой кислоты и ее эфира из б-бромпенициллановой кислоты или ее эфира путем удаления брома с образованием пенициллановой кислоты или ее эфира с последующим окис» лением до 1,1-диоксида пенициллановой кислоты, 1,1-Диоксид пенициллановой кислоты, и ее эфир, легко гидролизуемый в организме, используются как р -лактамазные ингибиторы и в качестве аген- тов, усиливающих эффективность определенных Р-лактамных антибиотиков, когда последние используются для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, особенно у людей.

По известному способу выход 1,1диоксида или ее эфнра, легко гидро- лизуемого в организме, не велик (порядка 27-35X), Целью изобретения является ïîâûшение выхода ценного продукта.

Поставленная цель достигается тем, что для получения соединения формулы где R - водород или пивалоилоксиметил соединение формулы где по крайней мере один из атомов

Х и У,- бром, а другой - водород или бром; ,R — водород или пивалоилоксиметил контактируют с химическим реагентом выбранным из группы, включающей перманганаты щелочного металла, перманганаты щелочноэемельного металла и органические надоксикарбоиовые кислоты (стадия а ), затем полученный

Ф продукт контактируют с водородом в среде инертного растворителя при и давлении от 1 до.100 кг/см, темпе ратуре от 0 до 60 С, рН среды от 4

92б26 2 до 9 в присутствии катализатора гидрогенолиза (стадия ), Катализатор гидрогенолиза обычно используют в количестве от 0,01 до

2,5 вес,X предпочтительно от 0,1 до 1,0 вес.Ж в расчете на соединение, полученное после осуществления стадии а, В производных пенициллановой кислоты присоединение я заместителя к.бициклическому ядру пунктирной линией указывает„на то, что заместитель расположен за плоскостью ядра, т.е. он находится в оС -конфигурации. Напротив, присое15 динение заместителя к бициклическому ядру непрерывной линией указывает на то, что заместитель находится перед плоскостью ядра.. Эту последнюю конфигурацию называют Р -конфигурацией. Таким образом, группа Х .имеет Ы -конфигурацию, а группа Y обладает -конфигурацией в формуле (ТТ).

Когда целевой продукт формулы (I), г

25, в котором R представляет собой эфирообразующий остаток (пивалоилок- симетил) легко гидролизуемый в ор) ганизме, подвергается воздействию крови или ткани млекопитающего, то легко образуется соединение формулы (° (I), в которой Е водород.

Стадия а способа включает окисле ние сульфндно и группиров ки .соединения формулы (Т?) в группу сульфона.

Для этого процесса может быть ис-

/ пользовано разнообразие окислителей, для окисления сульфидов в сульфоны.

Предпочтительными реагентами являются перманганаты щелочных металлов, например, перманганаты натрия и калия; перманганаты щелочноземельных металлов типа перманганатов кальция и бария и органические надоксикарбоновые кислоты, как перуксусная кислота и 3-хлорпербензойная кислота.

Когда соединение формулы (II), в

I которой Х, Y u R имеют указанные значения, окисляются до соответствующего соединения при использовании перманганата металла, то эту реак- . цию обычно проводят путем обработки соединения формулы (ТТ) приблизительно от 0,5 до 10 мол. экв. (предпоч,тительно от 1 до 4 мол.экв.) перманганата в подходящей реакционно-инерт > ной растворяющей системе. Реакционноинертной растворяющей системой является такая система, которая не оказывает вредного воздействия ни на

1192

20 исходные вещества, ни на продукты; обычно используют воду в качестве растворителя. Может быть добавлен растворитель, смешивающийся с водой, но не взаимодействующий с перманганатом, например тетрагидрофуран.

Реакцию можно проводить при темперао туре в пределах от -30 до 50 С и предпочтительно от .-10 до 10 С. При темо о пературе около 0 С обычно реакция практически завершается за короткий период (пределах 1 ч). Хотя реакция ! может проводиться при нейтральных основных или кислотных условиях, предпочтительно работают при рН в интерва- 15 ле приблизительно от 4 до 9, лучше

6-8. Важно выбрать такие условия, в которых не протекает разложение коль цевой системы Р -лактама. Необходимо поддерживать рН реакционной смеси ! нейтральной за счет буфера. Продукт выделяют па общепринятым методикам.

Избыток перманганата разлагают, используя бисульфид натрия, и затем если продукт не содержится в растворе, то его выделяют фильтрацией. Его отделяют от двуокиси марганца экст= ракцией органическим растворителем, с последующим выпариванием растворителя. Если продукт содержится в раст30 воре в конце реакции, то его выделяют по обычной методике экстракции растворителем.

Когда соединение формулы (II) в

t котором Х, Y u R имеют указанные значения, окисляют до соответствующего соединения, используя надоксикарбоновую кислоту, то реакцию обычно проводят путем обработки соединения формулы (ТТ) в реакционно-инертном органическом растворителе приб40 лизительно 1-5 мол.экв. (предпочтительно около 2,2 мол.экв. окислителя. Типичными растворителями являются хлорированные углеводороды, типа дихлорметана, хлороформа и 1,245

-дихлорэтана; и эфиры например, диэтиловый эфир, тетрагидрофуран и

1,2-диметоксиэтан. Обычно реакцию проводят при температуре от -30 до

50 С и предпочтительно от 15 до 30 С.

0 о

При температуре 25 С время реакции составляет 2 до 16 ч. Продукт выделяют путем удаления растворителя при выпаривании в вакууме. Продукт реакции может очищаться по извест- 55 ным методам или может использоваться на стадии с непосредственно без по следующей очистки.

626 4

Стадия о способа представляет собой реакцию дегалоидирования.

Одним из методов проведения такого превращения является перемешивание или встряхивание раствора соединения, полученного на стадии q в атмосфере водорода или водорода в смеси с инертным раэбавителем типа азота или аргона в присутствии катализатора гидрогенолиза. Растворителями для реакции гидрогеиолиза являются такие, которые в значительной степени растворяют исходное соединение и которые сами не подвергаются гидрированию или гидрогенолизу, например эфиры типа диэтилового эфира, тетрагидрофурана, диоксана и 1,2-диметоксиэтана; низкомолекуляриые сложные эфиры, например, этилацетат и бутилацетат; третичные амиды, такие как N,N-диметилформамид, N N-диметилацетамид и N-метилпирролидон; вода и их смеси. Кроме того, в реакцион-, ную смесь добавляют буфер для того, чтобы поддержать значение рН в интервале от 4 до 9, предночтительно от

6 до 8. Используют боратные и фосфатные буферы, Введение газообразного водорода в реакционную среду сопровождается проведением реакции в замкнутом сосуде, содержащем соединение, полученное на стадии с! растворитель, катализатор и водород. Давление внутри реакционного сосуда может изменяться от до 100 ат. Когда атмосфера внутри реакционного сосуда представляет собой практически чистый водород, то предпочтительный интервал давлений составляет от 2 до

5 ат. Гидрогенолиз протекает при температуре от О до 60 С и предпочтио о тельно от 25 до 50 С. При использовании предпочтительных интервалов температур и давлений гидрогенолиз . обычно протекает за несколько часов, например от 2 до 20 ч. Используемый в этой реакции гидрогенолиза катализатор представляет собой агент, который представляет собой благбродные металлы, например никель, палладий, платина и родий. Обычно катализатор присутствует в количестве от

0,01 до 2,5 вес.7. и предпочтительно от О,l до 1,0 вес,X в расчете на соединение, полученное на стадии

Часто удобно наносить катализатор на инертный носитель (палладий, нанесенный на инертный носитель типа углерода) .

) -),"ь,)1) Микроорганизмы ю

/мл

1 00

200

Streptococcus pyogenes

100

200

Таким образом, предлагаемый способ включает окисление с последующим дегалогенированием 6-галоид или б,бдигалоидпроизводных пеницилланоной кислоты со свободной карбоксильной группой в положении 3.

Соединения укаэанных формул (Т) и (ll) а также: соединение, полученное

) I: на стадии а, в которых R — водород, предстанляют, собой кислоты и могут образовывать соли с основными ре агентами. Эти соли могут, быть получены по стандартным методикам типа контактирования кислотного и основного компонентов, обычно н стехиометрическом соотношении в водной, неводной 30 или частично водной среде. Затем они выделяются посредством фильтрации, осаждения нерастворяющим агентом с последующей фильтрацией, испарения растворителя или в случае водных растворов путем лиофилизации. Основные агенты, которые соответственно используют при образовании соли, относятся к типу органических и неорганических и они включают аммиак, 40 органические амины, гидроокиси щелочных металлов, карбонаты и биокарбонаты, гидриды и алкоксиды щелочных металлон, а также гидроокиси, карбонаты гидриды и алкоксищелочноэемель"

Э

45 ных металлов.

100

50

Entегоbacter aегоgenes

Entегоbacter elocae

100

100

0,312

3

/1яя «> c Tàíoâèòåëüíoão удаления

i ало ена из соединения, полученного на стадии 4 .могут быть использованы другие методы. Например, Х и Y могут быть удапены с использованием восстанавливающей системы растворяющегося металла, например цинковой пыли н уксусной, муравьиной кислотах или фосфатном буферном растворе, Иначе стадия В может быть проведена с использованием гидрида олова, например гидрида триалкилолова, типа гидрида три-н-бутилолова.

Соединения формулы (Т), в которой

1

R — водород, и их соли являются активными протиномикробными агентами средней силы как. вне, так и внутри организма, а соединения формулы (Z) ! в которой R — - эфирообразующий остаток, легко гидролиэуемый внутри организма, являются активными противомикробными агентами средней силы н организме. В таблице 1 приведены величины минимальных ингибнрующих концентраций (МИК) 1,1-диоксида пенициллановой кислоты против некоторых микроо >ганизмов.

Staphylococcus aureus

Streptococcus faecalis

Escherichia coli

Pseudomonas aeruginosa

Klebsiella pneumoniae

Proteus mirabilis

Proteus morgani

Sulmonella typhimurium

Pasteurella multocida

Serratia marcescens

Citrobacter freundii

Pxovidencia

Staphylococcus epidermis

Pseudomonas putida

Hemophilus influenzae

Neisseria gonorrhoeae

Благодаря противомикробной активности в организме соединение формулы (I), н которой Š†. водород, и его соли можно использовать, например, / при обработке воды, регулировании липкого ила, предохранении красок и древесины, а также для соответствуюшего применения в качестве деэинфецирующих средств. При использовании этих соединений активный компонент смешивают с нетоксическим носителем, таким как растительное или минеральное масло или смягчающий крем. Аналогично, его можно растворять или диспергировать н жидких носителях или растворителях типа воды, алканолов, гликолей или их смесей. Концентрация активного компонента при этом составляет от 0,1Х до lOX no весу., в расчете на всю композицию.

Активность в организмЕ соединений формулы (I), в которой R — водород

I или эфирообраэующий остаток, легко гидролизуемый в организме, и их со7 лей делает их пригодными для подавления микробных инфекций у млекопитающих, включая человека, при назначении перорально или парэнте

1 ально. Эти соединения Могут найти применение для подавления инфекций, вызванных восприимчивыми микробами в организме человека, например, инфекций, вызванных штаммами 11едззег а чопоггЬоеае.

При терапевтическом использовании соединения формулы (I) или его соли для млекопитающих,в частности челове"

У ка, это соединение может назначаться одно или в смеси с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями. Оно может назначаться перорально или парэнтерально, например

: внутримьппечно, подкожно или внутрибрюшннно. Носитель или разбавитель выбирают на основе намеченного спо-. соба введения соединения. Например, при пероральном введении соединение может быть использовано в форме таб- леток, капсул, лепешек, многогранников, порошков, сиропов, настоек, водных растворов и суспензий. Пропорциональное отношение активного компонента к носителю может зависеть от химической природы, растворимости и стабильности активного компонента, а также от предполагаемой дозировки.

Фармацевтические композиции, содержащие противомикробные агенты формулы (I) могут содержать от 207 до

95Х активного компонента. В случае таблеток для перорального применения. обычно используемые носители включают лактозу, цнтрат натрия и соли фосфорной кислоты. Различные распределители типа крахмала и смазывающие агенты, как например стеарат магния,. лаурилсульфат натрия и тальк обыч) но используются в таблетках. Для перорального введения в виде капсулы полезными разбавителями являются лактоза и полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Когда для перорального использования требуются водные суспензии, то активный компонент может сочетаться с эмульгирующим и суспендирующим агентами, могут добавляться подслащивающие и вку" совые вещества. При парэнтеральном .введения, которое включает внутримышечное, внутрибрюшинное, подкожное и внутривенное применение, обычно готовят стерильные растворы активно

При использовании 1, 1-диоксида пенициллановой кислоты, его соли нли, эфира, легко гидролизуемого в орга40 низме, для усиления эффективности .действия / -лактамного антибиотика

его вводят в готовой рецептуре вместе с обычным фармацевтическим носителем или разбавителем. Методы со45 ставления рецептуры, рассмотренные для использования 1,1-диоксида пенй» циллановой кислоты или его ;эфира, легко гидролизуемого в организме, в качестве единственного противомик»

50 робного агента могут быть использова ны и в случае совместного введения этого соединения с другим назначенным /3 -лактамным антибиотиком. Фармацевтическая композиция, включающая

55 фармацевтически приемлемый носитель, /3 -лактамный антибиотик и 1,1-диоксид пенициллановой кислоты или его легко гидролизуемый эфир, обычно

1192626 го компонента, причем рН растворов регулируют и стабилизируют соответ;ствующими буферами. Для внутривенного использования необходимо контролировать общую концентрацию раство» ренного вещества для того чтобы приготовить изотонический раствор, Соединения формулы (I), в которой .

Р— водород или эфирообраэующий.ос. 10 таток, легко гидролизуемый в организме, или их соли усиливают противомикробную эффективность Р -лактамных антибиотиков в. организме. Они снижают количество антибиотика, которое

15 необходимо для защиты мьппей от других летальных инокулятов определенных. бактерий, производящих / -лактамазу.

Эта способность обеспечивает ценность этих соединений при совместном назна20 чении вместе с р -лактамными антибио" тиками при лечении бактериальных инфекций у млекопитающих, особенно у людей. При лечении бактериальных инфекций указанное соединение формулы

25 (I) может смешиваться совместно с

P -ëàêòàìíûì антибиотиком, таким образом, оба агента вводятся одновременно. Указанное соединение формулы" (I) может вводиться как отдельный агент в процессе лечения с помощью

В -лактамного антибиотика. В некото-. рых случаях выгодно предварительно дозировать пациенту соединение форму-. лы (I) до того, как приступить к ле35 чению с помощью /3 -лактамного антибиотика.

9 l могут содержать от 5 до 80Х фармацевтического носителя по весу;

При использовании 1,1-диоксида пенициллановой кислоты или его эфира, легко гидролизуемого в организме, в сочетании с другим /3 -лактамным антибиотиком сульфон может назначаться перорально или парэнтерально (внутримышечно, подкожно или внутрибрюшинно).

Типичными / -лактамным антибиотиками, которые могут назначаться совместно с 1,1-диоксидом пенициллановой кислоты и его эфиром, легко гидролизуемым в организме, являются:

6(-2-фенилацетамидо)пенициллановая кислота, 6-(D-2-амико-2-фенилацетамидо)пенициллановая кислота, 6-(2"карбокси-2-фенилацетамидо)пенициллановая кислота и 7-(2-(.1-тетразолил/ацетамидо)-3-(2-/5-метил-1,3,4-тиадиазолил/-тиометил)-3-дезацетоксиметил-цефалоспорановая кислота.

Типичными микроорганизмами, против которых усиливается антимикробная активность указанных /3 -лактамных антибиотиков, являются: Staphylococcus aureus, Haqmophilus influenzae

Klebsiella pneumoniae u Bactегоides

fragilis.

Некоторые /3 -лактамные соединения являются эффективными при пероральном или парэнтеральном назначении, в то. время как другие являются эффективными только при парэнтеральном назначении. Когда 1,1- диоксид пенициллановой кислоты его соль или эфир, легко гидролизуемый в организме, необходимо использовать одновременно (т.е. в смеси) с /Э-лактамным антибио" тиком, который эффективен только при парэнтеральном назначении, то тогда может потребоваться объединен-.. ная рецептура, пригодная дяя парэн-терального использования. Когда 1,1диоксид пенициллановой кислоты или его эфир необходимо использовать одновременно (в смеси) с /3 -лактамным антибиотиком, который эффективен перорально или парэнтерально, то могут готовиться сочетания, пригодные для перорального или парэнтерального назначения. Кроме того, возможно пеI роральное назначение препаратов 1,1диоксида пенициллановой кислоты или

его соли, или эфира и дополнительно назначается парэнтерально / -лактамный антибиотик. Кроме того, возможно парэнтвральное назначение препа192626 10 ратав 1, 1-диоксида пенициллановой кислоты или .его соли, или эфира и цополнительно назначается перорально

/ -лактамный антибиотик.

Инфракрасные спектры (ИК) измеряли в таблетках бромистого калия (КВг), и характерные полосы поглощения приведены в волновых числах (см )

Спектры ядерного магнитного резонан1р са (ЯМР) измеряли при частоте 60 МГц для растворов в дейтерохлороформе (CDCl>), пердейтероацетоне (CD>COCD ) пердейтеродиметилсульфоксиде (DNCO-d

6 или окиси дейтерия (D 0), причем положения пиков выражали в миллионных долях (м.д.) в сторону уменьшейия поля от тетраметилсилана или натрий-2;2-диметил 2-силапентан-5-сульфоната. Использовались следующие. сокра20 щения для формы пиков с, синглет д. — дублет, т. - триплет, к - квартет, м. — мультиплет.

Пример 1. 6-альфа-Бромпенициллановая кислота, 1,1-диоксид.

К перемешиваемой смеси 560 мл во- ды, .300 мл дихлорметана и 56,0 г

6-альфа-бромпецициллановой кислоты добавляли 4 н, раствор гидроокиси натрия до тех пор, пока не установит. ся постоянное значение рН, равное

7,2. Для этого требуется 55 мл гидроокиси натрия, Смесь перемешивают при рН 7,2 в. течение 10 мин, M затем ее фильтруют. Разделяют соли, и выбрасывают органическую фазу. Датем при перемешивании быстро. выливают водную фазу в окисляющую смесь, ко.торую заранее готовят следующим образом.

В 3-литровой колбе смешивают

40 63,2 г перманганата калия, 1 л воды и 48,0 г уксусной кислрты. Эту смесь перемешивают в течение 10 мин при

20ОС и затем охлаждают до ООC.

После добавления раствора 6-альфа-бромпенициллановой кислоты в окисляющую смесь, реакционную смесь охлаждают с помощью охлаждающей бани (-15 С). Внутренняя температура смео ! о си возрастает до 15 С и затем опускаг о

Я ется до 5 С в течение 20 мин. В этот момент при перемешивании добавляют 30,0 г метабисульфита натрия в течение 10 мин приблизительно при о

1О С. После дополнительного выдер55 живания в течение 15 мин смесь фильтруют и подкисляют фильтрат до рН

2,2 посредством добавления 170 мл

6 н. хлористоводородной кислоты. Вод!

1926?6 ную фазу экстрагируют хлороформом и затем этилацетатом. Хлороформенный, а также этилацетатный экстракты высушивают, используя безводный сульфат магния, и затем экстракты выпаривают в вакууме. Хлороформенный раствор содержит 10,0 г (167 выход) указанного соединения. Этилацетатный раствор дает выход 57 r масла, которое растирали в порошок под гептаном до появления белого вещества..Это вещество отфильтровывали, получая 41,5 г (выход 66X) указанного соединения, т.пл

134 С (разл.).

Вычислено, 7: С 30,78; Н 3.23;

Br 25,6; ?1 4,49; $ 10,27 °

C8H ro Вг0058

Найдено, Х: С 31,05; Н 3,24;

Br 25,54; N 4,66; $10,21.

Пример 2. 1,1-Диокаид 6;-бета-бромпенициллановой кислоты.

К раствору 255 мг натрий 6-бета-бромпеницилланата в 5 мл воды до бавляют при 0-5 С раствор, получено ный из 140 мг перманганата калия, 0,11 мп 857-ной фосфорной кислоты и 5 мл воды при 0-5 С. В процессе добавления рН смеси поддерживают в интервале 6,0-6,4. Реакционную смесь при рН 6,3 перемешивают в течение

l5 мин, и затем пурпурный раствор. заливают этилацетатом. Смесь подкисляют до рН 1,7 и добавляют

330 мг бисульфита натрия. Спустя

5 мин слои разделяют и водный слой дополнительно экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные растворы промывают солевым раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. В результате получают 216 мг укаэанного соединения в виде белых кристаллов. ЯМРспектр (в D O) показап поглощение при 5 ° 78 (д, IИ, J 4.7 Гп). 5.25 (д, IH, J 4 Гц), 4,20 (с, IH)

1,65 (с, ЗН) и 1,46 (с, ЗН) м.д.

Пример 3. I,I-Диоксид пивалоилоксиметил-6-альфа-6-бромпенидилланата.

К раствору 394 мг пивалоилоксиметил-6-альфа-бромпеницилланата в

10 мл дихлорметана добавляют 400 мг

3-хлорпербензойной кислоты при 0-5 С.

Реакционную смесь перемешивают при

0-5 С в течение 1 ч и затем при 25 С в течение 24 ч. Профильтрованную реакционную смесь выпаривают досуха в вакууме, получая указанное соединение

55 левым раствором, высушивают, используя безводный сульфат магния и выпаривают в вакууме. Остаток растирают в порошок под эфиром и затем твердое вещество отделяют фкпьтрацией. Получают 4,5 r (выход 65X) указанного соединения.Пример 5. I,I-Диоксид пивалоилоксиметилпеницилланата.

К раствору 1,0 г. пивалоилоксиметил-6-альфа-бромпеницилланата в 10 мл метанола добавляют 3 мл I М раствора бикарбоната натрия и 200 мг катализатора (IOX палладия на угле). Реакционную смесь интенсивно встряхивают в атмосфере водорода при давлении около 5 ат до тех пор, пока не прекратится поглощение водорода. Затем смесь фильтруют и массу метанола удаляют выпариванием в вакууме ° К остатку добавляют воду и этилацетат и доводят рН раствора до 8,5. Разделяют слои, и органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Полу- чают указанное соединение.

П р и Й е р 6. I,I-Диоксид пива" лоилоксиме тил-6-альфа-бромпеницилланата. Окисляюший раствор готовят, смешивая с 4,26 г перманганата калия, 2,65 r 857.-ной фосфорной кислоты и 40 мп воды. Смесь перемешивают в течение I ч и затем медленно добавляют при т. от 5 до !О"С в т чение 20 мин к перемешиваемому раствору 5,32 г пивалоилокснмети.r-б-альфаПример 4. I, I-Диок<..нд пенициллановой кислоты.

К 100 мл воды добавляют 9,4 r 1, I—-диоксида 6-альфа-бромпенициллановой кислоты при ?2oC н затем достаточное

5 количество 4 н.раствора гидроокисн натрия для того, чтобы установить стабильное значение рН 7,3. К образовавшемуся раствору добавляют 2,25 г катализатора (57 палладия на угле) и затем 6,9 г тригидрата декалийфосфата. Затем эту смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении, изменяющемся от 3,5 до 1,8 ат. После прекращения поглощения водорода твердое вещество отделяют фильтрацией и водный раствор покрывают 100 мл этилацетата. Раствор медленно подкисляют от рН 5,0 до 1,5 с помощью 6 н,раствора хлористоводородной кислоты. Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют дополнительно этилацетатом. Объединенные этилацетатные слои промывают со)3

)192!

20

-бр< мпеннпи<л<эанат» н /0 мл ацетона и ) 0 мл воды. Смесь перемешивают при, « э С н течение 30 мин и добавляют

100 мл этилацетата. Спустя еще 30 мин добавляют раствор 3,12 г бисульфита натрия в 30 мл воды в течение 15 мин при температуре около 10 С. Перемео шивание продолжают дополнительно в течение 30 мин при 5 С. и затем смесь фильтруют. Органическую фазу отделяют и промывают ее насыщенным раствором хлористого натрия. Высушенный органический слой выпаривают, получая 5,4 г указанного соединения в виде масла, которое медленно кри- )5 сталлизуется. В спектре ЯМР отмечены поглощения при 5,80 (к, 2Н), 5,15 (д, )H), 4,75 (д, IFI), 4,50 (с, IH), 1 60 (с, 3H) 1 40 (с, ЗН), 1 20 (с, 9Н} м.д, Пример 7 ° ),I-Диоксид пивалоилоксиметилпенпцилланата.

Раствор 4,4 г 1,)-диоксида пивалоилоксиметил-6-альфа-бромпеницилланата в 60 мл тетрагидрофурана добавляют к

0,84 r бикарбоната натрия в 12 мл воды. Раствор встряхивают в атмосфере водорода в присутствии 2 г палладия (57) на угле при давлении от 3,3 до

3,6 ат. Затем реакционную смесь фи) ьгруют и остаток промывают 100 мл этилацетата и 25 мл воды. Объединенный фильтрат и промывные жидкости разцеляют. Органический слой промывают насыщенным раствором хлористого натрия и высушивают сульфатом магния, и выпаривают, получая указанное в заготовке соединение в виде масла. Это масло растворяют в этилацетате (20 мл) к раствору добавляют медленно 100 мл

40 гексана и образовавшийся осадок отфильтровывают. Выход 2,4 г, В спектре

ЯМР (в ДМСО-d ) отмечены поглощения при 5,75 (к, 2Н), 5,05 (м, IН), 4,40 (с, IH), 3,95-2,95 (м, 2Н),, 1,40 (с, 3HI, 1,25 (с, 3H) и 1,10 (с, 9Н) м.д.

Пример 8. 1,)-Диоксид-б,б-дибромпенициллановой кислоты.

К ра створу б,б-дибромпеницилланоной кислоты в дихлорметане из препарата В добавляют 300 мл воды и затем ло каплям добавляют в течение 30 мии

)05 мл 3 н. раствора гидроокиси натрия, рl) раствора поддерживают равным

/,0, Удалянэт нодный слой, и органи<е< Kèé слой экстрагируют водой (2 рано 100 мп). К объединенным водным о (<:«<н<эр <м,<1<э<;энчян т при -5 С предва626 )4 рительно смешанный раствор, полученный из 59,25 г перманганата калия, 18 мл концентрированной фосфорной кислоты и 600 мл воды до тех пор, пока не появится розовое окрашивание перманганата. На операцию добавления требуется 50 мин и 550 мл окислителя. При этом добавляют 500 мл этилацетата и затем подкисляют смесь до рН 1,23 путем добавления 105 мл 6 н, хлористоводородной кислоты. Затем в течение 10-15 мин добавляют 250 мл

1 М раствора бисульфита натрия приб-о лизительно при 10 С. В процессе добавления раствора бисульфита натрия рН смеси подцерживают при 1,25-1,35, используя 6 н. раствор хлористоводородной кислоты. Водную фазу насьпцают, хлористым натрием и разделяют обе фазы. Водный раствор экстрагируют дополнительным. количеством этилацета" та (,2 раза по 150 мл) и объединенные этилацетатные растворы промывают рассолом и высушивают сульфатом магния. Получают раствор l,l-диоксида б,б-дибромпенициллановой кислоты в этилацетате.

1,1-Диоксид б,б-дибромпенициллановой кислоты может быть выделен путем удаления растворителя в вакууме, Выделенный таким образом образец из аналогичного препарата обладал температурой плавления 201 С (разл.). В спектре ЯМР (CDCly/DMCO-dg) отмечены поглощения при 9,35 (с, )H), 5,30 (С, IН), 4 42 (с, )H) 1 63 (с, ЗН) и 1,50 (с, ЗН) м.д. В ИК-спектре (таблетка KBr) отмечены поглощения при 3846-2500, 1818, 1754, 1342 и

1250-1110 см 1.

Пример 9. I,I-Диоксид пенициллановой кислоты.

Раствор I,l-диоксида б,б-дибромпенициллановой кислоты в этилацетате из примера 8 объединяют с 705 мл насьпценного раствора бикарбоната натрия и 8,88 r катализатора (5X палладия на угле). Смесь встряхивают в атмосфере водорода при давлении около 5 ат приблизительно в течение

1 ч. Катализатор отделяют фильтрацией, подкисляют водную фазу фильтрата до рН 1,2 с помощью 6 н. хлористоводородной кислоты. Водную фазу насыщают хлористым натрием. Разделяют слои, и водную фазу экстрагируют дополнительно этилацетатом (3 раза ло 200 мл) . Объединенные этилацетатные растворы высушивают сульфатом

626 16

15 1192 магния и выпаривают в вакууме, получая 33,5 г (58%-ный выход из 6-аминопенициллановой кислоты) 1,1-диоксида пенициллановой кислоты. Этот продукт растворяют в 600 мп этилаце5 тата, раствор обесцвечивают, используя активированный уголь, и растворитель удаляют выпариванием в вакууме

Продукт промывают гексаном,-Получают выход чистого продукта 31,0 г. 1

Пример 10. I 1-Диоксид пивалоилоксиметил-6,6-дибромпеницилланата..

К раствору 4,73 пивалоилоксиметил-6,6-дибромпеницилланата в 15 мл дихлорметана добавляют 3,80 r 3-хлорпербензойной кислоты при 0-5 С. Реакционную смесь перемешивают при 0-5 С о в. течение 1 ч . и з атем при 25 С в те-. чение 24 ч. Профильтрованную реакци 20 онкую смесь выпаривают досуха в вакууме, и остаток распределяют между этилацетатом и водой, Значение рН водной .фазы доводят до 7,5, и слои разделяют. Фазу этилацетата вы- 25 сушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получают укаэанное соединение °

Пример 11 ° I, I-Диоксид пи30 валоилоксиметилпеницилланата.

К раствору 1,0 г l,l-диоксида пивалоилоксиметил-6,6-дибромпеницилланата в 10 мл метанола добавляют

3 мл 1 М раствора бикарбоната натрия и 200 мг катализатора — 10% палладия на угле. Реакционную смесь интенсивно встряхивают в атмосфере водорода при давлении около 5 ат до прекращения поглощения водорода. Затем смесь фильтруют и массу метанола удаляют выпариванием в вакууме. К остатку добавляют воду и этилацетат, рН смеси доводят до 8,5. Разделяют слои, и органический слой промывают водой, высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. При этом получают

1,1-диоксид пивалоилоксиметилпеницилланата.

Пример 12. I,I-Диоксид пивалоилоксиметил-6,6-дибромпеницилла- 50 ната, Охлаждают перемешиваемый раствор

3.,92 г 1,1-диоксида 6,6-дибромпени-. циллановой кислоты в 20 мл N N-дно метил формамида до т. О С и затем добавляют 1,29 г дийзопропилэтиламина. Затем добавляют 1,51 г хлорметилпивалата. Эту реакционную смесь перемешивают при 0 С в течение 3 ч и, saтем при комнатной температуре в течение 16 ч. Эту реакционную смесь разбавляют 25 мл этилацетата и 26 мл воды. Разделяют слои, и водный слой экстрагируют этилацетатом. Объединен-, ные слои этилацетата промывают холодным 5%-ным раствором бикарбоната натрия,водой и солевым раствором. 3атем этилацетатный раствор обрабатываtt It ют Дарко активированный костный уголь), высушивают сульфатом магния и выпаривают в .вакууме до коричневого масла, вес которого 2,1 г. Это масло хроматографируют на 200 г силикагеля, используя в качестве элюента дихлорметан. Фракции, содержащие целевой продукт, объединяют и повторно хроматографируют на силикагеле, получая 0,025 r указанного соединения. В спектре ЯМР (СРС1 ) отмечены поглощения при 6,10 (к, 2Н), 5,00 (с, IH), 4,55 (с, IH), 1,60 (с, ЗН), 1,50 (с, ЗН) и ),15 (с, 9Н) м.д.

Пример 13. I,I-Диоксид пивалоилоксиметилпеницилланата.

К перемешнваемому раствору 60 мг

I,l-диоксида пивалоилоксиметил-6,6-дибромпеницилланата в 5 мп бензола добавляют 52 мкл гидрида три-Н-бутилолова и затем каталитическое количество азобисизобутиронитрила. Feакционную смесь охлаждают приблизио тельно до 5 С и затем ее облучают .ультрафиолетовым излучением в течение 1 ч. Реакционную смесь выливают в 20 мл холодного,57-ного раствора бикарбоната натрия и перемешивают в течение 30 мин. Добавляют этилацетат и доводят рН водной фазы до 7,0.

Разделяют слои, и водную фазу дополнительно экстрагируют этилацетатом.

Объединенные этилацетатные растворы промывают солевым раствором, высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме. Остаток высушивают в высоком вакууме в течение 30 мин. Получают 70 мг желтого масла, которое, как показано ЯМР-спектроскопией, со» держит указанное соединение вместе с некоторыми примесями, содержащими н-бутильные группы.

Пример 14. I,I-Диоксид

6,6-дибромпенициллановой кислоты.

К раствору 359 мг 6,6-дибромпеиициллановой кислоты в 30 мп дихлорметана добавляют 380 мг 3-хлорпербензойной кислоты при 0-5 С. Реакци

Составитель Т. Шмелева

Редактор М. Недолуженко Техред А.Кикемезей Корректор С. Шекмар .

Заказ 7180/61

Тираж 383 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r, Ужгород, ул. Проектная, 4

17 11 онкую смесь перемешивают при 0-5 С в течение 30 мин и затем при 25 С в течение 24 ч. Профильтрованную реакционную смесь выпаривают в вакууме. получая указанный продукт.

Препарат Б. Пивалоилоксиметил-6. -альфа-бромпеницилл ан ат.

К перемешиваемой смеси 11,2 r

6-альфа-бромпенициллановой кислоты, 3,7 г бикарбоната натрия и 44 мп

N,N-диметилформамида по.каплям в течение 5 мин добавляют 6,16 r хлорметилпивалата при комнатнои температуре. Перемешивание продолжают в те чение 66 ч. и затем реакционную смесь разбавляют 100 мл этилацетата и 100 мл воды. Разделяют слои, и этилацетатный слой последовательно промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлористого. натрия, Обесцвеченньй этилацетатный раствор высушивают сульфатом магния и выпаривают в вакууме досуха. Получают

12,8 г (выход 80X) указанного соединения.

92626 М

Препарат Г, Пивапоилоксиметил-б,е-дибромпенициллан ат. °

К перемешиваемому раствору 3,59 r

6,6-дибромпенициллановой кислоты в

20 мл N,N-диметилформамида добав ляют 1,30 г дйизопропилэтиламина и. затем 1,50 r хлорметилпивалата при температуре около 0 С. Реакционную смесь перемешивают приблизительно

10 при О С в течение 30 мин и затем при о комнатной температуре в течение 24 ч.

Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и водой.и доводят значение рН водной фазы до 7,5. Этилацетатный

15 слой отделяют и промывают три раза водой и один раз насыщенным раство-, ром хлористого натрия. Затем этилапетатный раствор высушивают, используя безводный сульфат натрия, и вы20 паривают в вакууме, получая указанное соединение.

При осуществлении предложенного способа, в частности при комбинации указанных рримеров 1 и 7, 9 и 10, 25 11 и 12, суммарный выход целевого продукта составляет 53-63, что приблизительно в 2 раза превосходит выход по известному способу.