Способ получения 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-(2- амино-2-фенилацетамидо)пеницилланата или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли

Авторы патента:

C07D499/86 - только с другими атомами, кроме атомов азота, непосредственно присоединенными в положении 6, и атомом углерода, имеющим три связи с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), например эфирной или нитрильной группой, непосредственно присоединенной в положении 2

C07D499/68 - с ароматическими кольцами в качестве заместителей углеродной цепи

C07D499/04 - получение

A61K31/431 - содержащие дополнительно гетероциклические кольцевые системы, например тикарциллин, азлоциллин, оксациллин

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1 !

1 ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

И ПАТЕНТУ

1 сн

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (2I) 3408198/23-04. .(22) 22 ° 03,82 (31) 246456 (32) 23,03.81 (33) US (46) 1 5.12,86, Бюл, ¹ 46 (7!) Пфайзер Инк (US) (72) Витаутас Джон Ясис (US) (53) 547,789,61.07 (088.8) (56) Патентная заявка Великобритании № 2044255А, кл, С 07 D 499/58, опублик, 1980, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 1,1-ДИОКСОПЕНИЦИЛЛАНОИЛОКСИМЕТИЧ-6-(2-АМИНО-2ФЕНИЛАЦЕТАМИДО)-ПЕНИЦИЛЛАНАТА ИЛИ

ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ КИСЛОТНО-АДДИТИВНОЙ СОЛИ. (57) Способ получения 1,1 -диоксопеницилланоилоксиметил-6-(2-амино-2фенилацетамидо)-пеницилланата формулы 0 0

„„SU „„1277898 А 3 (50 4 С 07 D 499 00 499 68 А 61 К 31/43 или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли путем гидрирования водородом в присутствии катализатора на основе благородного металла в среде инертного в условиях реакции растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, о твЂ” л и ч а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, гидрогенолизу подвергают соединение формулы

0 0

В "СН, СН3

0 N == rO

s снЗ снсжн

С и процесс ведут в присутствии связывающего кислоту агента такого, как карбонат кальция.

12778

Составитель 3 „,Патыпова

Редактор Е.Копча Техред И.Попович Корректор г1. Патай

Заказ 6766/60 Тираж 379 Подпис;ое

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

11 3035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д,4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г.Ужгород, ул„Проектная,4

Изобретение относится к улучшенному способу получения 1,1-диоксопеницилланоилоксиметил-6-(2-амино-2фенилацетамидо)-пеницилланата или его фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, которые являются эффективными Р -лактамными антибиотиками против целевого ряда бактерий, продуцирующих Р -лактамазу, t0

Цель изобретения вЂ” упрощение процесса, выра;кающееся в совмещении в одну стадию восстановления азида и восстановительного дебромирования продукта с сохранением диоксиметиf5 ленсложноэфирных связей в молекуле, Пример 1, 1,1-диоксопеницилланоилоксиметиловый эфир 6-(D-2амино-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты.

Смесь 1,2 r 57. палладия на карбонате кальция и 30 мл !:1 смеси по объему изопропанола/хлористого метилена гидрогенизуют при давлении

50 фунтов на кв.дюйм (3 52 кг/см ) 2 в течение 30 мин, К этой смеси добавляют 0,25 г (0,32 миллимоля) 1,!вЂ” диок со-6, 6-ди бр омп еницилл аноилок симетилового эфира 6- (D-2-азидо-2-фе30 нилацетамидо) пенициллановой кислоты, растворенного в 3 мл хлористого метилена. Полученную смесь гидрогенизуют при 50 фунтах на кв.дюйм в течение

1 ч. Катализатор удаляют фильтрованием, фильтрат промывают 30 мл смеси 1: 1 иэопропанола/хлористого метилена, Фильтрат концентрируют под вакуумом, получив желто-коричневое твердое вещество, Это вещество растирают с

98 2

15 мл этилового эфира, фильтруют, промывают 10 мл простого эфира и высушивают на воздухе, получив О, 195 r продукта, Н-ЯМР (CDCl ) частей на миллион (Дельта):1,5 (d, 6Н); 1,6 (d, 6Н); 3,55 (d) 2H); 4,45 (s, II!);

4,55 (s, IН); 4,6-4,75 (m, 2Н); 5,55,7 (m, 2Н); 5,9 (q, 2Н); 7,4 (s, 4Н)

8,! (d IН), Пример 2. Гидробромид 1,!вЂ” диоксопеницилланоилоксиметилового эфира 6-(D-2-амино-2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты.

Смесь 0,1 25 r (О,! 7 (ммоль) 1,1вЂ” диоксо-6-альфа-бромпеницилланоилоксиметилового эфира 6-(D- 2 вЂ” азидо-2-фенилацетамидо)пенициллановой кислоты, 10 мл хлористого метилена, 0 мл изо пропанола и 0,35 г 107. вЂ но палладия на угле гидрогенизуют при 50 фунтах на кв,дюйм (3,52 кг/см ) в течение

75 мин. Катализатор удаляют фильтрованием, а фильтрат выпаривают под вакуумом, получив беловатый твердый остаток, Его растирают этиловым эфивЂ” ром, фильтруют, промывают простым эфиром и полученный продукт сушат в атмосфере азота, получив 78 мг названного соединения, ИК-спектр и Н-ЯМР и спектр в диметилсульфоксиде (D ) б совпадает со спектрами аутентичного образца, Гидрогенизация 100 мг 1,1 -диоксо6-бета-бр омпеницилланоилоксиметилового эфира 6- (D-2-азидо-2-фенилацетамидо) пенициллановой кислоты в течение одного часа по указанной методике дает 68 мг названного продукта,