Способ получения транс-(+)-рацемата, или транс(-) или транс(+)-энантиомерапроизводных хинолина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддативных солей

 

Изобретение касается производных хинолина (ИХ), в частности получения их транс-(+)рацематов, или транс(+)-, или транс(-)-энантиомеров общей ф-пы где К,С,.алкш1; CHj,NHj; Ш(С,-С -алкил), N/ Сс .-Оалкил) NH с, -С -алкилфенил , ; или их фармацевтически приемлемых солей - ингибиторов секреций и гипотензивных агентов. Цель.: изобретения - создание новых, более активных, t веществ указанного класса. Синтез ИХ ведут из тиомочевины и соответствующего бро 1замещенного декагидрохинолина. Вьщеление ИХ ведут либо в свободном виде, либо в виде необходимых солей. Новые ПХ активны в отношении снижения уровня пролактина, они являются антагонистами допамина Д-2 и могут быть использованы для лечения гипертензии. ПХ оказывают влияние на улучшение половой функции, на снижение кровяного давления. 3 табл. СО

СОЮЗ СОВЕТСКИХ соагАлистических

РЕСПУЬЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

7 с,1"

И flATEHTV г

Â1

ГОСУДАРСТВЕКНЫЙ КОМИТЕТ СССР пО делАм изОБРетений и ОткРытий (21) 3883101/23-04 (22) 22.04.85 (31) 604687 (32) 27.04.84 (33) US (46) 30.0?.88.Бюл. У 28 (71) Эли Лилли энд Компани (US) (72) Роберт Даниэль Титус и Эдмунд

Карл Корнфельд (US) (53) 547.781. ?85.07(088.8} (56) Гетероциклические соединения/

IIop, ред. P Эльдерфилда, том. V

N.: И Л. 1951, с. 533. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРАНС-(+)-РА,ЦЕИАТА, ИЛИ ТРАНС-(-)-,ИЛИ ТРАНС-(+)-энАнтиОиеРА-пРОизВОДньгх хинОлинА

ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ

КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных хинолина (ПХ), в частности получения их транс-(+)рацематов, или транс(+)-, или транс(-)-энантиомеров общей ф-лы

„SU„„1414

СЮ 4 .С Э 5 3/04//А 61 К 31/47 где R =С,-С -н. алкил;

R =Í, СН,КН, % (С -Сз-алкил) N )(C - алкил) ; ЙН(С,-C -алкилФенил), ;или йх фармацевтически приемлемых

- солей — ингибиторов секреций и гипотензивных агентов. Цель. изобретения — создание новых, более активных,, веществ указанного класса. Синтез

ПХ ведут из тиомочевины и соответствующего брогюзамещенного декагидрохинолина. Выделение ПХ ведут либо в свободном виде, либо в виде необходимых солей. Новые ПХ активны в отношении снижения уровня пролактина, они являются антагонистами донамина

Д-2 и могут быть использованы для лечения гипертензии. ПХ оказывают влияние на улучшение половой функции, на снижение кровяного давления. 3 табл

1414318

Изобретение относится к способу получения новых транс-(+)-рацемата, или транс(-), или транс(1-)-энантномеров — производных хинолина испольУ 5 зуемых в качестве ингибиторов рас-. стройств (тревожности или депрессии) или в качестве гипотензивных агентов.

Цель изобретения — получение новых производных хинолина, обладаю- 10 щих улучшенными по сравнению с аналогами свойствами.

Пример 1. Получение транс-! — (+) -2-амино-5-н- пропил-4, 4а, 5» 7, 8, 8а-9-октагидротиазоло(4, 5-g) хинолина. 15

5 r транс-(+)-1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина растворили в 30 мл ледяной уксусной кислоты, добавили

5,8 мл раствора 37 нес.% бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, 20 а затем по каплям — 1,5 мл брома, растворенного в ледяной уксусной кислоте. Реакционную смесь облучили ультрафиолетовыми лучами (кварцевыми лампами). Облученную реакционную смесь перемешивали в течение ЗО мин. Легко испаряющиеся составляющие удалили из реакционной смеси в вакууме и получили как остаток транс-(+)-1-н-пропил-6-оксо-7-бромдекагидрохинолин- 30 гидробромид. 0,01 моль этой соли растворили в 50 мл этанола. Затеи добавили в раствор 0,84 г тиомочевины.

Полученную смесь дефлегмировали в течение 18 ч под азотной оболочкой.

Примерно через 20 мин начал образовываться твердый бесцветный осадок, O

Реакционную смесь охладили до О С и твердое вещество, которое продолжало формироваться, отделили фильт- щ0 рацией. Отжатый осадок высушили в вакууме. Получили 0,15 г транс-(+)-2-амино-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидротиозоло(4,5-g)хинолиндибромгидрата„ т.пл. 225 С, ТСХ (9;,1 д хлороформ:метанол+следы гидроокиси аммония).Rf 0,13.

Вычислено, %: С 38,02; Н 5,33;, Н 10,30э $ ?э?8 °

Найдено, : С 37,79; Н 5„61 „

К 10,17; $ 7,76.

Полученную описанным образом соль, дибромгндрат, преобразовали стандартными методами в свободное основание, используя водную гилроокнсь аммония,.

Полученное свободное основание крисо таллизовали, т.пл. 18 -185 С с разложением. 150 мг своб ...к го основания растворили в метаноле. Добавили

2,98 мл 0,2 M водной соляной кислоты (1 экв) и полученную смесь нагревали в паровой бане. Легко испаряющиеся составляющие удалили в вакууме и остаток, хлоргидрат транс-(+)-2-амино-5-н-пропил-4,4а,5,6,?,8,8a,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолина имео ет т.пл. выше 240 С после рекрнсталлизации из безводного этанола.

Вычислено, .: С 54,23; Н 7,70;

Ы 14,60; С1 12,32.

Найдено, : С 54 52; Н 7,91;

И 14,43; С1 12,56.

Дихлоргидрат транс-(+)-2-амино-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидротиазоло(4,5 †)хинолина получили путем растворения 1 г свободного основания в метаноле, насьпцения раствора газообразным хлористым водородом и добавления простого диэтилового эфира в раствор в момент начала осаждения:. После охлаждения кристаллизационной смеси получили кристаллы, которые отделили фильтрованием. Отфильтрованный осадок рекристаллизовали сначала из смеси простой диэтиловый эфир-этанол, а затем из одного этанола ° Получили 0,65 г о соли, дигидрохлорнда, т. пл. 274 С (с разложением) .

Вычислено, : С 48, 15; Н ?, 15, N 12,96.

Найдено, %: С 48,29; Н 7,04;

N 12,85.

Описанную серию реакций повторили для исходного материала — 4aR, 8аК-1-н-пропил-б-оксодекагидрохинолина. Кетон альфабромировали при помощи описанной операции и получили

4aR, 8aR-1-н-пропил-6-оксо-7-бромдекагидрохинолингидробромид, который, в свою очередь, подвергали реакции с тиомочевиной в безводном этаноле.

2,4 r бесцветного твердого дибромгидрата получили из 1,01 г тиомочевины.

Дибромгидрат растворили в воде н свободное основание получили в чистом виде обработкой водным аммонием; выход 1,5 г. При помощи описанной операции свободное основание превратили в хлоргидрат. Получили 1,08 г

4aR, 8aR-2-амнно-5-н-пропил-4,4а,5, 6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)-хннолннхлоргидрата со следующими физическими характеристиками: ТСХ (9:1 СНСI /МеОН+следы ИН, ОН)КЕ=0,58.

Ф о 4 у

М =251 . Т. пл. вьппе 225 C после ре14143 кристаллизации из этанола. (о J (вода)=-140,4,(ц „= -497,8 .

Вычислено, : С 54 24; Н 7,70;

И 14,60.

-" Найдено, %: С 54,01; Н 7,86;

N 14,86, Пример 2. Получение транс-(+)-2-метнламино-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)- 10 хинолина.

По методике примера 1 транс-(+)-1-н-пропил-оксо-7-бромдекагидрохинолин ввели во взаимодействие с Ы-метилтиомочевиной в этаноле. Реакционную смесь нагревали до температуры дефлегмации. Tseppoe вещество начало появляться после 5 ч дефлегмации. .. Нагревание реакционной смеси до дефлегмации продолжалось в течение 18 ч. 20

Затем реакционную смесь охладили до температуры окружающей среды. Осаж-денное твердое вещество (бесцветное) разделили фильтрацией, отжатый осадок растворили в воде и в раствор i25 добавили избыточную водную гидроокись аммония. Щелочный раствор экстрагировали хлорформом, Хлороформный .экстракт выделили, удалили хлороформ в вакууме и получили 1,14 г (из

0,01 моль исходного материала) трансвЂ(+)-2-метиламино-5-н-пропил-4,4а, 5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолина. Это соединение разделили путем хроматографии над Флорисилом, используя как элюент хлороформ, со35, держащий избыток (О-5 ) метанола.

Фракции, содержащие более быстро перемепшвающийся материал, собрали и получили 0,7 r бесцветного твердого вещества. Твердое вещество растворили в метаноле и метанольный раствор насытили газообразным хлористым водородом. В момент начала осаждения к раствору добавили простой эфир и смесь резко охладили. Получили таким образом 0,34 г кристаллического дихлоргидрата транс-(+)-2-метиламино-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагид отиазоло(4,5-@)хинолина, т.пл.

220 С.

Вычислено, Е: С 49 85; H 7,17, N 12,46; С1 21„02.

Найдено, %: С 49, 71; Н 7, 22;

Н 12,31; Cl 20,87.

Следуя методике примера 1, но за- 55 мещая тиомочевину бензилтиомочевиной получили транс-(+)-2-бензиламино-5-н-.пропил-4,4а,5,6,7,8.8а,9-окта18

4 гидротиазоло(4,5-я)хинолин. Это соединение очистили хроматографией над флорисилом, используя как элюент хлороформ. Получили соль дихлоргидрата. Эту соль собрали, растворили в воде и добавили избыточную щелочь.

Свободное основание экстрагировали с хлороформом, затем хлороформ испарили в вакууме и получили свободное основание в остатке. Затем получили соль (малеат) в этаноловом растворе, рекристаллизовали ее из смеси растворителей этанол — простой эфир и получили малеат транс-(+)-2-бензиламино-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолина. Выход

О, 17 г (из 10,2 ммоль транс-(+)-1-н-пропил-6-оксо-7-бромдекагидрохиноо лина), т.пл. 210 С и при TCK дает отдельное пятно при использовании растворителей, указанных в примере 1 °

Вычислено, .:С 63,00; Н 6,83;

N 9,18.

Найдено, Ж:. С 63,22, Н 6,99;

N 8,95.

В случае, когда R представляет собой С, -алкилфенил, соединения получали аналогичным способом.

По методике, описанной в примере 1, 25,6 ммоль транс-(+)-н-пропил-6-оксо-7-бромдекагидрохинолина ввели во взаимодействие с раствором Я,N-диметилтиомочевины в этаноле. В результате получили свободное основание транс-(+)-2-диметиламино-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-@)хинолина в виде желтого вязкого масла. Это масло растворили в метаноле и полученный раствор насытили газообразным хлористым водородом. В момент начала осаждения в раствор добавили простой диэтиловый эфир и смесь резко охладили.

В результате получили 1,25 r бесцветного твердого вещества, содержащего дихлоргидрат транс-(+)-2-диметилами" но-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-@)хинолина, т.пл. вьппе 230 С.

Вычислено, .: С 51,13; Н 7,72;

N 11,93; Cl 20,12.

Найдено, : С 51203; Н 7,46;

N 11,78; Cl 19,83, Пример 3. Получение транс-(+)-2 метил-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8, 8а,9-октагидротиазоло(4,5-я)хинолина.

Приготовили раствор из 0,01 И бромгидрата транс-(+)-1-н-пропил-6!

4!43!8

-окса-7-бромдекагидрохинолина и 35 мл безводного этанола. В смесь добавили 0,83 r тиоацетамида и в течение

18 ч нагревали ее при температуре дефлегмации. Затем реакционную смесь охладили и влили в воду. Водную смесь. подщелочили с помощью концентрированного водного раствора гидроокиси аммония. Нерастворимые в щелочи вещества несколько раз экстрагировали хлороформом. Экстракты объединили и тщательно промыли водой и насьпценным водным раствором хлористого натрия, после чего их обезводили. Раст-15 воритель выпарили в вакууме и получили остаток, который затем растворили в хлороформе, раствор хроматографировали на флорисиле, используя в качестве элюента хлороформ. Фракции, которые по данным ТСХ содержали полученный транс-(+)-2-метил-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-8)хинолин, собрали, растворитель выпарили в вакууме. Остаток 25 растворили в метаноле и полученный раствор насытили газообразным хлористым водородом. Раствор в метаноле обесцветили с помощью активированно1 го древесного угля и профильтровали. !

В момент начала осаждения в фильтрат ! добавили простой диэтиловый эфир. Полученный таким образом дихлоргидрат транс-($)-2-н-пропил-4,4а,5,6,78,8а,9-октагидротиазоло(4,5-8)хинолина рекристаллизовали из водного эта-, нола и получили О, 11 г бесцветной твердой соли, т.пл, вьппе 225 С, Rf (9:! СНС3. /МеОН + следы водного раствора гидроокиси аммония) 0,9. 0

Вычислено, %: С 52,01; Н 7,48;

N 8,66.

Найдено, %: С 51,98; Н 7,26; ..И 8,77.

Пример 5. Получение транс-(+)- 2-амино-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагидротиазоло(4,5-@)хинолина.

4 г транс-(+)-1-циано-б-оксодекагидрохинолина, полученного по методике, описанной в примере 1, растворители в 20 мл хлороформа и в раствор по каплям добавили раствор 1,44 мл брома в хлороформе. Реакционную смесь подвергли облучению с помощью лампы "горное солнце", как в примере !. В процессе реакцич образовалось

55 бесцветное твердое веш тво. После того, как добавили весь Лром и раствор утратил окраску,:растворитель отогнали в вакууме. Остаток, содержащий транс-{+) — 1-циано-6-оксо-7-бромцекагидрохинолин, по данным масс-спектрографии показал М = 256.

Это соединение использовали без дополнительной очистки.

По методике, описанной в примере

1,22,5 ммоль транс-(+) -1-циано-6-оксо-7-бромдекагидрохинолина растворили в 50 мл этанола и в смесь до— бавили 28, 1 ммоль тиомочевины. В результате реакции получили продукт, который выделили по методике, описанной в примере 1. В процессе образования тиазольного кольца получается 1 экв. Н О и 1 экв. НВг, которые создают достаточно кислую среду для реакции гидролиза М-цианогрупп. Полученный таким образом транс-(g)-2-амино-4,4a,5,6,7,8„8а,9-октагидротиазоло(4,5-я)хинолин по данным массспектрографии имел М -209, выход

0,6 r. Свободное основание перетерли с ацетоном и получили О, 15 r твердоо

ro вещества с т.пл. вьппе 215 С.

Вычислено, %: С 5?,38; Н 7,22, N 20,08.

Найдено, Х: С 57,61; Н 7,46; И 19,80.

H p и м е р 5. Получение трансвЂ(+)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,7,8Яа„9-октагидротиазоло(4,5-8)хинолина,.

2 г транс-(+)-6-оксадекагидрохинолина растворили в 75 мл ацетона и к смеси добавили 2,7! г карбоната калия и 0,9 мл метилиодида. Реакционную смесь перемешивали при температуре дефлегмации в течение 2 дней, затем охладили до комнатной температуры и разбавили водой. Водную смесь экстрагировали смесью хлороформ— изопропанол 3:1. Экстракты объединили, промыли насьпценным водньм раствором хлористого натрия и обезводили.

Растворитель .отогнали в вакууме и получили 1,8 г желтого масла, содержащего транс-(+)-1-метил-6-оксодекагидрохинолин. Это масло раствори- . ли в хлороформе и раствор хроматографировали на флорисиле, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий возрастающие количества (0-4%) метанола. Фракции, которые по данным

ТСХ содержали 11-метил-производное, собрали и получили 1,6 r (выход 73,1%) бесцветного вязкого масла, содержа" щего транс-(+)-метил -6-оксадекагид1414318

Найдено, %: С 37,70; Н 5 81;

N 10,13.

4aR, 8aR-1-замещенный-6-оксодекагидрохинолин используют для получения исходного 7-бром-соединения, описанного в примере 1.

Пример 7. Используя методику приведенных вьппе примеров, получают транс-(+) -5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,—

8а,9-октагидротиазоло(4,5-g)хинолин, который разделили путем хроматографирования над флорисилом, используя хлороформ, содержащий возрастающие ,количества (О-2X) метанола, как элюент. Фракции, содержащие целевой продукт, объединили, объединенные фракции повторно разделили путем хроматографии и получили темно-оранжево-красное прозрачное масло. По дан ньп4 ЯМР-спектра это масло содержит около 53% целевого продукта в виде свободного основания; Rf=0,70. Затем это масло повторно разделили путем хроматографии над основным глинозе мом, используя в качестве элюента хлороформ, содержащий 2% метанола.

Фракции, содержащие транс-(S)-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9 -октагидротиазоло(4,5-g)хинолин, объединили и выпарили растворитель. Получили церохинолин, M+ 167 по данным ТСХ одно пятно.

Указанное соединение (1,6 r} растворили в 20 мл ледяной уксусной кисло- ты. В смесь добавили 2,3 мл 31%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте, после чего к смеси по каплям добавили раствор

0,8 мл брома в 5 мл уксусной кисло- 10 ты. Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды при облучении ультрафиолетовыми лучами в течение 0,5 ч,после чего растворитель отогнали в вакууме, в результате получили как остаток бромгидрат транс-(+)-1-метил-6-окси-7-бромдекагидрохинолина.

Около 10 8 ммоль указанного гидробромида растворили в 30 мл безводного 20 этанола, в который добавили 1,03 тиомочевины. Реакцию провели и продукт выделили по методике, описанной в примере 1. Дибромгидрат транс-(+)-2-амино-5-метил-4,4а,5,6,7,8,8а,9- 25

-октагидротиазоло(4,5-я)хинолина, полученного таким образом, дважды подвергали кристаллизации из метанола и получили 0,61 г бесцветного кристаллического твердого вещества с 30 о т.пл. выше 235 С. По данным ТСХ при .использовании смеси хлороформ-метанол 4: 1 со следами водного раствора гидроокиси аммония в качестве растворителя получили одно пятно, Rf

= 0,30.

Вычислено, %: С 34,30; Н 4,97;

N 10,91; Br 41,49.

Найдено, X: С 34,58; Н 5,21;

N 10,67; Br 41,30.

Пример 6. Получение 4aS,8aS-2-амино-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,—

9-октагицротиазоло(3,4-я)хинолина.

Приготовили раствор из 1,95 r

4aS, 8aS-1-н-пропил-6-оксо-декагидро- g5 хинолина в 25 мл ледяной уксусной кислоты. К раствору при облучении по каплям добавили 2,3 мл 31%-ного раствора бромистого водорода в ледяной уксусной кислоте и раствор 0,6 мл бро- 0 ма в 5 мл ледяной уксусной кислоты.

Цвет брома исчез немедленно. После завершения добавления реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при температуре окружающей среды, причем в это время растворитель отгоняли в вакууме. Полученное в результате реакции в виде остатка вязкое оранжевое вещество, содержащее дибромгидрат 4aS, 8aS-1-н-пропил-6-оксо-7-бромдекагидрохинолина испольэовали без дальнейшей очистки.

Оранжевый остаток растворили в

30 мл безводного этанола и к раствору прибавили 0,84 r тиомочевины.

Реакционную смесь нагревали при температуре дефлегмации в течение 20 ч, после чего ее охладили и путем фильтрования отделили образовавшееся твердое вещество. Отфильтрованный осадок промыли этанолом и простым диэтиловым эфиром и затем обезводили. После рекристаллизации отфильтрованного осадка из смеси метанол — простой диэтиловый эфир получили 1,17 r бесцветного кристаллического дибромгидрата

4aS, 8а8-2-амино-5-н-пропил-4,4а,5,6,"

7,8,8а,9-октагидротиазоло(3,4-g)хинолина с т.пл. вьппе 200 С, по данным масс-спектрографии М = 251, (Ы {во"

+, хз

pa) = + 88,4; f 3 э, (вода) = +312,8;

УФ вЂ” спектр (этанол) имеет максимумы при длине волны 262 нм (= 5725,9), 326 нм (Е = 58,8).

Вычислено, X: С 3?,79, Н 5,61;

N 10,17.!

4!4318 левой продукт в виде диклоргидрата.

Т.пл. 240 С.

Вычислено, Х: С 50,48; Н 7,17;

N 9,09.

Найдено, Хг С 50,69; Н 6,87;

N 9,18.

Масс-спектр М = 236.

Метиодидную соль транс-(+)-5-н-пропил-4,4а,5,6,7,8,8а,9-октагид- 10 ротиазоло(4,5-g)хинолина получили из 0,22 r свободного основания в ацетонитриле, к которому добавили 15мл метилиодида.Реакционную смесь де" флегмировали в течение ночи, а затем охладили до комнатной температуры, «Твердое вещество, содержащее трансвЂ(+)-5-н"пропил=4,4а,5,6,7,8,8а,9.—

-октагидротиазоло(4,5-g)-хинолинметиодидгидроиодид разделили фильтра- 20 цией и отжатый остаток высушили.Выход 0,2 г, т.пл. выше 225 С. Массспектр M+=251.

Вычислено, %: С 33,32; Н 4,78;

N 5,58. 25

Найдено, Х: С 33,42; Н 4,57;

И. 5 50.

Данные биологических испытаний.

Взрослых крыс мужской особи вида ,Sprague-Daw1ey весом 200 r содержа1 ли в помещении с кондиционером и регулируемым освещением (освещали с 6 ч утра до 8 ч вечера), кормили и поили по потребности. Каящой крысе внутрибрюшинно вводили раствор 2,0мг резерпина в водной суспензии за 18 ч

35 до введения испытываемого лекарства. Резерпин вводят для того, чтобы обеспечить равномерное повышение уровня пролактина. Соединение раство- 40 ряли в 10Х-ном этаноле и вводили внутрибрюшинно в дозах 0,017, 0,03,0,17 и 0,3 мкмоль/кг. Соединение вводили в каждой дозе группе из 10 крыс, а контрольной группе из 10 крыс вводили эквивалентное количество

10Х-ного этанола. Через 1 ч после введения препаратов всех крыс декапитировали и 150 мкл аликвотных проб сыворотки исследовали на содержание пролактина.

Путем деления разности между уровнем пролактина у обработанных крыс и уровнем пролактина у контрольных крыс на уровень пролактина у контрольных крыс определили замедление сек- 55 реции пролактина при данной дозе(7).

Результаты опытов 1 .ведены в табл. 1.

Соединения, полученные по предлагаемому способу также проявляют свою

У активность при введении в рот, но в больших дозах.

Было также обнаружено, что предла- гаемые соединения — агонисты допамина

Д-2, оказывали воздействие на подергивание у крыс, которым был введен 6-оксидопамин, в испытаниях, направленных на выявление препаратов, полезных для лечения паркинсонизма. Соедине" ние, облацающее активностью агониста допамина, заставляет крыс поворачиваться то в ту, то в другую сторону противоположно стороне, в которую был введен препарат. По прошествии латентного периода, который меняется в зависимости от соединения, посчитали количество поворотов за

15 мин.

Полученные результаты приведены в табл.2.

Соединения, полученные по предлагаемому способу, эффективны при лечении гипертензии. Зти соединения проявляют указанную активность в стандартных лабораторных испытаниях, а именно при введении крысам, у которых спонтанно повышается давление, или при блокировании норэпинефрина,. выделяющегося из симпатических нервных окончаний у забитых крыс, у которых спонтанно повышалось давление.

Зти соединения проявляют недостаточную активность блокировки выделения альфа-адреналина.

Активность при воздействии на половую функцию предлатаемых соединений определяли путем измерения латентности при садке, латентности интромиссии, латентности эякуляции, интервал постэякуляции, частоту садки и частоту интромиссии у крыс мужской особи, которым необходимо по меньшей мере пять месяцев для достижения эякуляции, когда к ним подсаживают сексуально восприимчивую самку до введения препарата. Снижение одного или более из указанных факторов свидетельствует о положительном воздействии на половую функцию у млекопитающих (самцов), включая улучшение потенции, но не ограничиваясь им.

В этих испытаниях можно также использовать пассивных в половом отношении самцов крыс.

Положительное воздействие на половую функцию у самок млекопитающих! 414318

30

Я С-КН, обнаруживается, когда соединения вводят самкам крыс с удаленными яичниками, обработанным эстрогеном, и определяют отношение лордоза к сад5 ке. Увеличение этой величины указывает на то, что следует ожидать положительного эффекта у самок млекопитающих, страдающих половыми расстройствами. 10

Активность соединений, являющихся агонистами допамина Д-1, определяли по их способности стимулировать образование циклического АМФ в мембра.нах полосатых тканей у крыс или увели-5 чение оттока циклического АМФ в сре-. зах полосатых тканей.

Для лечения половых расстройств, улучшения потенции, снижения кровяного давления (через Д-2 или Д-1-меха- р низм), для увеличения почечного васкулярного потока, для лечения депрессий или тревожности, облегчения болезни Паркинсона или снижения секреции

l пролактина назначают перорально таб- 25 етки, капсулы или суспензии, содержащие 0,1-2 мг активного вещества на дозу 3-4 раза в день, суточная доза

0,3-0,8 мг. При внутреннем введении дозы составляют 0 1-100 мкг/кг.

В табл.3 приведена активность

LYI 63792 и их энантиомеров в испытаниях на допаминэргическую активность

zaz in vivo, так in vitro. По своей активности в испытании на ингибирование пролактина LY163792 почти эк35 вивалентны перголиду. Специфичность этих соединений подчеркивается тем, что, показывая хорошую активность по отношению к рецепторам допамина, их активность по отношению к О,, о

5НТ и 5НТ рецепторам ничтожна (данные не приведены).

Из табл.3 видно, что активность этих неполных эрголинов BCD-типа стереоспецифична, причем левовращающий антипод ответственен за всю активность рацемата. В каждом случае абсо-, лютная конфигурация активного анти50 пода совпадает с конфигурацией природных эрголинов.

LY163792 и др. являются новыми селективными представителями класса допаминэргических неполных эрголинов

BCD-типа. Как и у представителей других допаминэргических классов, их активность стереоспецифична, Кроме того, было установлено, что в активной испытуемой дозе соединения полученные по предлагаемому спо1 собу, не проявляли признаков токсичности, ни одно из подопытных животных не погибло.

Формула изобретения

Способ получения транс-(+)-рацемата, или транс-(-)-, или транс-(+)-энантиомера — производных хинолина общей формулы -.у

Я

1 1 где R< - -С,-С вЂ” алкил с прямой цепью, водород метил аминОгруп па ИН(С,-С -алкил),N(C, С—

-алкин) или NH(C -С -алкил2 я фенил/, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и- ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы

О

Вг где R имеет указанное значение, подвергают взаимодействию с соедине" нием формулы где Rä имеет укаэанные значения, с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-адцитивной соли.

14! 43! 8

Таблица 1

Стереоизомер транс-() 35

88

Н-Пр

82

89

NH бензил

80

2HCl

33

2HBr

НТ Иетиодид

H-йр

27

СН1

0Н транс-(+) 78

100

H-ap НН

100

100

1000 ннсн, гней

100

100

ИН 2НЗг

ЯНСН 2НС1 й(СН ) 1-Пирроли- Малеат дииил

NH-СО"СН Свободное осиоЭайие транс-(-) транс-(+) Замедление секреции пролактина (X) прн дозе, мкг/кг

100 50 10 5

Таблица 2

1414318

Продолжение табл.2

75

Я(СН )

3 2

100

1000

109 транс-(-) 100

1000

102

100

100. 20

1000 транс- (+) 67

100

Н-Пр 1-Пирроли- Иалеат динил

Нн-Со-СН

Свободное основание

2НС1

91

44

1000

1000

100

42 транс-(+) 100

1ОО0

Таблица

С во

ИнгибиСоединение

Знак вращения

Н-Спи

3 AIIo

4,6

83/95

1,6

2,5 (+) 68

78/51

1500

6,2

7,5

80/102

920

3,3

Неактивен Неактивен 10000 >

10000 > 10000 (+) +

Ингибирование пролактина на мужских особях крыс с введением резерпина.

Дозировка, при которой уровень пролактина снижается на 50Х по сравнению с контролем.

Поведение крыс, пораженных б-гидроксидопамином. В числителе количество крыс, у которых проявляется стремление вращаться (X), в знаменателе среднее число оборотов в первые 15 мин1

4+4

АПΠ— апоморфин, ДА — допамин; Спи — спнперон.

ВНИИПИ Заказ 3795/58 Тираж 370 Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

Перголид

LY163792

1Л173452

LY198 i 16 ров ание пролактина

ЗД о r мг/кг

ВращеММ ние крыс, 100 мг/кг