Способ получения производного 2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-4-она

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производного 2,3,4,5-тетрагидро-1,5- бензоксазепин-4-она - 3(S)-tl(S)- карбокси75-(4-пиперидил)-пентил -амино-4-оксо-2 ,3,4,5-тетрагидро-I,5- бензоксазепин-5-уксусной кислоты(ОА), которая обладает антигипертонической активностью и может найти применение в медицине. Для выявления новой активности у соединений указанного класса был разработан способ синтеза ОА. Получение ОА ведут из 3(S)(l- бензилоксикарбонил-4 пиперидил)-1 - алкоксикарбонилпентил -амино-2,3,4,5- тетрагидро-1,5(5Н)-бензоксазепин-4 она и низшего алкилгалогенацетата при комнатной температуре с последующей обработкой сначала кислотой, а затем основанием для удаления защитных бензилоксикарбонильной и низших алкильных групп. Испытания показьшают, что ОА в дозе 300 мкг/кг ингибирует гипертоническое действие ангиотензина на 100% на всех промежутках времени - от 5 до 120 мин. В указанной дозе ОА не оказьшает токсического действия. СО со СА 00 IND tsD

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К IlATEHTY

ВСЕС0 .(13" А Я

13, ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

00 ДелАм изОБРеТений и ОтнРытий (21) 3783501/23-04 (22) 09 ° 08. 84 (31) РСТИР 84/00221 (32) 27.04.84 (33) JP (46) 07.02.88. Бюл. У 5 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд (л) (72) Хиросада Сугихара, Кохей Нисикава и Кацуми Ито (JP) (53) 547.822.3 892,07(088.8) (56) Патент Швейцарии У 481937, кл. С 07 d 87/54, опублик. 1970.

Европейский патент У 72352, кл. С 07 D 223/16, опублик. 1983. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНОГО

2,3,4,5-ТЕТРАГИДР0-1,5-БЕНЗОКСАЗЕПИН-4-ОНА (57) Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности производного 2,3,4,5-тетрагидро-1,5бенэоксаэепин-4-она — 3(S) — (1(S)— карбокси-5-(4-пиперидил)-пентил)-ами„„SU „„1373322 А 3

t5D 4 С 07 D 413/12, А 61 К 31/445

31/55// (С 07 D 413/12, 267:14, 295:14) но-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5бензоксаэепин-5-уксусной кислоты(ОА), которая обладает антигипертонической активностью и может найти применение в медицине. Для выявления новой активности у соединений укаэанного класса был разработан способ синтеза

ОА. Получение ОА ведут из 3(S) — 35-(1бензилокснкарбонил-4-пиперидил)-lалкоксикарбонилпентил|-амино-2,3,4,5тетрагидро-1,5(5H)-бенэоксазепин-4она и низшего алкилгалогенацетата при комнатной температуре с последующей обработкой сначала кислотой, а затем основанием для удаления защитных бензилоксикарбонильной и низших алкильных групп. Испытания показывают, что ОА в дозе 300 мкг/кг ингибирует гипертоническое действие ангиотензина на 1007 на всех промежутках времени — от 5 до 120 мин ° В указанной дозе OA не оказывает токсического действия.

1373322

Изобретение касается способа получения новых конденсированных семичленных циклических соединений, а именно производного 2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксаэепин-4-она, которое обладает ацтигипертонической активностью и может найти применение в медицине.

Целью изобретения является разра- 10 ботка способа получения нового класса конденсированных семичленных циклических соединений, обладающих антигипертонической активностью при низкой токсичности. !5

Пример 1. 3(Б) — <5-(1-Бензилоксикарбонил-4-пиперидил)-1-этоксикарбонилпентил)-амино-2,3,4,5-тетрагидро-1,5(5H)-бейзоксазепин-4-он в количестве 2,0 r,0,9 r трет-бутил- 20 хлорацетата, 0,5 г иодида калия, 2,0 г карбоната калия и 15 мл N,N-диметилформамида перемешивают в течение 15 мпн при комнатной температуре.

Эту смесь выливают в 100 мл воды и далее эх страгируют 200 мл этилацетата. Полученный таким образом экстракт промывают разбавленной соляной кислотой, затем раствором бикарбоната натрия и водой, сушат с помощью безводного сульфата натрия и концентрируют в вакууме. Полученный остаток хроматографируют на колонке, заполненной силикагелем, в качестве элюента используют смесь, состоящую из 35 гексана и этилацетата в соотношении

2:1, с получением первоначально третбутил — 3(S) †-(1-бензилоксикарбонил4-пиперидил) — 1(R)-этоксикарбонилпентил †амино †4†ок,3,4,5-тетра- 40 гидро вЂ,5, — бензоксазепин-5-ацетата в количестве 0,94 г, представляющего собой бесцветное масло.

11э второй фракции получают гретбутил — 3 (S) — 5-(1-бензилоксикарбонил- 45

4-пппсридил) — 1(S)-этоксикарбонилпенти 1-амино-ч-оксо-2,3,4,5-тетрагидро — 1,5 — бензоксазепин-5-ацетат в количестве 0,83 г, представляющий собой бесцветное масло. 50

ИК-спектр,, „„,,, см : 3330;

1740; 1690; 1680.

Масс †спек: 651 (М ).

Пример 2. К раствору 1,5 r трет-бутил-3(S) — (5-(1-бенэилоксикарбонил-4-пиперидил) — 1(S)-этоксикарбоннлпентил -амино-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-ацетата в 5 мч уксусной кислоты добавляют

5 мл 30 -ного раствора бромпда водорода в уксусной кислоте. Полученную таким образом смесь отстаивают в течение 1,5 ч при комнатной температуре, а затем разбавляют простым этиловым эфиром в количестве 100 мл, Верхний слой удаляют путем сливания, а образовавшийся остаток растворяют в 1 н. растворе гидроокиси натрия в количестве 20 мл. Полученный раствор отстаивают в течение 30 мин при комнатной температуре. После добавления

4 мл уксусной кислоты, полученную смесь хроматографируют на MCI-геле, с применением в качестве элюента смеси, состоящей иэ воды и метанола в соотношении 1:1, Полученный элюат

KoHIl,åHòðèðóþò в вакууме и лиофилиэуют с получением в результате 0,71 г

3(S) — (1(S)-карбокси-5-(4-пиперидил) пентил)-амина-4-оксо-2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин-5-уксусной кислоты (соединение I), представляющей собой бесцветный порошок.(a 1

=-I18 (z3 воде).

11зучение антигипертонической активности соединения I.

Эксперимент 1. Исследование ингибирующего влияния соединения I на энзим превращения ангиотензина (ЭПА).

1ксперимент проводили с использованием гиппурил-L-гистидил-L-лейцина (ГГЛ) в качестве основы, а zzzzrzzбирующее действие на ЭПА выражали в процентах ингибирования на количество гиппуровой кислоты, образуемой

ЭПА„ при вводе соединения I. .Раствор соединения I в буферном растворе

0,0?-0,5 ? диметплсульфоксида

100 ммоль бората-НС1 (рН 8,3, с содержанием 300 ммоль хлористого натрия) вводили в 100 мкл ЭПА (концентрация белка ?О мг/мл) и 100 мкл ГГЛ (1,25 ммоль). В качестве контроля использовали буферный раствор боратНС1, содержаг ий диметилсульфоксид с концентрацией, равной концентрации испытуемого раствора. После нагревания раствора при 37 С в течение 1 ч о в него вводили 150 мкл 1 н. соляной кислоты для завершения реакции. После ввода 0,8 мл этилацетата раствор подвергали центрифугированию со скоростью 11500 об/мин в течение 2 мин.

Аликвоту в количестве 0,5 мл отделяли от этилацетатного слоя и высуши1373322 ках времени исследования, т ° е. от 5 до 120 мин включительно.

Эксперимент 3, Исследование токсичности соединения I проводили на

5 мышах путем перорального ввода соединения I в дозе 300 мг/кг каждой мьппи. Через 1 нед мьппей подвергли осмотру. Все подопытные животные выжили, изменений не обнаружено °

Таким образом предлагаемое соединение 1 обладает высокой антигипертонической активностью при низкой токсичности. формула изобретения

Способ получения производного

2,3,4,5-тетрагидро-1,5-бензоксазепин4-она формулы Щ;(ън

I HCH — COOH

СН2СООН отличающийся тем, что соединение формулы где R — низший алкил, подвергают взаимодействию с соединением формулы

11 — СН COOR, где W — галоген;

R — низший алкил, при комнатной температуре и полученное соединение формулы где К, и R имеют укаэанные значения, обрабатывают последовательно кислотой и основанием.

ВНИИ1(И Заказ 503/58 Тираж 370

Подписное

Произв.-полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вали при температуре ниже 40 С в струе газообразного азота. Остаточ- ный продукт тщательно перемешивали с

4,5 мл дистиллированной воды и смесь подвергали колориметрическому воздействию при длине волны 228 нм. Результаты испытания показали, что соединение I в концентрации 1.10 моль ингибирует активность ЭПА íà 991. 10

Эксперимент 2. Исследование влияния соединения Т против гипертонического действия ангиотенэина I.

Эксперимент проводили на крысахсамцах (Sprapue-Dawley) aeeoM 300- 15

400 г, которые имели свободный доступ к воде и пище ° Крыс анестезировали путем внутрибрюшинного ввода натрийпентабарбитала (50 мг/кг) за день до проведения испытания и в бед- 20 ренную артерию вставляли полиэтиленовую трубку для измерения кровяного давления, а в венную артерию вставляли такую же трубку для ввода ангиотензина I u II. Трубки закрепляли 25 неподвижно.

В день испытания измеряли среднее кровяное давление в контрольной фазе посредством электрического гемодинамометра (модель МРИ-0,5-290-0-111, 30 изготавливается NHC-Sanei Япония) и регистрировали с помощью полиграфа (NHC-Sanei типа 365 или Nippon Kolden типа !Ж-45). Затем вводили ангиотенэин I, а после этого ангиотензин 35

II через бедренную вену в дозе соответственно 300 и 100 мкг/к1 для измерения гипертонического действия.

Затем путем внутривенной инъекции вводили в дозе 300 мкг/кг соедине — 40 ние I в виде солевого раствора, а через 5, 10, 30, 60, 90 и 120 мин после этого вводили ангиотензин I u

II повторно для определения гиперт- нических реакций. При расчете процен- 45 та ингибирования гипертонической активности ангиотензина I величину процента ингибирования корректировали с учетом изменения со временем гипертонической реакции за счет ангиотен- 50 зина II.

Результаты испытаний показали,что соединение I в дозе 300 мкг/кг ингибирует гипертоническое действие ангиотензина I на 100Х на всех отрез(сн,1;(ысоосн,»

1 NHCHCOOB1

О !

Н (cHglq соосн,»

О

1 HCH — COO

О

СН2СООК2