Оптически активные производные 7-оксопростациклина, обладающие антиагрегатным и гипотензивным действием

 

Изобретение касается гетеродиклических соединений,„в частности производных 7-оксопростациклина (ПЦ) общей формулы (СНг)пЗ-СН(ОН).. - . СН-СН (-ОН) -CH,-CJ.-CH-C (р) -С Х) -9, где п 2 или 3, А , Tpalic-CHs СН-, X CH-CH.2-CH,(o)OM при М - катион трис(гидроксиметил)аминометана, обладающих антиагрегатным и гипотензивным действием, что может быть использовано в медицине о Цель - создание новых более активных веществ указанного класса«Синтез ПЦ ведут реакцией метилового эфира 6-метокси-11,15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-15-циклопентил-Р01 и двуокиси селена в сред е диоксана и воды при 60 Со Затем полученное соединение нагревают до в присутствии толуолс Ульфоновой кислоты. Далее получают натриевую соль ПЦ об:1работкой водным раствором NaOH. ,Испытания показывают, что ПЦ имеют антиагрегатную активность IC-jo 1,6-2,3, гипотензивную ак тивность ЕД 55 (21 ,2-25 мг/кг (против 1 и 0,16 для известного соединения) при токсичности LD50 85,6-101,3 мг/кг (мужские особи) или.65,8-69 мг/кг (женские особи). 2 табл О) с ю 4

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СО1АИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

А1

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21 ) 391 2355/23-04 (62) 3837051/23-04 (22) 13.06,85 (23) 1),01,85 (31) 128/84 (32) 13.01,84 (33).HU (46) 07.09.88. Бюл. ¹ 33 (71) Хиноин Дьедьсер Еш Ведьесети

Термекек Дьяра PT (HU) (72) Петер Дьери, Геза Галамбош, Карой Канай, Йожеф Иванич, Дьердь

Дорман, Габор Ковач, Иштван Штадлер, Шандор Вираг, Иштван Темешкези, Петер Кермеци и Марианна Ковач {HU) (53) 547.514.71 (088.8) (56) Патент США № 4330553, кл. 424-181, 1982.

Патент США № 4420632, кл. С 07 D 307/935, 1983.

Патент СССР ¹- 1056899, кл. С 07 C 177/00, 1980. (54) ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ

7-ОКСОПРОСТАЦИКЛИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАГРЕГАТНЬМ И ГИПОТЕНЗИВНЬМ ДЕЙСТВИЕМ (57) Изобретение касается гетероциклических соединений,,в частности

„„SUÄÄ 1421741 (51) 4 С 07 D 307/935, С 07 С 177/00 производных 7-оксопростациклина (II/) общей формулы CHz)q Q-CH(OH)-А»

СН-СН(— ОН)-СН,-CH-СН-Cga) C(X)-О где

n = 2 или 3, А — -СН -СН -, транс-СН=

- СН-, Х > СН-СН -СН CHZ C(O)OM при

М вЂ” Na или катион трис(гидроксимес тил) аминометана, обладающих антиагрегатным и гипотензивным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более ак" тивных веществ указанного класса.Синтез ПЦ ведут реакцией метилового эфира б-метокси-11,15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-15-циклопентил"РОТ и двуокиси селена в среде диоксана и воды при 60 С. Затем полученное соединение нагревают до 60 С в приСУ » У Р ф нб ой KRClIOTSI Я

Далее получают натриевую соль ПЦ об- у работкой водным раствором NaOH. Испытания показывают, что ПЦ имеют ф антиагрегатную активность ХС go — 1,6-2,3, гипотензивную активность

ЕД < = 1,2-25 мг/кг (против 1 и 4h

0,16 для известного соединения) при ЬР токсичности LD и = 85,6-101,3 мг/кг 0> (мужские особи) или.65,8-69 мг/кг (женские особи). 2 табл; 4ь

Мй

1421741

Изобретение относится к биологически активным новым производным 7оксо-простациклина общей формулы

Н241

HO

ОН где А — этилен, или транс-винил; п .- 2 или 3, обладающим антиагрегатным и гипотен- 15 зивным действием.

Новые производные 7-оксо-POTE, полученные согласно изобретению, обладают таким же спектром действия,что и PGI . Неожиданно было найдено,что 20 новые соединения являются более селективными по своему биологическому действию, чем производные 7-оксоPGTq, причем их стабильность почти

25 одинакова, Пример l, Метиловый эфир 6гидрокси-7-оксо-11,.15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-l5-циклопентил-PGTl.

605 мг (1,25 ммоль) метилового 30 эфира б-метокси-11,15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGTÄ растворяют в 6 мл диоаксана и 0,5 мл воды. Добавляют 210 мг (1,89 ммоль) двуокиси селена и реакционную смесь о перемешивают в течение 2 ч при 60 С.

После окончания реакции реакционную смесь отфильтровывают и удаляют растворитель в вакууме. Остаток разбавляют 50 мл этилацетата, промывают

2х10 мл воды и 57-ным раствором карбоната натрия до тех пор, пока рН не достигнет значения 7,5, затем промывают насыщенным соляным раствором и высушивают над сульфатом магния. 45

Полученный таким образом сырьевой продукт пропускают через короткую колонну, работающую по методу хроматографии, на 200 r адсорбента Ринал силикагель G и вымывают посредством

50 -ной смеси гексанэтил-ацетат. Получают 380 мг метилового эфира бгидрокси-7-оксо-11,15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGT, в виде красной маслянистой жидкости.

Тонкослойная хроматография: Н 0,18 (1 гексан — 1 этилацетат). ИК, (см, пленка): 3400, 2950, 1740, 1150.

П р и M е р 2. Метиловый эфир 7оксо-11,15-диацетил-l6,17,18,19,20пентанор-15-циклопЕнтил-PGT2, 380 мг (ммоль) метилового эфира б-гидрокси-7-оксо-11,15-диацетил16,17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI растворяют в 30 мл бензола

1 и к раствору добавляют 3 мг толуолсульфоновой кислоты, смесь перемеши-, вают в течение 15 мин при комнатной

".åìïåðàòóðå и затем в течение 3 ч при 60 С. Во время нагревания дистиллируют 5 мл бензола в водоотделителе.

После окончания реакции смесь охлаждают до комнатной температуры и перемешивают смесь в течение 2 ч с

0,6 r нейтральной окиси алюминия.

Окись, алюминия удаляют с помощью фильтрации, фильтрат частично сгущают и продукт хроматографируют .на короткой колонке на адсорбенте селикагель G, а затем вымывают раствором гексан-этилацетат в сооФношении 2:1, Выделяют 199 мг метилового эфира 7оксо-1!,15-диацетил-16,17,18,19,20пентанор-15-циклопентил-PGI< в виде бесцветной маслянистой жидкости.Rg.=

= 9,43 (1 гексан — 1 этилацетат).

lR (см, пленка):2950, 1745, 1715, 1650, 1160. УФ = 287, 1 r = 3,96.

Пример 3. Метиловый эфир 7оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклоп ентил-PGT q.

198 мг (0,43 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диацетил-16,17, 18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI растворяют в 30 мл абс. метанола и к раствору добавляют 0,25 мл одномолярного раствора метилата натрия.Реакционную смесь мешают в течение ночи при комнатной температуре. Уда" ляют метанол при 0 С в вакууме и продукт растворяют в смеси из 50 мл эфира и 7 мл воды при 0 С и после раздео ления фаз раствор эфира вымывают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 r нейтральной окиси алюминия и 0,2 r активированного угля, фильтруют и затем высушивают в присутствии триэтиламина над сульфатом натрия. После сгущения получают. 135 мг 7-оксо-l6,17,18, l9,20-пентанор-15"циклопентил-PGIq в чистой форме в виде бесцветной маслянистой жидкости. R р = 0,36 (! гексан — 1 ацетон). ИК !макс

287 нм, 1 r = 3,856.

Пример 4. Натриевая соль 7оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI<.

22 7 мг (0,63 ммоль) метилового эфира 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор5

15-циклопентил-PGI растворяют в

10 мл метанола, добавляют 2 мл одномолярного водного раствора гидроокиси натрия и смесь мешают в течение

3 ч при 40 С. Затем метанол удаляют в вакууме и остаток растворяют в

20 мл воды. Водный раствор экстрагируют путем встряхивания с 2х5 мл эфира, водная фаза окисляется с помощью нормального раствора бисульфата нато рия до рН = 6 при 0 С, и затем экстрагируют путем встряхивания с 2х10 мп этилацетата. Водную фазу окисляют другим раствором бисульфата натрия о при О С до рН = 4 и вымывают другим этилацетатом B количестве 2х20 мл, Органические фазы, содержащие этилацетат, соединяют и промывают с помощью 2х5 мл насыщенного соляного 25 раствора, Раствор в течение 10 мин смешивают с 0,6 r нейтральной окиси алюминия и 0,2 r активированного угля и фильтруют, K этому раствору добавляют 20 мл воды и нейтрализуют значение рН до величины 7,2-7,3 с помощью децинормального раствора гидроокиси натрия. Разделяют две фазы и органическую фазу экстрагируют путем встряхивания с 1О мл воды. Соеди 35 ненные водные фазы сгущают и высушивают. Получают 190 мг натриевой соли

7-оксо-16,17,18,19,20-.пентанор-15циклопентил-РСХ . В случае необходимости последующего использования вод- 40 ного раствора указанного соединения водный раствор можно не сгущать, а использовать его непосредственно.Тонкослойная хроматография: анализ проведен в кислой форме Rg = 0,30 (раст- 4> воритель в хроматографии: 20 бензол, 10 диоксан, 1 уксусная кислота). ИК (см, KBr): 3500-3200, 2940, 2850, 1720, 1650, 1615.

Пример 5. Натриевая соль 7оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI2.

340 мг (0,74 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диацетил"16,17, 18,19,20-прнтанор-15-циклопентил-PGI< >> растворяют в 50 мл метанола, к раствору добавляют 0,5 мл одномолярного метанолъного раствора метилата натрия и реакционную смесь перемешивают

3 .1421741 4 в течение !0 ч при комнатной температуре. Метанол частично удаляют (полный объем: приблизительно 20 мл), добавляют 5 мл нормального раствора гидроокиси натрия и смесь перемешивают в течение 3 ч при 40 С. Метанол отгоняется в вакууме. Реакционную смесь обрабатывают так же, как это описано

0 "!HM Ie 4

Пример 6. Метиловый эфир 7оксо-11,15-диацетил-16,17,18,19,20пентанор-!5-циклогексил-PGI<.

К раствору, состоящему из 1 010 мг (2,25 ммоль) метилового эфира 11,15диацетил-16,!7,18,19,20-пентанор-16циклогексил- РОТ в 20 мл безводного диоксана, добавляют 337 мг (3,4 ммоль) двуокиси селена.- Реакционную смесь о мешают в течение 2 5 ч при 85 С в атмосфере аргона. После окончания реакt ции к реакционной смеси при комнатной температуре добавляют 1 г нейтральной окиси алюминия и мешают смесь в течение 15 мин, После фильтрации смеси ее частично сгущают и очищают путем хроматографии на короткой колонне. В качестве адсорбента применяют 200 r силикагеля G и затем производят вымывание с помощью смеси гексана и этилацетата, взятых в соотношении 1:1. Выделяют указанное в начале соединение в количестве 280 г и в виде бесцветной маслянистой жидкости. Rg = 0,40 (гексанэтилацетат 1:1) ИК (см ", пленка)

2950, 2860, 1740, 1715, 1650.

Пример 7. Метиловый эфир 7оксо-!6,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-PQI .

К раствору из 220 мг (0,46 ммоль) метилового эфира 7-оксо-11 15-диацес

Ф тил-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-PGI g в 30 мп абс. метанола добавляют 0,25 мн адномолярного метанольного раствора метилата натрия.

Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем метанол удаляют в вакууме и вещество растворяют в смеси, состоящей из 50 мл эфио ра и 7 мп воды при 0 С и после разделения фаз раствор эфира вымывают с помощью 10 мл насыщенного соляного раствора и смешивают с 0,5 r нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля в течение 10 мин, а затем высушивают над сульфатом нат" . рия. После сгущения получают 148 мг

5 142174 указ анног о в ещества . в виде бесцв ет.,ной маслянистой жидкости. R g

0,34 (1 гексан — 1 ацетон). УФ: м«кс = 289 нм, 1 r 3,903.

Пример 8..Эфедриновая соль

7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15циклопентил-PCIg.

К раствору из 980 мг (2,) ммоль) метилового эфира 7-оксо-11,15-диаце- 10 тил-16,17,18,18,20-пентанор-15-цик-. лопентил-PCIg в 50 мл метанола добавляют 1 мл 1 M метанольного раствора метоксида натрия.

Реакционную смесь мешают в течение ночи и частично сгущают. Затем добавляют 7 мл нормального раствора гидроокиси натрия и смесь мешают в о течение 3 ч при 40 С. Метанол отгоняют в вакууме и остаток растворяют в 2р

70 мл воды и промывают 2х10 мл эфира.

Фазу эфира сливают, а водную фазу окисляют посредством нормального раствора бисульфата натрия до рН = 6

: и затем экстрагируют посредством 25 . 2х30 ил этилацетата. Затеи водную фазу с помощью нормального раствора бисульфата натрия доводят до рН = 4, а затеи снова экстрагируют 2х20 мл . этилацетата. Соединившиеся фазы этил- 30 ацетата вымывают с помощью 2х10 мл насыщенного соляного раствора, смешивают в течение 15 мин с 1 г нейтральной окиси алюминия и 0,5 г активированного угля и фильтруют. Фильтрат сгущают в вакууме до объема приблизительно 5 мл и затем к раствору добавляют 360 мг (1,96 ммоль) эфедрина,. После 24-часового выдерживания рродукт кристаллизуют смесью гексан- 40 этилацетат и получают 113 г указанного продукта. Точка плавления 115—

1 20 С. Тонкослойная хроматография: после предварительного окисления в кислой форме Rf 0,30 (20 бензол—

1 0 диоксан — 1 уксусная кислота), Пример 9. Трис-(гидроксиметил)-амино-метановая соль 7-оксо16,17,13,19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI1. 5Q

540 мл (1,35 ммоль) натриевой соли 7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор15-циклопентил-PGIg окисляюг в 10 mr воды при 0 С с помощвю нормального раствора бисульфата натрия до рН =

4 и экстрагируют путем встряхивания с 2х20 мл этилацетата. Соединив-; шиеся органические фазы экстрагируют путем встряхивания с насыщенным соляным раствором и высушивают над сульфатом натрия. Сульфат натрия отфильтровывают и затем к раствору добавляют 175 мг (1,45 ммоль} трис(гидроксиметил)-аминометана, смесь перемешивают в течение 2 ч при 40 С и затем выдерживают в течение 12 ч. Реакционную смесь сгущают и затем выделяют

510 мг указанного соединения.

Тонкослойная хроматография: в кислой форме, как описано в примере 8.

УФ/Е1 ОН:S „ = 288 пм. 1 Е

= 3„965.

Пример 10. Метиловый эфир б-гидрокси-7-оксо-11,15-диацетил13,14-дидегидро-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-PGI„

К раствору, состоящему из 1850 мг (3,76 ммоль) метилового эфира 6-метокси-11,15-дидегидро-16,17,18,19,20пентанор-,15-циклогексил-PGI и 15 мл диоксана и 2 мл воды, добавляют

650 мг (5,86 ммоль) двуокиси селена и реакционную смесь мешают в тече-. о ние 2 ч при 60 С. Реакционную смесь фильтруют и при. пониженном давлении удаляют диоксан, затем остаток разбавляют 200 моль этилацетата. Раствор последовательно промывают 2 х х 50 мл воды, 57-ным раствором бикарбоната натрия до тех пор, пока не получают рН = 7,5-8, затем промывают . насыщенным соляным раствором и после этого высушивают над сульфатом магния, Выделяют 790 мг укаэанного вещества путем хроматографирования в короткой колонне (500 г силика1еля G, смесь гексана и этилацетата в соотношении 1:1 в качестве вымывающего средства), вещество получают в форме красной маслянистой жидкости.

Тонкослойная хроматография: Rf =

= 0,20 (1 гексан — 1 этилацетат), ИК (см, пленка): 3400, 2950,2230, 1740, 1160.

П р и и е р 11, Натриевая соль

7-оксо-13,14-дидегидро-16,17,18,19, 20-пентанор-15-циклогексил-PGIq.

К: раствору, состоящему из 113 мг (0,31 ммоль) метилового эфира 7-оксо-13,14-дидегидро-16,17,18,19,20пентанор"15-циклогексил-РСТ и 7 ил метанола и 3 мл воды, добавляют 2 мл (2 ммоль в 1 моль воды) раствора гидроокиси натрия и смесь мешают в течение 3 ч при комнатной температуI ре. Метанол удаляется при пониженном давлении и к остатку добавляют 10 мл

142174

15

25

Формул а

COOM дистиллированной водя, Водный раствор промывается 2х5 мп эфира, охлаждается до О С и окисляется с помощью приблизительно 2 мл охлажденного раствора бисульфата натрия (в 1 моль воды) до рН = 5-6, затем экстрагируется 2х10 мл этилацетата. Водная фаза затем окисляется с помощью раствора (0,1 моль) бисульфата натрия до рН = 3-4 и промывается с 2х20 мл этилацетата. Соединившиеся фазы этилацетата промываются 2х10 мл насыщенного соляного раствора и смешиваются с 0,5 r нейтральной окиси алюминия и 0,2 г активированного угля, затем фильтруются.

К фильтрату добавляют 20 мп воды и с помощью децинейтрального раствора гидрооксида натрия устанавливают значение рН 7,4-7,6. Органическая фаза экстрагируется с 10 мп воды путем встряхивания и соединившиеся водные фазы сгущают. Получают 78 мг указанного соединения, Тонкослойная хроматография: про- дукт анализируют в кислой форме, Hf=

= 0,30 (20 бензол — 10 диоксан - 1 уксусная кислота). ИК (KBr, см ):

3300, 2950, 2220, 1720, 1645.

Представителем соединений общей формулы (T) является натриевая соль

7-оксо-16,17,18,19,20-пентанор-15циклопентил-PGI . Селективное биологическое действие соединений изучается при одновременном исследовании гипотензивногб и антиагрегативного действия. Антиагрегативное действие проверялось в пробирке (Nature 214, 927, 1962) на человеческой плазме, обогащенной тромбоцитами, в агрегации, индуцированной 2 мМ АДФ, . причем получали гемодинамическое действие из понижающего давление крови дейст1 8 ности: острая токсичность 7-оксо-.

13,14-дидегидро-16,17,18,19,20-пентанор-15-циклогексил-PGIg-Na соль на мьппах: Ю о = 85,6 мг/кг веса тела (мужские), 69,0 мг/кг (женские).

Острая токсичность 7-оксо-16,17,18, 19,20-пентанор-15-циклопентил-PGI<трис(гидрометип)амино-метан соль:

LD = 101,3 мг/кг (мужские), 65,8 мг/кг (женские).

Токсикологические данные для ближайшего структурного аналога 7-оксоPGIg-Na-соль: LDg = 95 мг/кг веса тела у мужских особей, 170 мг/кг у женских особей.

Специфический угол вращения фармакологически охарактеризованных соединений следующий: 7-оксо-16,17,18, -19,20-пентанор-15-циклопентил-PGT Na соль. (,1) в = +97,1 /С = 10 мг/мл.

7-оксо-16, 17, 18, 19, 20-Пентанор-15циклопентил-PGT -трис(гидроксиметил)-амино †мет соль. (d) > = +88,4 /С = 10 мг/мл.

7-оксо-13, 14-дидегидро-16, 17, 18, 19, 20-Пентанор-15-циклогексил-PGT<-Naсоль, Г 11 = +93,0 /С = 10 / .

Преимуществом соединений общей формулы (I) по сравнению с PGI является возможность их орального применения. изобретения

Оптически активные производные

7-оксопростациклина общей формулы

40 вия соединения, вводимого путем внут- 45 ривенного вливания в дыхательные пути анестезированным кошкам со вскрытой грудной клеткой (табл. 1 и 2).

Приведенные данные показывают, что соединения согласно изобретению

50 имеют более селективный антиагрегационный эффект, чем 7-оксо-PGI <-Naсоль, т,е. проявляют неожиданно лучшую фармакологическую активность,чем структурный аналог. Данные по токсич- 55

НО

Н2) г1 где И вЂ” катион натрия или трис-(гидроксиметил)аминометана; и = 2 или 3;

А — СН1-,СН, транс-СН-СН-, обладающие антиагрегатнъ м и гипотекзивным действием, 10

142174) Таблица 1

Анти- ОтносиГипотеизивное действие

ЕЛ р мг/кг

Соединение

Относительная эффек" тивность Н, Н,/Н, агрегативтельная эффективность н, ное

ТС о е по/мл

0,16 1 1

7«Оксо-PGI@-Na 1

6,5 0,024 2,75

16,17,18,19, 20-Пентанор-15циклопентил-7" оксо-PGI -Na

15 0,066 .

1,6 0,625

2j,2 0,0075 83,3

Таблица 2

АнткОтносительная эффективность

НЯ, Н1/Н, ОтносительГипотензивСоединение агрегация, lC50 ная эффективное действие

Eg » мг/кг ность, Н1

0,16 1

7-оксо-13,14дидегидро16,17,18 19, 20-Пентанор-

15-циклогексил-PGI <-натриевая соль

2,3

0,43 25 0,0064 67,2! ццищПН Заказ 4388/24 Тираж 370 Подписное

Произв."полигр. пр-тие, г. Ужгород, ул, Проектная, 4

Простациклин натриева соль PGI<

Na

16,17,18,19, 20-Пентанор15-циклопентил-7-оксоPGIq-Na

16,17,18,19, 20-Пентанор15-циклопентил-7-оксоPGI@ -трис (гидроксиметил)— аминометан соль

I 6 0,625 21,2 0,0075 83,3

l,7 0,59 22,5 0,0071 83,3