Способ получения бициклических лактолметил-эфиров в виде их эпимеров

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик р>776558 (61) Дополнительный к пвтеиту—

Р1 М 3 (22) Заявлено 030878 (21) 2646703/23-04

С 07 С 177/00

С 07 0 307/00//

A 61 K 31/075 (23) Приоритет - (32) 03.08.77 (31) Ci-1762; (33} ВНР

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий

Опубликовано 30108Я Бюллетень йо 40 (53) УДК 547.514. .71.07 (088.8) Дата опубликования описания 30,1080

Иностранцы

Тибор Сабо, Ласло. Инштиторнш, Габор

Иштван Штадлер и Бела Кесеги (BHP) 1

ПТ5 (Мч

Ковач ) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ" (BHP) (71) Заявитель

1 (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ ЛАКТОМЕТИЛЭФИРОВ

В ВИДЕ ИХ ЭПИМЕРОВ

ОН

О

l I0

ОК

Изобретение относится к способу получения новых бициклическнх лактометилэфиров,общей формулы 1 в виде их эпимеров, где R — - водород, низший алканоил или п-фенилбензоильная группа, об, ладающая ценными фармакологическими свойствами.

Использование известного метода получения простых эфиров формулы 1 позволяет получать новые эпимерные производные аналогов простагландйонов, обладающих фармакологическими свойствами Щ.

Цель изобретения - расширение ассортимента производных аналогов простагландинов, обладающих ценными фармакологическими свойствамн.

Цель достигается предлагаемым способом, заключающимся в том, что соединение общей формулы 11 где R имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с мета иолом в присутствии кислотного катализатора, желательно соляной кислоты или флорида бора, полученные эпимерные ацетали разделяют с по20 мощью хроматографии и/или фракционированной кристаллизации и/или в случае необходимости гидролизуют или алкоголизуют группу сложного эфира с последующим выделением целевых

25 продуктов известными методами .

Найдено, что соединения общей формулы 1 дают ценный биологический эфФект, например антиагрегационное и антиопухолевое действие. Соединения

3О в концентрации 100 мг/мп тормозят

776558

4 или уменьшают агрегацию тромбоцитов у человека, вызываемую различными реактивами, например аденозиндифосфатом или арахидоновой кислотой.

Эффект особенно выгоден из-за селетивного характера действия, тормозящего агрегацию тромбоцитов.

В данной концентрации не наблюдаются никакие побочные действия (действия на стенки сосудов или на сокращение гладких ьишц).

Исследование действия, тормозящего агрегацию.

Опыты проводились на человеческой плазме, богатой тромбоцитами. 1 мя плазмы испытывался с помощью модифицированного агрегометра Бориа.

1 . Агрегацию контрольного образца вызывают посредством 1х10" моль аденозиндифосфата (АДТ).

2. 79 моль (20 мк гмл)(-)-2,3,3аВ бà8-третрагидро-2Ы5d-дигидрокси-48-(38-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано (Ь)фурана (соедйнения общей формулы 1, где R — водород) растворяют в солянокислом буферйом слое триоксиметиламинометана (рН 7,5, 0,05М); вызывается 100%-ное торможение.

То же соединение вызывает 38%-ное торможение в концентрации 39 мк моль/мл.

Соединение формулы I, где К-водород, показано по агрегометру Бориа

100%-ное торможение агрегации тромбоцитов, вызванной 90 мк/моль арахидоновой кислоты, при концентрации .23,0 мг/мл, а на выделенных органах оно показывает активность только на дне желудка при концентрации 10 мкг/мл

Против PDGH оно имеет ту же активность, что и субстрат, показывающий подавление на 28%.

Исследование действия, тормозящего опухоли.

Соединения общей формулы 1 обнаруживают поразительное действие на рост клеток опухолей .

Биологический эффект .исследовался на гепатоме Новикова или клетках асцитной саркомы Иошида in vitro таким образом, что тормозится синтез

DNA клеток опухоли и измерялось торможение путем включения меченного тритием тимидина. Клетки опухоли брались у животных на 6-й и 3-й дни после прививки опухоли и инкубировались 30 мин с помощью раствора соединения в концентрации 10-100 мкг/мл и 60 мин с помощью меченого тритем тимидина в качестве предшественника.

Синтез DNA тормозился кажцым соединением в 20-70% уже при минимальной концентрации 10 г/мл.

Торможение роста опухолей испытывалооь на асцитной карциноме Эрлиха

in vivo. Опухоль прививалась мышам внутрь брюшины в количестве 5 млн клеток, Лечение начиналось через

24 ч после прививки и повторялось ежедневно в течение 8 дней дозами по 1,2 и 4 мг/кг (внутрь брюшины).

Каждое опытное соединение дало удлинение жизни на 150-200%.

Пример 1. (-)-2,3,3аВ,баВ5

-третрагидро-2-экзо- и эндометокси-5 -(п-фенилбензоилокси) -48-(38-гидроксиокт-1-транс-ейил) -циклопентаноЫфуран.

В снабженную мешалкой колбу 500 мл вводят 22,6 г (50 ммоль)(-)-2,3,3аВ, 0 баВ-тетрагидро-2-гидрокси-5< -(и-фенилбензоилокси)-48-(38-гидроксиокт-1-енил)-циклопентано(Ь1 фурана и дог бавляют 20,3 мл (5 моль) безводного метаннола. Смесь перемешивают при

15 комнатной температуре до тех пор, пока не произойдет полное растворение. Когда вещество растворится, для начала реакции добавляют 0,5 мл (5 ммоль) концентрйрованного раство20 ра соляной кислоты. Реакция протекает в течение 10 мин. К реакционной смеси добавляют 0,84 г (10 ммоль) бикарбоната натрия и несколько капель воды и производят сгущение в вакууме. Оставшееся масло хроматогра.Фируют на силикагельной колонне (1130 r силикагеля) и вымывают смесью

9:1 изопропилового эфира и этилацетата. Отдельные фракции анализируют во время хроматографии на колонке

З0 посредством тонкослойной хроматографии. В качестве элюента употребляют смесь 2:1 изопропилового эфира и эФилацетата. Выделение производят с помощью фосфорномолибденовой кислоты. Первым вымывается экзоэпимер, а а затем э .ндоэпимер.

Эпимеры разделяют и концентрируют.

Получают 14,4 г экзоэпимера (52%) и

7,8 r (33,6%) эндоэпимера.

4) 14,4 г экзоэпимера растворяют при нагревании в 15 мл изопропилового эфира и медленно добавляют 60 мл петролейного эфира. Смесь кристаллизуют при

О Ñ. Кристаллы фильтруют, покрывают смесью петролейного эфира с изопропиловым эфиром и при температуре помеще» ния высыхают. Вес полученный белых игольчатых кристаллов составляет

13,2 г, т.пл. 75-76 С. Тонкослойная хроматография: выделение производят на тонкослойной пластине "Ро)уцгаая

5ii.G./UVq " в смеси 2г1 изопропилового эфира и этилацетата, Ry 0,56 ° максимумы в инфракрасных лучах — при

3400с 2940t 2860 1720к 1640I 1610i

1280@ 1120у 1100 1050 750

Эндоэпимер является маслом..Тоикослойная хроматография Rg 0,45.

Пример 2. (-)-2,3,3аВ,ба8-Тетрагидро-2-оксо- и эндометокси60 -5,К-(п-фенилбензоилокси)-45-(ЗЯ-гидрооксиокт-1-трас-енил)-циклопентано (Ь3 фуран °

В снабженную мешалкой 50 мл-вую колбу помещают 2,25 г (5 ммоль) (-1"

65 -2,3,3аВ,баВ-тетрагидро-2-гидрокси776558

»5о -(п-фенилбензонлокси)-48-(38-гидроксиокт-1-транс-еннл) -циклопентано (Ь)фурана. Добавляют еще 20,3 мл безводного Метанола и перемешивают смесь дО тех пор,пока не пройзойдет полное. растворение.

Добавляют еще 0,05 мл (0,5 ммоль) концентрированного раствора соляной кислоты.. Реакция протекает при комнатной температуре в течение 10-20 мин .

Соляную кислоту нейтрализуют посредством 0,084 (1 ммоль) бикарбоната натрия и удаляют растворитель в вакууме. Сырой продукт очищают, разделяют экзо- и эндоэпимеры на 680 r силикагельной колонны посредством хроматографии, а в качестве элюен- 15 та применяют смесь 9:1 изопропилового эфира и этилацетата.

Полученный экзоэпимер является маслом. Выход 1,35 г (58%). Выделяют с помощью тонкослойной хромато- 2О графин на пластине "О.C.Tertigplatten Kieselgel" в смеси 9:1 изопропилового эфира и этилацетата,.

Ry 0,53. Средство выделения фосфорномолибденовая кислота.

Полученный эндоэпимер является маслом. Выход 0,8 г (34,5%). Тонкослойная хроматография дает при условиях, указанных для экзоэпимера, Rg 0,425.

Пример 3. (-)-2,3,3аВ,баВ- Тетрагидро-2-экзо- и эндометокси-5 -гидрокси-48-(38-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано gb) фуран.

В 250 мл-вую колбу вводят 5,4 r (20 ммоль) (-)-2,3,3а8, баВ-тетрагидро.-2,5о --дигидрокси-48-(38-гидроксиокт-1-транс-енил) -циклопентано (Ь(фу- рана. Добавляют еще 81 мл (2 ммоль) безводного метанола. После растворения добавляют для начала реакции еще

0,2 мл (2 ммоль) концентрированной соляной кислоты, и реакция протекает с помощью тонкослойной хроматографии. (элюент этилацетат, тонкослой,HRR пластина "Ро1ygramm Sil.G./УЧ ", средство выделения Фосфорномолибдено-.. вая кислота). Исходное вещество дает пятно при Rg 0,25, конечный продукт дает пятно при R< 0,5....Продукт имеет лишь одно пятно, так как 5О экзо- и эндоэпимеры по атому углерода 2 не раэделены. Реакционную смесь нейтрализуют посредством 0,43г (4 ммоль) бикарбоната натрия в присутствии нескольких капель воды, после чего избыточный метанол дистиллируют в вакууме. Оставшееся мас-. ло хроматографируют на силикагельной колонне (135 г) и вымывают с помощью этилацетата в качестве элюеята. Получают 5,2 r густого масла (92%). 60

Масло подвергают газовой хроматографии, и в смеси подтверждается отношение экзо- и эядоэпимеров 7:3.

Полученные 5,2 г масла растворяют в 11 мл изопропйлового эфира, добав- б5 пяют 65 мл петролейного эфира и кристаллизуют смесь при 0 С. Получают белые кристаллы в виде игл (2,5 г); т . пл. 60-61О С. Полученный продукт является чистым экзоэпимером.

П р я м е р .4. (-) -2,3,3аВ,ба8-Тетрагидро-2-зкзометокси-5Ы-гидрокси-48 (38-гидроксиокт-1-транс-енил)-IIHrcxoIIeHTaHotbg@ypaH.

В 100 мл-вую колбу вводят 9,3 г (20 ммоль) (-)-2,3,3а8, баВ-тетрагидро-2-экзометокси-5d(II-фенилбензоилоксн)-48-(38-гидроксиокт-1-транс-енил)-циклопентано(Ь)фурана, добавляют 64 мл безводного метанола и

4,15 г кальцинированного карбоната калия. Температуру реакционной смеси выдерживают при интенсивном перемешивании на уровне 40 С. Реакция проо текает с помощью тонкослойной хромато. графин на пластине "Polygramm Si:-.

G /0Ч 54", причем в качестве э .сента применяют смесь 2:1 изопропилового эфира и этилацетата. Средство выделения фосфорномолибденовая кислота. Исходное вещество обнаруживает

R 0 56, а конечный продукт Ry 0.15, и метиловый эфир п-фенилбензойной кислоты появляется в зоне раствори- теля . По окончании реакции смесь охлаждают до ООС, фильтруют, концент- рируют фяльтрат в вакууме и хроматографируют полученное масло в смеси

2:1 язопропялового эфира и этилацетата на силякагельной колонне (93 r силикагеля). Хроматографированный продукт сразу кристаллизуют . Выход

5,5 г (97%). Продукт перекристаллизоBHBBI0T Н3 28 мл изопропилового эфира и петролейного эфира. Получают белые игольчатые кристаллы (5,1 r), т.пл. 60-61 С.

Пример 5. (-)-2,3,3,аВ, ба8-Тетрагкдро-2-э ндометокси-5ot-гидрокси-48-(38-гидроксиокт-1-транс-енил)»

-циклопентано Ь(фуран.

Работу проводят по примеру 4.

В качестве .исходного вещества применяют (-)-2,3,3аВ, ба8-тетрагидро-2-эядометокси-5o|.-(п-фенилбензоилокся)-48-(38-гидроксиокт-1-транс-енял) -циклопентано Ь ) фуран. и исходного вещества 0,40 при указанных в примере условиях, Rg продукта 0,15. После хроматографии получают 5,3 г (93%) бесцветного густого масла. Продукт после газовой хроматографии и анализа на ядерно-магнитный резонанс оказывается стерически единым ° Пример б. (-)-2,3,3а8, баВ"Тетрагидро-2-метокси-5 -гидрокои-48-(38-гидроксиокт-1-транс-енил)-gHicaoIIeHTàío Ь фуран.

Работу проводят по примеру 3, но в качестве исходного вещества употребляют эпимер, содержащий гидрокси. группу в положении группы аллила с конфигурацией о . Rq на "Polygramm

776558

0 г г

lt0

Формула изобретения

0

Составитель И.Федосеева .Редактор Л.Герасимова Техред И. Асталош Корректор Ю.МакаренкО

Заказ 7795/70 . 1ираж 495 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

SII ° 6./ОЧц 4"(этилацетат) в фосфор- номолибденовой кислоте составляет

0,18, а Rg продукта 0,40. Экзо- и эндоэпимеры по атому углерода 2 не разделены, как в примере 3, но их

- присутствие можно доказать газовой хроматографией. Получают бесцветное густое масло. После хроматографии вы« ход составляет 5,8 г (94%).

1. Способ получения бициклических лактолметилэфиров общей формулы 1 в виде их эпимеров, где R — водород, низший алканоил или и-фенилбензоильная группа, d т л и ч а ю шийся тем, что, соединение общей формулы Il

08 где R имеет виаеуказанные,значения, подвергают взаимодействию с метанолом в присутствии кислотного катализатора, получейййе эпимерные ацетали

15 разделяют, с помощью хроматографии и/или фракционированной кристаллизации и/или в случае необходимости гидролиэуют или алкоголизуют группу слож.ного эфира с последующим выделением

® целевых продуктов.

2. Способ по п.1, о т л и ч а юшийся тем, что алкоголиэ проводят с помощью карбоната калия в метаноле. Ф

Источники информаций, 25 принятые .во внимание при. экспертизе

1. П.Каррер. Курс органической химии. Л., 19бО, с. 149.