Способ получения гидрохлоридов (+)-или (-)- @ -фенил- @ - аминомасляной кислоты

 

Изобретение относится к аминокислотам , в частности к способу получения гидрохлоридов ()-или(-)- -/i-фенил-у -аминомасляной кислоты (ФАК), которые могут применяться в медицине. Цель - упрощение процесса, повышение выхода и качества ФАК, Их получают из N-бензоил- /S-фенил -аминомасляной кислоты с (.+)-шш(-)-о/ - -фенилэтилаьшном в среде этанола. Полученные диастереомерные соли деляют дробной кристаллизацией, превращают в энантиомерные N-защищенные производные р-фенил- ji-аминомасляной кислоты обработкой раствором соляной кислоты и отщеплением N-защитной группыо Выход ФАК 84-89%. Упрощение процесса достигается за счет использования более доступного исходного сьфья и упрощения контроля за ходом расщепления на оптические антиподы (по увеличению углов вращения промежуточных соединений). Оптическая чистота ФАК 97,3-100,0%. 6 табл. (Л

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН (д) 4 С 07 С 101/04

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ

4 М

ВСЕСН6 Ч4Я

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ - . - :.,:,, 13

Н АBTOPCHGMV СВИДЕТЕЛЬСТВУ " тш, (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГИДРОХЛОРИДОВ (+) -ИЛИ(-) — Р -eEHm- y-АМИНОМАСЛЯНОЙ

КИСЛОТЫ (57) Изобретение относится к аминокислотам, в частности к способу получения гидрохлоридов (+)-или(-)— — / "фенил- g --аминомасляной кислоты (21) 4033502/31-04 (22) 07 03.86 (46) 23.10.88. Бюл. К- 39 (71) ИГУ им.И.В.Ломоносова, Институт медико-биологических проблем и Научно-производственное объединение "Биолар" (72) И.И.Басова, P.À.Ãðà÷åâà, В.M.Ïîòàïoâ, В.П.Замах, В.И.Калоша, Л.Г.Полевой и К.М.Зиемелис (53) 547.466.07 (088.8) (56) Авторское свидетельство СССР

Ф 827480, кл. С 07 С 101/04, 1981.

„„SU „„1432051 А 1 (ФАК), которые могут применяться в медицине. Цель — упрощение процесса, повышение выхода и качества ФАК. Их получают из N-бензоил- /3-фенил у-аминомасляной кислоты с (+)-или(-)-Ы-фенилэтиламином в среде этанола.

Полученные диастереомерные соли выделяют дробной кристаллизацией, превращают в энантиомерные Н-защищенные производные р-фенил- у-аминомасляной кислоты обработкой раствором соляной кислоты и отщеплением N-защитной группы. Выход ФАК 84-89Х. Уп рощение процесса достигается sa счет использования более доступного исходного сырья и упрощения контроля за ходом расщепления на оптические антиподы (по увеличению углов вращения промежуточных соединений).

Оптическая чистота ФАК 97,3-100,0Х.

6 табл.

1432051

Изобретение относится к усовершенствованному способу получения гидрохлоридов (+)-или-", )-л-фенил-)

-аминомасляной кислоты, которые о когут найти применение в экспериментальной биологии и медицине.

Цель изобретения — упрощение процесса и повышение выхода и качества целевых продуктов. 10

Пример 1. N-Be; iavsr- -фенил-р-аминомасляная кислота.

53,9 г (0,25 моль) гидрохлорица -фенил-)-аминомасляной кислоты растворяют в 2 н. растворе едкого натра, К полученному раствору прибавляют по каплям при перемешивании и охлаядении раствор 12,5 r (0,31 моль) едкого натра в 145 мл воды и 42,2 r (0,3 моль) хлористого бензоила. Реак-20 ционную смесь оставляют на 4 ч, а затем подкисляют до рН 2-3 концентрированной соляной .кислотой и оставляют на 10-12 ч. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают четыреххлористым углеродом и сушат.

В итоге получают 69,4 г (97,9 )

Я-бензоил- 6-фенил-у-аминомасляной кислоты с т.пл. 148-149 С.

Найдено, %: С 72,19; Н 6,39„

Рассчитано, : С 72,10; Н 6,30.

R =U,41 (силуфол, этилацетат— бензол - ацетон, 3."2:2).

Расщепление И-бензоил-р-фенил-у-аминомасляной кислоты на оптические антиподы.

К раствору 56,9 г (0,2 моль) Nбензоил- -фенил-у-аминомасляной кислоты в 1000 мл этанола прибавляют

26,0 мл (0,2 моль) (-)-и -фенилэтиламина, через 24 ч отделяют выпавший осадок.

Затем последовательно уменьшая . объем раствора путем частичной отгонки растворителя в вакууме, получают целый ряд диастереомерных солей.

Дальнейшей переработке подвергаются диастереомерные соли с углом вращео ния выше +10 и -10 . Эти соединения перекристаллизовывают из этанола.

Соединегжя с одинаковым углом вращения объединяют.

Выход и физико-химические харак теристики полученньп диастереомерных солей приведены в табл.1.

Для выделения энантиомерных И-бен-

55 зоил- -фенил-у-аминомасляных кислот диастереомерные соли растворяют в этилацетате (на 1 г соли 10 мл этил=ацетата). К полученному раствору ,цобавляют 4 н соляную кислоту (на 1 г соли 4 мгг соляной кислоты) и смесь тщательно встряхивают. Органический слой отделяют и упаривают в вакууме. Остаток перекристаллизовывают из 507. †но водного метанола.

Выход полученных энантиомерных

N-бензоил-р-фенил-гаминомасляных д кислот и их физико-химические характеристики приведены в табл.2.

Отщепление И-бензоильной группы осуществляют путем кипячения N=бензоил-р"фенил- -аминомасляных кислот с концентрированной соляной кислотой (на 1 r вещества 10 мл соляной кислоты) в течение 13-14 ч. Ход реакции контролируют с помощью тонкослойной хроматографии в системе этилацетат ацетон — бензол, 3:2:2. После окончания реакции водный слой отделяют, упаривают в вакууме, остаток .промывают абсолютным ацетоном.

Физико-химические характеристики и выход полученных гидрохлоридов р-фенил-g-аминомасляной кислоты приведены в табл.3.

П р и и е р 2. Аналогично примеру

1 с тем отличием, что в качестве расщепляющего агента используют (+)—

-c(-фенилэтиламкн.

Физико-химические характеристики и выход диастереомерных солей (+)-a -@ezvzrsvv aa za и N-бензоил-р-фенил- у -аминомасляной кислоты приведены в табл.4.

Физико-химические характеристики и выход энантиомерных М-бензоил-р-фенил-1-аминомасжяных кислот приведены в табл.5.

Физико-химические . характеристики и выход гидрохлоридов р,--фенил

-аминомасляных кислот приведены в табл.6.

Таким образом, .прецлагаемый спо, соб позволяет упростить процесс получения энантиомерных гидрохлоридов р-фенил-g- аминомасляной кислоты за счет использования более доступного исходного сырья - N--бензоил-я-фенигг- -аминомасляной кислоты и за .счет упрощения контроля за ходом расщепления на оптические антиподы в связи с увеличением углов враще ния промежуточных соединекий. Кроме того, целевые соеди:- ения гголучают с помощью предлагаемого способа с

1432051

Выход, г(Х) Г о

Т. пл., С

2о

Г 3в (С 3,0; метанол), Соединение

16, 7 (20,6) 137-139

1,9(2,3) 137-139

14,9(18,4) 138-140

+13,9

+14,1

-18,9

Выход приведен в расчете на исходную N-бензоил-р-фенил- -аминомасляную кислоту. !

Та блица 2

Выход, г(%) Щ (С 3,0; метанол), Соединение

146-148

10,9 (93) t 3 (96)

9,6 (92)

+34,5

+35,7

-36,3

1а

2а

147-149

146-149

За

Выход приведен на соответствующую диастереомерную соль.

Т а б л и ц а 3 (a),.(С 6,0; ме- Оптическая тайол), чистота, Ж

Соединение

Выход r (Ж) Т.пл., С

7,0 (85)

0,9 (91) 192-194

192-194

192-194

94,6

+3,5

2б

+3,7

100,0

100,0

6,4 (89) -3,7

Зб

Выход приведен в расчете на соответствующую N-бензоил-р-фенил- аминомасляную кислоту. более высоким выходом и более высокой оптической чистотой.

Ф о р м ул а и з о б р е т е н и я

Способ получения гидрохлоридов (+)-или (-)- -фенил-у=аминомасаяной кислоты путем взаимодействия N-защищенного производного р-фенил-1=аминомасляной кислоты с (+)-или (-)-cC-, -фенилэтиламином в среде этанола с последующим выделением образующихся диастереомерных солей дробной кристаллизацией, превращением полученных солей в энантномерные N-за.щищенные производные а-фенил-1ами4 номасляной кислоты обработкой раствором соляной кислоты и отщеплением

N-защитной группировки нагреванием с концентрированной соляной кислотой, отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и увеличения выхода и качества целевых продуктов, в качестве N-защищенного производного р-фенил- аминомасляной кислоты используют К-бензоил-ф-фенил-у-аминомасляную кислоту.

Таблица 1

1432051

Таблица4

2о

Г 3 g (С З,О; метанол), Выход, г (R) T.пл., С

Соеди нение

22,5 (27,7) 136-138

3,2 (3,9)

6,3 (7,8) Таблица5

Pl 3, (С 3,0; метанол),о

Т. пл. С

Соеди Выход р Г (7!) нение

1а

+ 34,7

3а

Т абли ца 6

Соеди- Выход, r (7.) T. пл., C нение яо

f с(3 р (С 6, О; мета- Оптичес кая

HPJI) чистота

-3,6

192-194

192-194

192-194

97,3

100,0

+3,3

89,2

Зб

Составитель Л.Иоффе

Техред Л.Сердюкова Корректор Г.Реп!етник

Редактор Г.Волкова, Заказ 5389/ 18 Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35,.Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

15,1 (96)

2,2 (97)

4,1 (957

10,0 (88)

1,4 (89)

2,6 (84) I

1 38-140

137-139

146-148

145-147

146-148

-13,8

+19,1

+17,9

-38,1

+36,2