Способ получения силимариновой смеси

 

Изобретение относится к химикофармацевтической промышленности и касается способа получения лекарственных средств, например силимарина, путем экстракции плодов расторопши пятнистой (silybun marianum). Цель изобретения - повышение степени чистоты целевого продукта. Для этого порцию тонкоразмолотых плодов Sily- Ъглп.marianum смешивают с безводным этилацетатом и нагревают до 75 С.За-, тем отфильтровывают и дважды экстрнтгирзпот этилацетатом. Объединенные осветленные этилацетатные р-ры выпаривают досуха при 50®С в вакууме 15 мбар. Полученный продукт растворяют в 4-кратном кол-ве метанола. Объединенные метанольные р-ры смешивают с хлороформом, затем с водой в соотношении 1:1:1, экстрагируют 15 мин, разделяют фазы, отделенную нижнюю (хлороформную) фазу 5-кратно экстрагируют с помощью смеси метанол - вода в соотношении 1:1:1, Хлороформную фазу отделяют, объединенные водно-метанольные фазы вьтарива-: ют при 50°С в вакууме при 15 мбар, остаток суспендируют в 5-кратном кол-ве метанола. После добавления 10-кратного объемного кол-ва воды и центрифугирования промытый центрифугат размалывают и сушат 48 при . О)

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Н IlATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР по делАм изОБРетений и ОтнРытий (21) 2993956/28- 14 (22) 08.10.80 (46) 23.10.88. Бюл. Р 39 (71) Др. Мадаус унд Ко. (DE) (72) Рольф Мадаус, Клаус Герлер и Вернер Молльс (DE) (53) 615.45:615.7 (088.8) (56) Заявка ФРГ У 1923082, кл. А 61 К 35/78, 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СИЛИМАРИНОВО

СМЕСИ (57) Изобретение относится к химикофармацевтической промьппленности и касается способа получения лекарственных средств, например силимарина, путем экстракции плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum). Цель изобретения — повышение степени чистоты целевого продукта. Для этого порцию тонкоразмолотых плодов Silybum marianum смешивают с безводным этилацетатом и нагревают до 75 С.За,„SU „„1433391 А 5 (51) 4 А 61 К 35/78 тем отфильтровывают и дважды экстра гируют этплацетатом. Объединенные осветленные этилацетатные р-ры выпаривают досуха при 50 С в вакууме е

15 мбар. Полученный продукт растворяют в 4-кратном кол-ве метанола.

Объединенные метанольные р-ры смешивают с хлороформом, затем с водой в соотношении 1:1:1, экстрагируют

15 мин, разделяют фазы, отделенную нижнюю (хлороформную) фазу 5-кратно экстрагируют с помощью смеси метанол — вода в соотношении 1:1:1. Хлороформную фазу отделяют, объединен" ные водно-метанольные фазы выпарива ют при 50 С в вакууме при 15 мбар, остаток суспендируют в 5-кратном кол.-ae метанола. После добавления

10-кратного объемного кол-ва воды и центрифугирования промытый центрифугат размалывают и сушат 48 и при

40 С.

1433391

Изобретение относится к химикофармяцевтической промьнпленности, к способам получения лекарственных средств, в частности к способу получения силимарина путем экстракции плодов расторопши пятнистой (Silybum

mari anum), Цель изобретения — повышение степени чистоты целевого продукта, 10

Пример 1. 300 кг тонкоразмолотых, отжатых холодными, плодов расторопши пятнистой (Silybum marianum) смешивают с 3000 л безводного этил ацетата, нагревают до 75 С. При этой 15 температуре осуществляется смешивание . с помощью интенсивно работающей ме,шалки в течение часа. Затем отфильтровывают и остаток аптекарского товара еще дважды экстрагируют этилацетатом. 20

Объединенные осветленньге этилацетатные растворы выпаривают досуха при 50 С в вакууме 15 мбар. Для обезжиривания остаток при комнатной температуре трижды перемешивают с 300 л 25

:(каждый раз) петролейного эфира с о ,температурой кипения 60 С и затем растворитель удаляют в вакууме. Полученный таким образом сырой продукт растворяют в четырехкратном количест- 30

1 ,ве метанола, причем отделяют путем центрифугировяния нерастворившееся

:твердое вещество, дважды дополнитель но промывают метанолом, беря каждый раз половину указанного количества, в так как оно практически не содер-! жит силимарина, его отделяют.

Объединенные метанольные растворы смешивают сначала с хлороформом, затем с водой в объемном соотношении

1:1:! и переводят в декантатор. Пос.1те интенсивного смешивания в течение

15 мин и достигнутого разделения фаз нижнюю фазу (хлороформную) отделяют и еще пять раз экстрагируют также в объемном соотношении 1:1:l с помощью смеси метанол — вода, каждый раз проводя экстракцию 15 мин. Затем хлороформную фазу отделяют. Объединенные

Водно-метанольные фазы выпаривают при 50 С в вакууме при 15 мбар и ос0 таток суспендируют в 5-кратном количестве метанола. Суспензию тонкой струей добавляют к IOX-кратному объемному количеству воды при перемешивании и затем в течение 15 мин ин г"енсивно дополнительно перемешивают, После этого центрифугируют и центрифугят многократно дополнительно после суспендировяния промывают водой, Продукт сушат в вакуумном сушильном шкафу в течение 24 ч при

40 С, размялывают и дополнительно высушивают следующие 48 ч при 40ОС.

В результате получают окрашенный в светло-бежевый цвет порошок, который содержиг 907 силимариня (определено по методу с динитрофенилгидразином — ДНФГ-метод), аналогично определению силимарина в плодах рясторопши пятнистой.

Выход составляет 4,9 кг, 1,7 в расчете на сухой аптекарский товар.

Пример 2. 300 кг тонкоразмолотых, выжатых холодными, плодов расторопши пятнистой (Hilybum marianum) смешивают с 3000 л безводного этилацетятя и нагревают до 75 С. При этой температуре осуществляют интенсивное смешивание с помощью интенсивно перемешивающей мешалки в течение часа.

Зятем отфильтровывают и остаток аптекарского товара еще дважды экстрагируют этилацетатом, Объединенные осветленные этилацетатные растворы выпаривают досуха при 50 С в вакууме при 15 мбар. Остаток после выпаривания растворяют в

120 л метанола и отделяют путем центрифугирования нерастворившиеся при этом твердые вещества, метянольньгй раствор трижды подвергают экстракции жидкость — жидкость в течение

15 мин с помощью петролейного эфира, -беря каждый раз по 135 л.

Метанольный раствор смешивают сна чала с хлороформом, зятем с водой в объемном соотношении 1:1:1 и перево,дят в декантатор.

После интенсивного смешивания в течение 15 мин и достигнутого разделения.фаз отделяют нижнюю фазу (хлороформную) и экстрягируггт еще пять раз по 15 мин также при объемном соотношении !:1:1 смесью метанола с водой. После этого хлороформную фазу отделяют. Объединенные водно-метанольные фазы выпаривают в вакууме

15 мбар при 50 С и остаток суспендируют в 5-кратном количестве метанола.

Суспензию тонкой струей добавляют к

10-кратному объемному количеству воды при перемешивании и затем в течение

15 мин дополнительно интенсивно перемешивают. После этого центрифугируют и центрифугят многократно дополнительно промггвямт водой при суспенди1433391 ровании. Продукт сушат 24 ч при 40 С в вакуумном сушильном шкафу, размалывают и следующие 48 ч дополнительно высушивают при 40 С, Получают 96 -ный силимарин, I,R в расчете на сухой аптекарский товар.

Пример 3. 300 кг тонкоизмельченных, отпрессованных холодным способом, плодов чертополоха смешивают с 2400 л безводного этилацетата и нагревают до 65 С. При этой температуре смесь интенсивно перемешивается сильной мешалкой в течение 1,5 ч,После этого производят фильтрование и 15 остаток лекарственного растительного сырья еще три раза экстрагируют этилацетатом, Объединенные осветленные растворы этилацетата выпаривают досуха при 20

40 С в вакууме при 15 мбар. Для обезжиривания остаток при комнатной температуре вымешивают трижды, каждый раз с 225 л петролейного эфира с температурой кипения 60 в течение 20 мин, после этого освобождают в вакууме от растворителя. Полученный таким образом сырой продукт поглощается в двойном количестве метанола, причем Нррастворяющееся при этом твердое веще- 30 ство отделяют центрифугированием, дважды дополнительно промывают таким же количеством метанола и, так как оно практически не содержит силимарина, отделяют. 35

Объединенные метаноловые растворы смешивают сначала с хлороформом, затем с водой в объемном соотношении 1:1:1 и переводят в сосуд для декантации. После интенсивного сме- 40 шивания в течение 15 мин и достигнутого разделения фаз нижнюю фазу (фаза хлороформа) отделяют и еще лять раз экстрагируют по 15 мин метанолом — водой также в объемном соотно- 4б шенин 1:1:l. Затем фазу хлороформа отделяют. Объединенные водно- метанор ловые фазы выпаривают при 40 С в вакууме при 15 мбар и остаток суспендируют в 6-кратном количестве мета- gp иола. Суспензия тонкой струей добавляют при перемешивании в !2-кратное объемное количество воды и после этого в течение 15 мин интенсивно перемешивают. Затем производят центрифугирование и центрифугат несколько раз дополнительно промывают водой при суспендировании. Продукт сушат

20 ч при 50 С в вакуумном сушильном шкафу, измельчают и остальные 48 ч о дополнительно сутчат при 50 С, Получают 927-ный силимарин, выход 1,6, Пример 4. 300 кг тонкоизмельченных, отпрессованных холодным способом, плодов чертополоха смешивают с 3600 л безводного этилацетата и нагревают до 76 С. При этой температуре смесь сильно перемешивают при помощи интенсивной мешалки 30 мин.

После этого производят фильтрование и остаток лекарственного растительного сырья еще два раза экстрагируют этилацетатом.

Объединенные оснетленные растворы этилацетата выпаривают досуха при о

55 С в вакууме при 15 мбар.

Остаток от выпаривания растворяют в 150 л метанола и нерастворившиеся при этом твердые вещества отделяют центрифугированием. Метаноловый раствор трижды в течение 10 мин подвергают жидкожидкостной экстракцин, каждый раз с 169 л петролейного эфира.

Метанолоный раствор смешивают сначала с хлороформом, затем с водой в объемном соотношении 1:1:! и переводят в сосуд для декантации, После сильного перемешивания в течение !

5 мин достигнутого- разделения фаз нижнюю фазу (фазу хлороформа) отделяют и еще пять раз экстрагируют по, 15 мин метанолом- водой также в объемном соотношении 1:!:1, Затем фазу хлороформа отделяют.

Объединенные водно-метаноловые фазы выпаривают при 30ОС в вакууме при 15 мбар и остаток суспендируют в 4-кратном количестве метанола,Суспензию тонкой струей добавляют при перемешивании в 8-кратное объемное количество воды и после этого в течение 15 мин интенсивно перемешивают. Затем центрифугируют и центрифугат несколько раз дополнительно промывают водой при суспендировании.

Продукт сушат 30 ч при 30 С в вакуумном сушильном шкафу, измельчают и остальные 48 ч дойолнительно сушат при 30 С. Получают 91%-ный силимарин, 1,7%.

Формула изобретения

Способ получения силнмариновой смеси путем отжатия плодов Silybum

1433391

Составитель T.Æóðàâêèíà

Редактор Л.Зайцева Техред М.Дидык Корректор M.Âàñèëüåâà

Тираж 655 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5470/58

Производственно-полиграфическое предприятие, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 шаг апаш, полученную массу измельчают, оставшийся после прессования ос таток экстрагируют этилацетатом,упа ривают, растворяют в растворе метанола и сушат, о т л и ч а ю щ и й—

S с я тем, что, с целью повышения степени чистоты целевого продукта,оставшийся после прессованйя остаток экстрагируют безводным этилацетатом при

65-75 С и соотношении остатка к этилацетату 1:8-1:12, после этого экстракт упаривают при 40-55 С в вакууме при 15 мбар, полученный остаток или экстрагируют в течение 10-20 мин пет15 ролейным эфиром с температурой ки1 . пения 60-70 С при соотношении 1:15— о

1:25 для обезжиривания и остаток растворяют в метаноле при соотношении

1!6-1:10, при этом нерастворившийся остаток отделяют от раствора метанола, или растворяют в метаноле при соотношении 1:15-1:25, нерастворившиеся составные части отделяют, раствор метанола экстрагируют петролейным эфиром с температурой кипения 60-70 С при соотношении раствора метанола к петролейному эфиру l:1,5-1:2,5 в течение 10-20 мин, полученный раствор

Ю смешивают с хлороформом и водой в объемном соотношении растворов мета нол:хлороформ : вода !:I:1, затем перемешивают в течение 15 мин, фазу хлороформа отделяют от фазы вода метанол, фазу вода:метанол упаривают при температуре 30-50 С в вакууме при

15 мбар, полученный после упаривания остаток суспендируют с метанолом при соотношении остаток:метанол 1:4-1:6, суспензию размешивают в 8-12-кратном количестве воды и остаток, полученный после центрифугирования, промывают водой, и полученный после этого остаток сушат при 30"50 С в вакууме при

10 мбар.