Способ получения замещенного имидазо @ 1,5- @ пиридина или его фармацевтически приемлемой соли

 

Изобретение касается замещенных гетероциклических веществ и, в частности , получения замещенного имидазо

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3917403/23-04 (22) 19.06.85 (31) 622421 (32) 20.06.84 (33) US (46) 23.10.88. Бюл. 9 39 (71) Циба-Гейги АГ (СН) (72) Лесли Джонстон Браун (СВ) (53) 547.781.785 ° 07(088.8) (56) Эльдерфилд Р. Гетероциклические соединения. — М.: Иностранная литература, 1954, т. V, с. 217. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННОГО

ИКЩАЗО(1,5-А)ПИРИДИНА ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМОЙ СОЛИ (57) Изобретение касается эамещенных гетероциклических веществ и, в частности, получения эамещенного имидазо (1,5-а)пиридина или его фармацевти„„ЯО„„И З41 А3

gD 4 С 07 D 487/04//А 61 К 31/44 чески приемлемой соли, которые ингибируют ароматаэу у млекопитающих и людей. Цель — создание нового вещества указанного класса с нехарактерной для него активностью. Синтез ведут циклиэацией соединения общей ф-лы и-R„-С Н4 С=СН-СН-СК-СН-N, где К—

СН,-m-сй = 0; К, — СИ, С(О)ОН; (С,-С4)-О-С(О); карбамоил или С<-С4алкилкарбамоил, причем при наличии двух последних заместителей процесс ведут с удалением спирта, а при наличии R1 — (С -С4)-О-С(О) — проводят гидролиэ или полученную кислоту амминируют аммиаком или С,-С„-алкиламином. Выделение целевого продукта ведут в свободном виде или в виде необходимой соли. Новое соединение мало токсично и ингибирует ароматазу при минимальной концентрации (4 ммоль/л).

1433413

Изобретение относится к способам получения нового замещенного имидазо (1,5-а)пиридийа, являющегося ингиби-, тором ароматазы у млекопитающих,включая людей.

Цель изобретения — получение нового соединения в ряду имидазо(1,5-а)пиридина, обладающего активностью, не

,характерной для данного ряда соеди1, нений.

Выпаривания проводят при понижен:ном давлении, приблизительно при 15,,:100 мм рт.ст.

Пример 1. 5-(п-этоксикарбо15 нилфенил)имидазо(1,5-а)пиридин.

Раствор 9,8 r 2-(п-этоксикарбонил1 фенил)-6-формиламинометилпиридина ,:и 11, 15 г оксихлорида фосфора в 26 мл о .толуола нагревают при 90 С в течение

15 ч, Растворитель выпаривают, оста.ток помещают в 50 мл метиленхлорида, о охлажденного до 0 С, и подщелачивают избытком охлажденного льдом насьпцен .ного раствора гидроокиси аммония. Ор- 25 ганическую фазу отделяют, сушат и вы паривают. Оставшееся твердое соедине, ние пропускают через 100 r силикагеля с использованием этилацетата в ка,честве элюента, и получают после кристаллизации целевое соединение, т.пл.

118-119 С.

Получение исходных соединений. а) 6-Циано-2-(п-этоксикарбонилфенил)пиридин.

8,9 мл 4OZ-ной перуксусной кислоты З5 по каплям прибавляют к 14,08 г 2-(п-этоксикарбонилфенил)пиридина, поддерживая температуру реакции, равной

80-85 С. По окончании прибавления .о реакционную смесь нагревают при 90 С в течение 3 ч и оставляют охлаждаться до комнатной температуры. Избыток перуксусной кислоты разлагают водным раствором сульфита натрия. Растворитель выпаривают, остаток растворяют в метиленхлориде и фильтруют через

Ce1ite®. Выпариванием получают 2-(п-этоксикарбонилфенил)пиридин-N-оксид, который обрабатывают 8,66 r диметилсульфата в 62 мл толуола при

90 С в течение 3 ч. Растворитель вью паривают и остаток снова растворяют в охлажденной льдом смеси 8 мл воды и 9,3 мл 1 н. гидроокиси натрия. Медленно прибавляют раствор 13,64 r цианистого калия в 10 мл воды и реако ционную. смесь выдерживают при 0 С в течение 24 ч. Экстракцией хлористым метиленом, сушкой над сульфатом натрия и выпариванием растворителя получают целевое соединение а.

ИК (СН.С1 ) 2200 см б) 6-Аминометил-2-(п-этоксикарбонилфенил)пиридин.

16,23 r 6-циано-2-(и-этоксикарбонилфенил)пиридина гидрируют при атмосферном давлении в 254 мл метанола с 12,9 мл концентрированной соляной кислоты и 2,63 г 107.-ного палладия на угле до поглощения 2 молярных эквивалентов водорода. Прибавляют метилат натрия (6,9 г) и катализатор отфильтровывают. Растворитель выпаривают. Остаток снова растворяют в

20 мл метиленхлорида и соль удаляют фильтрованием. Выпариванием растворителя получают твердое соединение, которое перекристаллизовывают из хлороформа и получают целевое соединение б, т. пл. 141-143 С. с) 2-(и-Этоксикарбонилфенил)-6-формиламинометилпиридин.

Раствор 0,76 г 6-аминометил-2-(и-этоксикарбонилфенил)пиридина в 10 мл муравьиной кислоты нагревают при о

90 С в течение 15 ч. Реакционную о смесь охлаждают до О С, подщелачивают избытком насьпценного раствора гид-. роокиси аммония и экстрагируют хлороформом. Органические экстракты сушат„ выпаривают и получают целевое соединение с, которое перекристаллизовывают из толуола, т.пл. 119,5-120,5 С.

Пример 2. а) 5- (п-Карбоксифенил) имидазо,(1, 5-а)пиридин, т.пл. 308-310 C (с разложением), получают путем взаимодействий 2-(п-карбоксифенил)-6-формиламинометилпиридина с оксихлоридом фосфора в толуоле при 90 С в течение .20 ч.

Исходный материал получают путем взаимодействия соединения по примеру 1с и 1 н. гидроокиси натрия в этаноле при температуре дефлегмации в течение 4 ч. б) 5-(п-Карбамоилфенил)имидазо(1,5.

-a)nHpgpHH, т.пл. 228-230 С (с разложением), получают путем взаимодействия 2-(п-карбамоилфенил)-6-формиламинометилпиридина с оксихлоридом фосфора в толуоле при 90 С в течение

18 ч, Исходный материал получают путем взаимодействия 2(п-карбоксифенил)-6-формиламинометилпиридина (пример 2а) сначала с тионилхлоридом в течение 30 мин при температуре дефi 433413 легмации, а затем — с газообразным аммиаком. с) 5-(и-трет-Бутиламинокарбонилфенил)имидазо(1,5-а)пиридин, т.пл. о

128-131 С, получают путем взаимодействия 2-(п-трет-бутиламинокарбонилфенил)-6-формиламинометилпиридина

О с полифосфорной кислотой при 100 С.

Исходный материал получают путем взаимодействия 2-(и-карбоксифенил)-6-формиламинометилпиридина (пример 2а), сначала с оксалилхлоридом в присутствии N,N-диметилформамида, а затем с трет-бутиламином. д) 5-(п-Цианофенил)имидаэо(1,5о

-а)пиридин, т.пл. 117-118 С, получают путем взаимодействия 2-(п-цианофенил)-6-формиламинометилпиридина с оксихлоридом фосфора в толуоле при о

90 С в течение 18 ч. Исходчый материал получают путем взаимодействия

2-(и-трет-бутиламинокарбонилфенил)—

-6-формиламинометилпиридина (пример 2с) с оксихлоридом фосфора при о

90 С в течение 5 ч.

Пример 3. 5-(и-Карбоксифенил)имидазо(1,5-а)пиридин.

Раствор 1,18 г 5-(п-этоксикарбонилфенил)имидазо(1,5-а)пиридина s

10 мл этанола и 14 мл 1 н. раствора гидроокиси натрия кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают и выпаривают. Остаток экстрагируют смесью воды и этилацетата. Водную фазу отделяют и дводят до рН 5.

Твердое соединение отфильтровывают, промывают водой, сушат и получают целевое соединение, т.пл. 308-310 С (с разложением).

Пример 4, 5-(и-трет-Бутил- 40 аминокарбонилфенил)имидазо(1,5-а)пиридин.

К суспензии 0,4 r 5-(п-карбоксифенил)имидазо(1,S-а)пиридина в 40 мл

45 метиленхлорида в атмосфере азота при комнатной температуре прибавляют

30 мл N,N-диметилформамида, а затем

0,16 мл оксалилхлорида. Реакционную смесь перемешивают до окончания выделения газа и по каплям прибавляют

0,46 мл трет-бутиламина. Перемешивание прекращают через 90 мин и прибавляют 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия. Органический слой отделяют, сушат над сульфатом натрия, выпаривают и получают .целевое соедио кение, т. пл. 128-131 С.

Пример 5. 5-(п-Цианофенил) имидазо (1, 5-а) пиридин.

Раствор 0,1 г 5-(п-трет-бутиламинокарбонилфенил)имидазо(1,5-а)пиридина в 3 мл толуола обрабатывают

40 мл оксихлорида фосфора при 90 С в течение 5 ч, Растворитель выпаривают н остаток растворяют в 30 мл хлороформа при 0 С. Прибавляют охлажденный льдом раствор гидроокиси аммония, органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния этилацетатом и получают целевое соединение, т.пл. 117о

118 С. Его гидрахлорид расплавляется о при 255-257 С.

Пример 6. Раствор 0,18 r гидрохлорида S-(и-карбоксифенил)имидазо(1,5-а)пиридина в 5 мл тионилхлорида кипятя;- с обратным холодильником 30 мин и выпаривают до сухого остатка. Результирующее масло растворяют в 10 мл метиленхлорида и через о раствор при 0 С в течение 1 ч пропускают аммиак. Раствор промывают водой и сушат над сульфатом натрия. Выпариванием голучают S-(и-карбамоилфенил)имидазо(1,5-а)пиридин; т.пл. 228230 С (с разл.)..

Пример 7. Гидрохлорид 5-(п-цианофенил)имидазо(1,5-а)пиридина.

Раствор 1,13 r 5 †(и-карбамоилфенил)имидазо(1,5-а)пиридина и 1,0 мл оксихлорида фосфора в 30 мл хлороформа кипятят с обратным холодильником в течение 15 ч, охлаждают и выпаривают с толуолом. Результирующее масло растворяют в 30 мл метиленхлоо рида, охлаждают до О С и прибавляют

30 мл охлажденного льбом раствора

50 н. гидроокиси агония. Органическую фазу отделяют, сушат и выпаривают до масла. фильтрованием через

20 г двуокиси кремния с этилацетатом получают свободное целевое соединение, которое растворяют в 20 мп ацетона, обрабатывают 1,2 мл 3 н. эфирного раствора хлористого водорода и получают гидрахлорид, т.пл. 255257 С.

Пример 8. 5-(и-Цианофеиил) имидазо(1,5-а)пиридин.

Смесь 85 мг 5-(и-бромфенил)имидазо(1,5-а)пиридина и 74 мг одновалент= ной цианистой меди в 1 ыч N,N-диметилформамида нагревают в атмосфере азота при 120 С в течение 11 ч. Реакцион5 14334 ную смесь охлаждают, разбавляют 10 мл воды и экстрагируют этилацетатом. 0р. ганические экстракты сушат над сульфатом натрия и выпаривают. Результирующее масло хроматографируют на силика5 геле с зтилацетатом и получают целевое, соединение. Температура плавления его гидрохлорида 255-257 С.

Пример 9. 5-(п-Цианофенил) идазо(1,5-а)пиридин, Раствор 2,01 r 5-(и-формилфенил) мидазо(1,5-а)пиридина и 0,96 г азоистоводородной кислоты в 30 мл бенола выдерживают с внешним охлаждеием при комнатной температуре, по аплям прибавляя 0,8 мл концентрироанной серной кислоты. Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч H нейтрализуют. Органическую фазу отде- 20 ю яют, сушат над сульфатом натрия, выаривают и получают масло, которое роматографируют на силикагеле с этилцетатом, и получают целевое соединение. Температура плавления его гид—

1 охлорида 255-257 С.

Пример 10. 5-(п-Цианофенил) имидазо(1,5-а)пиридин.

Раствор 2,13 r 5-(п-аминофенил)имидазо(1,5-а)пиридина в 4 мл концентриРованной НС1 и 10 мл воды охлаждают а ледяной бане и медленно прибавляют раствор 0,78 г нитрита натрия в

2 мл воды. Раствор через капельную воронку прибавляют к охлажденному льдом раствору 3,0 r цианида меди (I)

s 10 мл воды, поддерживая температуру о

30-40 С. Реакционную смесь нагревают на паровой бане в течение 1 ч, охлаж дают и доводят до рН 9. Органические

40 экстракты сушат над сульфатом натрия, выпаривают, остаток хроматографируют на силикагеле этилацетатом и получают целевое соединение. Температура плавления гидрохлорида 255-257 С.

Пример 11. Раствор 1,25 r

5-(п-трет-бутиламинокарбонилфенил)имидазо(i 5-а)пиридина в 10 мл тионилхлорида кипятят с обратным холодильником 1 ч, охлй.кдают выпаривают.

Остаток растворяют в 10 мл хлороформа при 0 С и медленно прибавляют 10 мл о охлажденного льдом концентрированного раствора гидроокиси аммония. Водный слой отделяют, промывают хлороформом (3 20 мл) и соединенные органические

55 экстракты сушат над сульфатом натрия.

Фильтрованием, выпариванием и хроматографированием на 45 r двуокиси

13 6 кремния с 57.-ным раствором гидроокиси аммония в этилацетате получают масло, которое обрабатывают 1 молярным эквивалентом эфирного раствора НС1 и получают гидрохлорид 5-(п-цианофенил) имидазо(1,5 — а)пиридина, т.пл. 255257 С.

Пример 12. Получение 10000таблеток, содержащих по 10 мг активного игредиента.

Состав, содержащий, г:

5-(п-Цианофенил) имидаэо(1,5-а)пиридин 100,00

Лактоза 2535,00

Кукурузный крахмал 125,00

Полиэтиленгликоль (6000) 150,00

Стеарат магния 40,00

Очищенная вода По потребности

Все порошки пропускают через сито с отверстиями 0,6 мм. Затем лекарство, лактозу, стеарат магния и половину крахмала смешивают в подходящем смесителе. Другую половину крахмала суспендируют в 65 мл воды и суспензию прибавляют в кипящий раствор полиэтиленгликоля в 260 мл воды. Полученную пасту добавляют к порошкам, которые при необходимости гранулируют с дополнительным количеством воды. о

Гранулят сушат ночь при 35, пропускают через сито с отверстиями 1,2 мм и прессуют в таблетки с использованием двухсекционных лунок.

Аналогичные таблетки получают с другими соединениями, описанными в примерах.

Пример 13. Получение 1000капсул, содержащих по 20 мг активного ингредиента.

Состав, содержащий, г:

5-(п-Цианофенил)имидазо(1,5 — а)пиридин 20,0

Лактоза 207,0

Модифицированный крахмал 80,0

Стеарат магния 3,0

Все порошки пропускают через сито с отверстиями 0,6 мм. Затем лекарство помещают в подходящий смеситель и сначала смешивают со стеаратом магния, затем с лактозой и крахмалом до гомогенного состояния. Твердые желатиновые капсулы И 2 наполняют

310 мг указанной смеси (в каждую капсулу), используя капсулонаполняющую машину.

7 1433413

Биологические данные, ингибирование ароматазы: 5-(и-цианофенил)нмидазо(1,5-а)пиридин имеет MHK ароматазы

4 ммоль/л. Соединение малотоксично. .5 мн — Си=о

Формула изобретения

Способ получения замещенного имидазо(i 5-а)пиридина формулы

15

20

Составитель Г.Жукова

Техред Л. Олийнык Корректор И.Муска

Редактор О.Головач

Заказ 5471/59

Тиралс 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-полиграфическое предприятие, г. Ушгород, ул. Проектная, 4 или его фармацевтические приемлемой соли, заключающийся в том, что соединение общей формулы. где R циано, карбокси, алкоксикарбонил С <-С q, карбамоил или алкилкарбамоил С, -С4 циклизуют и, если R — карбамоил или алкилкарбамоил С,-С, удаляют спирт из этого соединения и, если R — алкилкарбамоил С -С р гидролизуют это соединение для получения соответствующего соединения, где R< -карбокси, вводят последнее во взаимодействие с аммиаком или алкиламином С<-С для получения соответствующего соединения, где К1 — карбамоил или алкилкарбамоил C„-С, удаляют спирт из этого соединения и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли.