Способ получения ортоконденсированных производных пиррола

 

Изобретение относится к -гетероциклическим соединениям, в частности к получению ортоконденсированных производных пиррола (ОПП) общей форму- -лы (CHg)C(0)-NR;Rj-CRi p- Нвt, 1;А - гетероцикл, который с конденсированньм с ним пиррольным кольцом образует 1Н, ЗН-пирроло 1,2-с тиазол; 2,3-дигидро-1Н-пирролизин (возможно замещенный гидроксигруппой); 5,6,7,8-тетрагидроиндолизин; 2,3-дигидропирроло 2,1-Ь тиaзoл;Het-3-пиpидшI или 5-тиазолил; RJ-H или R2 и R независимо друг от друга - Н, низший алкил, циклоалкил, фенил, неили замещенный галогеном, метоксилом или трифторметилом, бензил, пиридил-3 или пиридил-3-метил, низший алкенил, адамантил или N-фенилпиперазкнил, обладающих противотромбическим действием. Цель - создание новых активных веществ указанного класса с низкой токсичностью. Синтез ОПП ведут от соответствующей кислоты и тионилхлорида с последующей обработкой необходимым амином при 15-35 С.в хлористом метилене. ОПП изменяют содержание тромбоксана А, первоначально образовавшегося .во время коагуляции, на (-30)-(-93)% при дозе 10-50 мг/кг и токсичности 300-900. I табл. О) с 4 00 а оо 00 Од

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

А3

09) (и)

151) 4 С 07 D 513/04

3 г,.- Р,",:,!,;: .. !. г и а. ..! г 1б н., ) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 38261 52/23-04 (22) 20.12.84 (31) 8320474 (32) 21.1 2.83 (33) FR (46) 07.11.88. Бюл. У 41 (71) Рон-Пуленк Санте (FR) (72) Жан-Луи Фабр, Даниель Фарж, Клод Жамес и Даниель Лаве (FR) (53) 547, 759. 07 (088. 8) (56) Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. — M. Мир, 1973, т. 2, с ..388. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОРТОКОНДЕНСИP0BAHHb!X ПРОИЗВОДНЫХ ПИРРОЛА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению ортоконденсированных производных пиррола (ОПП) общей форму .лы Х-ЯЧ. С ((СН ) „С (0) -NR R -CR; ——

-Het „где и= или; А — гетеро- цикл, который с конденсированным с ним пиррольным кольцом образует l H, 3Н-пирроло (1, 2-с) тиазол; 2,3-дигидро"1Н-пирролизин (во зможно замещенный гидрокеигруппой); 5, 6, 7, 8-тетрагидроиндолизин; 2, 3-дигидропирроло (2; 1-b) тиазол; Не -3-пиридил или 5-тиаэолил;

R(-Н или СН3, R и R9 независимо друг от друга — Н, низший алкил, С -С циклоалкил, фенин, не- или замещенный галогеном, метоксилом или трифторметилом, бензил, пиридил-3 или пиридил-З-метил, низший алкенил, адамантил или NRzR> — N-фенилпипе разинил, обладающих противотромбическим действием. Цель — создание новых активных веществ укаэанного класса с низкой токсичностью. Синтез ОПП ведут от соответствующей кислоты и тионилхлорида с последующей обработкой необходимым амином

О при 15-35 С в хлористом метилене.

ОПП изменяют содержание тромбоксана

А>, первоначально образовавшегося во время коагуляции, на (-30)-(-93) Ж при дозе 10-50 мг/кг и токсичности

ЬЭ;: 300-900. табл.

1436883

Изобретение относится к области получения новых ортоконденсированных производных пиррола общей формулы (СН2)11СОЖЯ2К ., 1

1.де п 0 или 1;

А — такой гетероцикл, который вместе с пиррольным ядром, с которым он сконденсирован, образует 1Н, ЗН-пирроло- 15 (1,2-с)тиазол; 2,3-дигидро-1Н-пирролизин, возможно замещенный гидроксигруппой;

5,6,7,8-тетрагидроиндолизин;

2, 3-дигидропирроло f2, 1-Ь) 20 тиа зол;

Het — 3-пиридил или 5-тиаэолил;

R — водород или метил;

К2 и

R — независимо друг от, друга во"

3 дород, низший алкил, C> — Ñ,— циклоалкил; фенил или фенил, замещенный одной из следующих групп: галоген, метокси- или трифторметильная группа, бен- 30 эил; пирицил-3- или пиридил-3-метил; низший алкенил

С -С, адамантил, HJIH NR Æ вместе образуют N-фенилпйперазинил. 35

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых конденсированных производных пиррола, обладающих выраженным антитромбоксановым действием и 40 низкой токсичностью.

Пример 1. Суспензия 14,6 r хлоргидрата хлорформнл-7-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол f1,2-с)тиаэола в

200 см ме тиленхло рида насыщается 45 потоком безводного монометиламина, температуру реакционной смеси подо держивают близкой к 25 С в течение

2 ч 10 мин, Полученная суспензия перемешивается при температуре, близо кой к 20 С, в течение 16 ч. Кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза общим объемом 90 см метит ленхлорица и взбалтываются в 100 см

2 н. водного раствора едкого натра.

Кристаллы отделяются фильтрацией, промываются пять раз дистиллирован:— ной водой общим объемом 250 см и три раза ацетоном общим объемом 150 см и высушиваются при пониженном давлении (20 мм рт,ст.) темперао туре, близкой к 20,С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом, получают 11,3 г продукта, плавящегося при 252 С. Этот продукт растворяется в 135 см диметилформ э амида при температуре, близкой к

100 С. В полученный раствор добавляют о

0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается при темпе ра туре, близкой о к 4 С, в течение I. ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза общим диметилфо рмамидом объемом 20, см, три раза ацетоном общим объемом

150 смЗ и высушиваются при пониженном давлении (20 мм рт.ст.) при температуре, близкой к 20 С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким образом получают 9,4 r N-метил (пиридил-3) -5-1Н, 3Н-пиррол Г1, 2-c) тиаэолкарбоксамида-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 254 С.

Хлоргидрат "хлорформил-7-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол f1,2-с.1тиазола может быть получен следующим образом.

Суспензия 8,8 r (пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол1.1,2-с)тиазолкарбоно- i вой-7 кислоты в смеси 6,25 см хлори3 да тио нила, О, 05 см диме тилфо рмамида и 100 см дихлор-l,2-этана нагревается в рефлюксе при перемешивании в течение 2 ч 30 мин. Реакционная смесь охлаждается до температуры, близкой к 20 С, и осуществляется сухое обогащение при давлении 20 мм рт. ст, и температуре, близкой к 60 С, Полученный о с та то к в зб алтыв ае тся в

150 см циклагексана, а растворитель выпаривается при давлении 20 мм рт. с г. о и температуре, близкой к 60 С. Та же операция повторяется два раза. Та" ким образом получают 10 .r хлоргидрата хлорформил-7-,{пир щил-З)-5-пиррол f1,2-с)тиазола в виде кремовых о кристаллов, плавящихся при 220 С, (Пиридил-3) -5-! Н, 3Н-пиррол $k, 2-с) тиаэолкарбоновая-7 кислота может быть получена следующим Ьбразом.

Смесь 18,7 r (пиридил-3)-5-1H,ЗНпиррол (1, 2-с1тиазолкарбонитрила-7, 16,3 г гидроокиси калия в таблетках и 160 см этиленгликоля нагревают при перемешивании до температуры, близкой к 155 С, в течение 2 ч. Пос" о ле .16 ч перемешивания при температу3 !43688 ре, близкой к 20 С, растворитель выпаривается. при давлении 2 мм рт.ст. и о температуре, близкой к 100 С. Остаток растворяется в 100 см дистил3

5 лированной воды и доводят рН полученного раствора до 5 .путем добавки

2 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промывают- 1О ся 3 раза общим объемом 150 см дис3 тиллированной воды, затем 3 раза общим объемом 150 см ацетона и высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. .i o и температуре, близкой к 20 С, в при- 15 сутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 7,.7 г исходного продукта плавящегося при

264 С.

Этот продукт объединяется с 1,3 r 20 продукта, полученного тем же способом в предыдущей операции, и растворяется в смеси 650 см бутанола и

3

150 см диметилформамида, предварительно нагретого до температуры, 25 о близкой к 115 С. Добавляют 0,5 r растительной сажи в полученный раствор и фильтруют горячим способом. Фильтрат охлаждается при температуре, о близкой к 4 С, в течение 16 ч. По- 30 явившие ся крис таллы отделяются филь тра- цией, промываются два раза диметилформамидом общим объемом 50 см три

Ю раза этанолом общим объемом 150 см три раза окисью изопропила общим объ- З5 емом 150 см, затем три раза дизтиловым эфиром общим объемом 150 см и высушиваются при давлении 20мм рт.ст. и температуре, близкой к 20 С, в присутствии гидроокиси калия в таблет- 40 ках. Таким образом получают 16,1 г

0 продукта, плавящегося при 266 С .

Этот продукт вэбалтывается в

250 см З дистиллированной воды, а суспензия перемешивается при температу- 45 ре, близкой к 20 С, в течение 2 ч.

Кристаллы отделяются фильтрацией, промываются пять раэ дистиллированной водой общим объемом 150 см, три ра3 за этанолом общим объемом 90 см

3 .три раза окисью изопропила общим объемом 90 см., затем три раза диэтило3 вым эфиром общим объемом 90 см и высушиваются при давлении 20мм рт.ст. о температуре, близкой к 100 С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 15,5 r (пиридил-3) -5-1Н, 3-пиррол jl 2-с) тиазолкарбоновой-7 кислоты в виде кре3

4 мовых кристаллов, плавящихся при

266 С. (Пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол(1,2-с) тиазолкарбонитрил.может бычь получен следующим образом.

Суспензия 403 r N-никотиноилтиазолидинкарбоновой-4 кислоты в смеси

1350 см хлор-2-акрилонитрила и

1750 смЗ уксусного ангидрида нагрео вают до 90 С в течение 2 ч 40 мин.

В течение этого периода наблюдается

I переход через однородную прозрачную фазу через 30 мин с дальнейшим выпадением осадка по истечении еще 10мин.

После охлаждения до температуры, близкой к 4 С, в течение 16 ч появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза уксусным ангидродом общим объемом 200 см 3, три раза ацетоном общим объемом

3 о

300 см и высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре, близкой к 20 С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Полученный таким образом продукт взбалтывается в 2400 см 2 н. вод3 ного раствора едкого натра. После перемешивания при температуре, близкой к 20 С, в течение 1 ч 30 мин появившие ся крис таллы отделяются фильтрацией, промываются пять раз дистиллированной водой общим объемом

1 250 см, три ра з а э тано лом общим объемом 1200 см, три раза диэтиловым эфиром общим объемом 900 см- и высушивается при давлении 20 мм рт.ст. и

d температуре, близкой к 20 С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 159,7 r (пиридил-3)-5 — 1Н,ЗН-пиррол fl,2-с!тиазолкарбонитрила-7 в виде кремовых о кристаллов, плавящихся при 170 С.

И-Никотиноилтиазолицинкарбоновая-4 кислота может быть получена следующим образом.

В раствор 400 г тиаэолидинкарбоновой-4 кислоты и 613 г триэтиламина в 4500 см хлороформа добавляют в о течение l ч при температуре 30-52 С

534 г хлоргидрата никотиноилхлорица.

Полученный раствор нагревается до о температуры, близкой к 64 С, в течение 4 ч. После перемешивания при температуре, близкой к 20 С, в течение

16 ч появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза хлороформом общим объемом 1500 см

3 затем три раза диэтиловым эфиром туре, близкой к 20 С, в присутствии гидроакиси калия в таблетках. Таким образом получают g,4 г N-этил(пиридил-3) 5-1Н,ÇH-пиррол11, 2-с) тиазол карбоксамида-7 в виде светла-желтых кристаллов, плавящихся при 178 С, Хлоргидрат хлорформил-7-(пири— дил-3) -5-1Н, 3Н-пиррол (1, 2-cj тиа зола получен цо примеру l.

Пример 3. В суспензию 14,5 г хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)—

-э- 1 Н, 3HIIHppoJI J I 2-с) f .I 30IIé B

240 см метиленхлорида добавляют

3 эа 15 мин при 21-,34 С раствор 8,5 r иэопропиламина в 60 смЗ метиленхлори " да. Полученный раствор перемешивается при температуре, близкой к 20 С, в течение 16 ч, затем в него добав- З

20 ляют 300 см метиленхлорида и 250 см

3 дистиллированной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается три раза дистиллированной водой общим объемом 750 см, высушива26 ется над безводным сульфатом магния, очищается с помощью 0,5 г растительной сажи, фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении

20 мм рт:.ст. и температуре, близо ч0 кой к 50 С. Таким образом получают

13Ä5 rпродукта,,плавящегося при

200 С.

Этот продукт растворяется в

300 см кипящего ацетонитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют го- . рячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры, близкой к 4 С, в течение 2 ч.„ Появившиеся кристаллы

40 отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилом общим объемом

50 см, охлажденным до температуры о около 4 С, два раза диэтиловым эфиром общим объемом 100 см и высушиваются при давлении 20 мм рт.ст, и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким образом получают 8,2 г И-изопропил(пиридил- 3)-5,1Н,ЗН-пиррол1,1,2-с1тиазолкарбоксамида-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при

218 С

Хлоргидрат хлорформил-7-(пиридил-3) -5-1Н,ЗН-пиррол fl, 2-c) тиаэола получен по примеру i.

Пример 4. В суспензию 12 г хлорJ гидрата хлорформил-7- (пиридил-3) -53

- I Н,ЗН-пиррол11,2-с !тиазола в 200 см метиленхлорида добавляют sa 15 мин при

143688.3 6 общим объемом 500 см 3 и высушивают— ся при,давлении 20 мм рт. ст. и темпед, ратуре, близкой к 20 С, в присутствии гидроакиси калия в таблетках. таким образом получают 403 r И-никотиноилтиаэолидинкарбановой-4 кислоты в виде белых кристаллов, плавяшихся при

190 С.

Пример 2. Суспензия 17,5 г хлоргидрата хлорфармил-7-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррал11;2-с) тиазала в

360 см метиленхлорида насыщается в течение 3 ч 30 мин потоком безводного этиламина при 17-30 С. Полученный раствор перемешивается при температуре, близкой к 20 С, в течение !6 ч затем в него добавляют 300 см метиленхлорида и 300 см дистиллированной воды„ Органическая фаза отделяется декантацией, промывается два раза дистиллированной водой общим объемом

600 см . высушивается на безводном сульфате магния„ очищается с помощью

0,5 г растительной сажи, фильтруется и концентрируется сухим путем при давлении 20 мм рт.ст. и температуре, О близкой к 50 С. Таким образом получают 12,5 г продукта, плавящегося при 165 Cü.

Этот продукт растворяется в

100 см кипящего этанола. В получен3 ный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. чильтрат охлаждается до

d температуры, близкой к 4 С, в течение l q. Появившиеся кристаллы отделяются филь трацией, промываются два раза этаналом общим объемом

10 см, охлажденным до температуры, C близкой к 4 С, и три раза диэтиловым эфиром общим объемом 75 см и высуши3 ваются при давлении 20 мм рт.ст. и о температуре, близкой к 20 С, в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким обаазом получают 9 р 3 Г продукта, плавящегося при 176 С.

Этот продукт растворяется в 225 см"

225 см кипящего ацетонитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры, близкой к 4 С, в течение 1 ч, Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза ацетанитрилом общим объемом

30 см и три раза диэтиловьм эфиром общим объемом 75 см, затем высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. н темпера7 14 . 22-32 С раствор 8,8 г бутиламина в

50 см> метиленхлорида, Полученный раствор перемешивается при температуа ре около 20 С в течение 16 ч,затем в него добавляют 250 см метиленхло3 рида и 200 см дистиллированной воды.

Органическая фаза отделяется декан тацией, промывается два раза дистиллированной водой общим объемом 490 см высушивается над безводным сульфатом магния, кипятится с 0,5 г растительной сажи, фильтруется и концентриру" ется сухим способом при давлении

20 мм рт ° ст. и температуре около

50 С. Таким образом получают 9 г проо дукта, плавящегося при 140 С.

Этот продукт растворяется в 80 см кипящего ацетонитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до темперао туры около 4 С в течение 2 ч, Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилом общим объемом 30 См, охлажденным при температуре около 4 С, три раза дизтиповым эфиром общим объемом

75 см и высушивают при давлении

20 мм рт.ст. и температуре около о

20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают

7 r N-бутил(пиридин-3)-5-1Н,ЗН-пиррол!1,2-c) тиазолкарбоксамида в виде кремовых кристаллов, плавящихся при

144 С.

Хлоргидрат хлорформил-7-(пиридил-3) "5-1Н,ÇH-пиррол11, 2-c) тиазола получен по примеру 1.

Пример 5. Суспензия 12 r хлоргидрата хлорформил-7- (пиридил-3)-5-1 Н, ЗН-п ирро л 1, 2-с тна зола в

200 см метиленхлорида насыщается, потоком безводного диметиламина, при этом поддерживается температура ре— акционной смеси около 25 С в течение

16 ч. В полученный раствор добавляют

250 см метиленхлорида и 100 смо 2 н.

9 водного раствора едкого натра. 0praническая фаза отделяется деканта1 цией, промывается два раза 2 н. водным раствором едкого натра общим объ3 емом 200 см и три раза дистиллированной водой общим объемом 600 см

3 высушивается на безводном карбонате калия, кипятится с 0,5 г растительной сажи, фильтруется и концентриру" ется сухим способом при давлении о

20 мм рт.ст. и температуре около 50 С.

36883 8

Таким образом получают 10,7 г продукта.

Этот продук т растворяется в

450 см кипящего ацетонитрила. В по- q лученный раствор добавляют 0,5 расти- тельной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до о .температуры около 20 С в течение I ч.

10 Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза ацетонитрилом общим объемом 90 см

8 три раза окисью изопропила общим объемом, 150 смз и высушиваются при дав15 ленин 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 7,5 r N,N-диметил(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол fl,2-с1тиаэол20 карбоксамида-7 в виде белых кристаллов, плавящихся при 200 С.

Хлоргидрат хлорформил-7-(пиридил-3) -5,! Н,ЗН-пиррол fl, 2-с j типа зола получают по примеру 1.

П р и и е р 6. В суспенэию 12 г хлоргндрата хлорформил-7- пирндил-3-5-IН,ЗН-пиррол fi,2-с)тиаэола в

200 см мметиленхлорида добавляют :эа 15 мии при 22-29 С раствор 12,9 r

30 бенэиламина в 50 см метипенхлорида.

Полученная суспензия перемешивается при температуре около 20 С в течение

l6 ч, затем добавляют 250 см мети ленхлорида и 250 смз дистиллированной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается: три раза дистиллированной водой общим объемом

750 см, высунывается на безводном сульфате магния, кипятится с 0,5 г

4р растительной сажи, фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. и температуре о около 50 С. Таким образом получают

10,8 г продукта, плавящегося при

1В 130 С.

Этот продукт растворяется в

140.см кипящего ацетонитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществлют гоб0 рячую фильтрацию. Фильтрат охлаждаето ся до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилом общим объемом о .В 30 см, охлажденным до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилом общим объемом 30 смз, охлажденным до

9 1436883 10 температуры около 4 С, три раза ди- -5-1Н,ЗН-пиррол(1,2 — с)тиазаля в этилоным зфиромобщим объемом 75 см и 200 см метиленхларида добавляют за э з высушиваются приданлении 20 ммрт.ст. 20 мин при 21-30 С раствор 6,2 г амин температуре около 200С н присутст- 5 но-1-адамантана и 8,1 r триэтиламинии гидраокиси калия н таблетках. на н 50 см метиленхлорида. Полученэ

Таким образом получают 7 г N-бензил" ный раствор перемешивается при темпе(пиридил-3)-5-1Н,ЗН вЂ” пиррол 1,2-cj тиа- ратуре около 20 С н течение 16 ч, золкарбоксамида-7 н ниде бледно-жел- затем в него добавляют 250 см мети тых кристаллов, плавящихся при 150 С. 10 ленхлорида и 250 см дистиллированной

O 3

Хлоргидрат хлорфармил-7-(пиридил- воды. Органическая фаза отделяется

-3) -5-1Н,ЗН-пиррол 11, 2-с) тиазола декантацией, промынается три раза получен по примеру l, дистиллированной надой общим объемом

Пример 7. В суспензию 14,5 г 750 смЭ, нысушинается на безводном хлоргидрата хлорформил- 7-(пиридил-3) - 15 сульфате магния, после добавления

-5 1Н,ЗН-пиррол 1,2-с тиазола в 0,5 г растительнойсажи фильтруется

240 смэ метиленхлорида добавляют эа и концентрируется сухим способом при

15 мин при 21-33 С раствор 8,2 г цик- давлении 20 мм рт.ст. и температуре лопропиламина в 60 см метиленхлори- около 50 С. Таким образом получают да., Полученный раствор перемешивается 20 11,9 г продукта, Этот продукт раствопри температуре около 20 С в течение ряется в 350 см кипящего изопропано16 ч, .продукт выпадает н осадок. В ла. В полученный раствор добанляют полученнус суспензию добавляют . 0,5 г растительной сажи и осуществля300 см меткленхлоридя и 250 см дис- ют горячую фильтрацию. Фильтрат ох3 тиллиронанной ноды, Органическая фаза 25 лаждается до температуры около 4 С отделяется .декантяцией, .промывается н течение 2 ч. Появившиеся кристаллы

Ф три раза дистиллированной водой аб- отделяются фильтрацией, промываются щим объемам 750 см, высушинается на три раза изопропанолом общим объемом э безнодном сульфате магния, после до- 30 см, охлажденным до температуры о банления 0,5 r растительной сажи ЗО около 4 С, три раза окисью изопропифильтруется и концентрируется сухим ла общим объемом 150 см и высуши3 способом при "„àâëåíèè 20 мм рт.ст. ваются при давлении 20 мм рт.ст. и о и температуре аколо 50 С. Таким об- температуре около 20 С в присутствии разом получают 13,5 г продукта, пла- гидроокиси калия в таблетках. Таким вящегося при 180 С. З образом получают 1 4 г Я-адамантилЭто т продукт растворяется в -1.-(пиридил-3) -5-1Н,ЗН-,пиррол fI, 2-с)375 см кипящего ацетонитрила. В по- тиазолкарбоксамида-7 в виде бежевых лученный раствор добавляют 0,5 г рас- кристаллов, плавящихся при 214 С.

0 тительнай сажи и осуществляют горя- Хлоргидрат хлорформил-7- (пири" чую фильтрацию, Фильтрят охлаждает- дб дип-3)-5-1Н,ЗН-пиррол11,2-с1тиазола ся до температуры около 4 С в тече- получен по примеру 1. ние 16 ч. Появившиеся кристаллы отде- Пример 9. В суспензыю 14,5 r ляются фильтрацией, промываются хлоргидрата хлорформил-7- (пиридил-3) дна раза ацетонитрилом общим объемом -5-1Н,ЗН-пиррол11,2-с)тиазола в

50 см, охлажденным при температуре 16 240 см метиленхлорида добавляют около 4 С, три раза окисью изопропи- за 15 мин при 9-32 С раствор 8,2 г (Ф а ла общим объемом 150 см и высуши3 алл ламина в 60 см метиленхлорида.

Я ваются при давлении 20 мм рт.ст. и Полученный раствор перемешивается

Ь а температуре около 20 С в присутствии при температуре около 20 С в течение гидроокиси калия н таблетках. Таким 50 16 ч, затем в него добавляют 300 см

Я образом получают 7,9 г Я-циклопро- метиленхлорида и 300 см дистиллиро"

9 пил(пиридил-3) — 5-1Н,ЗН-пиррол (1,2-с) - ванной воды. Органическая фаза отде" тиазалкарбаксамида-7 -н ниде кремових ляется декантацией, промывается три кристаллов„ плавящихся при 184"С, . раза дистиллированной водой общим

Хлоргидрат хлорформил-7-(крри"- 5б объемом 900 см, высушивается на беэдил-3)-5-iH„ЗН-пирролfl 2-с тиазола водном сульфате магния, после добавполучен по примеру 1, ления 0 5 г растительной. сажи фильт"

Пример Я. В суспензию 12 г руется и концентрируется сухим спохларгидрата хлорформил-7-(пиридил-3)" сабом при давлении 20 мм рт.ст.

36883 I 2

11 14 и температуре около 50 С. Таким образам получают 11 r продукта, плавяще— о гася при 130 С. Этот продукт раства— ряется в 140 см кипящего ацетоз нитрила. В полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтра т охлаждается дс темпе ра туры около 20 C в течение 2 ч. Появившиеся крис. таллы отделяют фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилом общим объемом 50 см, три раза окисью изоз пропила общим объемом 150 см и высу3 шиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким образом получают 6,,7 г N-аллил (пир идил-3) -5-1Н, ЗН-пиррол fl, 2-с тиазолкарбоксамида-7 в виде бежевых а кристаллов, плавящихся при 32 С, Хлоргидрат хлорформил-7-(пиридил-3)-5 — IН,ЗН-пиррол 11,2-c)тиазола получен по примеру

Пример,1,0. В суспензию 15 г хларгидрата хлорформил — 7-(пиридил-3)—

-5-IН,ЗН-пиррол (1,2-cjтиазола в

300 см метиленхлорида добавляют эа 3

30 мин при 26-33 С раствора 28,2 r

N-фенилпиперазина в 150 см метилен3 хлорида. Полученная суспензия перем»вЂ” и шивается при температуре около 20 С в течение 16 ч затем в нее добавляют

300, см метиленхлорида и 250 см дистиллированной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается два раза дистиллированной водой общим объемом 500 см, высушивается з .на безводном сульфате магния, после добавления 0,5 r растительной сажи фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. о . и темпе ра туре окала 50 С . Таким аб— разом получают 22 r продукта.

Этот продукт растворяется в

180 см кипящего ацетонитрила. В

3 полученный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Филь трат охлаждао ется до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилам общим объемом

50 см, три раза диэтиловым эфирам общим объемом 75 см и высушиваются при давлении 20 мм рт.ст ° и темпео ратуре около 20 С в присутствии гид-. роокиси калия в таблетках, Таким абра эом получают 13,3 г (фенил-.4-пипе10 I5

55 раэинил-, l ) карбанил — 7- (пиридил-3)—

-5 — IН,ЗН вЂ” пиррал fl,2-с)тиазола в виде кремовых кристаллов, плавящихся при

160 С.

Хла ргидрат хла рфа рмил-7-(пири, дил — 3) -5 — I H, ЗН вЂ” пиррал (I, 2-с тиазола получен па примеру 1, Пример 11. В суспензию 12 r хларгидрата хлорфармил-7-(пиридил-3)—

=5-1Н, 3H — пиррол (1, 2-с) тиазола в

200 см метиленхларида добавляют за

15 мин при 24-29 С раствор 11,2 r анилина в 50 смЗ метиленхлорида. По- лу;енная суспензия перемешивается при температуре около 20 С в течение

16 ч. Тогда добавляют в суспензию

300 см метиленхларида и 200 см дис3 тиллированной воды. Нерастворимая часть отделяется фильтрацией, промывается три раза метиленхлоридоы общим объемом 75см и три разадистиллированной водойобщим объемом 75 см . Маточные фильтровальные и промывочные растворы объединяются, органическая фаза декантируется, промывается два раза дистиллированной водой общим объемом 400 см, один раз 200 см

2 н. водного раствора ецкого натра, затем два раза дистиллированной во" дой общим объемом 400 см, высушивается на безводном сульфате магния и после добавления 0,5 г растительной сажи фильтруется. Таким образом полу3 чают 625 см исходного хлорметилового раствора продукта.

Полученная ранее нерастворимая часть помещается в,200 см 5 н. воднога раствора едкоro натра. Полученное масло экстрагируется три раза метиленхлоридам общим объемом 750cM .

Органические экстракты объединяются, промываются три раза дистиллированной водой общим объемам 450 cM -, высушиваются на безводном сульфате магния и после добавления 0,5 г растительной сажи фильтруются. Полученный хларметиловый раствор объединяется с 625 см ранее полученного хлорметиловаго расTBQра, а растворитель выпаривае тся при давлении 20 мм рт. ст. а и температуре окало 60 С. Таким образам получают 15,4 r исходного продукта .

Этот продукт растворяется в

210 см кипящего ацетанитрила. В по3 лученный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждают

13 14368 до температуры около 4 С в течение

2 ч. Появившиеся кристаллы отделяют— ся фильтрацией, промываются трн раза ацетонитрилом общим объемом 30 см э охлажденным до температуры около

4 С, и три раза окисью изопропила о общим объемом 75 см, затем высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 7,4 г N-фенил(пири дил-3)-5-1Н,ЗН-пиррол f!,2-с) тиазол1

1 карбоксамида-7 в виде кремовых крисо таллов, плавящихся при 188 С, 15

Пример 12. В суспензию 15 г хлоргидрата хлорформнл-7- (пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пирролГ1, 2- с тиазола в

250 см метилеихлорида добавляют за

30 мин при 26-34 С раствор 6,4 г 20 хлор-3-анилина и 10,1 r триэтилами, на в )00 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивается при темо пературе около 20 С в течение 16 ч.

Продукт выпадает в осадок, Появившие- 25 ся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются четыре раза метиленхлоридом общим объемом 400 см и высушиваются при давлении 20,мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии 30 гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 9 г продукта, плавящ 1ося при 200 С. Предыдущие фильтра" ты объединяются, промываются четыре раза дистиллированной водой общим объемом 800 см, затем высушиваются на безводном сульфате магния и концентрируются сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. при температуре около 60 С. Таким образом получают 40 о

7 rпродукта,,плавящегося при 198 C. которые объединяют с 9 г ранее полученного продукта, которые растворяют в 250 см кипящего. бутанола-1. В по3 лученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи н осуществляют о горячую фильтрацию. ФилътраТ охлаждается до температуры около 4 С в течение 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются я0 три раза бутанолом-1 общим объемом

75 см, три раза этанолом общим обЬ- .

Э емом 75 см и три раза диэтиловым эфиром общим объемом 150 см-, затем высушиваются при давлении 20мм рт.ст. о при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким образом получают 11,9 r

N- (хлор-3-фенил) (пиридил-3) -5-1H,ЗН"

83 14 пиррол f1, 2-с) тиазолкарбоксамида-7 в виде кремовых кристаллов, плавящих- ся при 206 С.

Хлоprидрат хлорформил-7 †(пиридил"3)-5-1Н,ЗН-пиррол !! 2-с!тиазола получен по примеру I.

Пример !3. Суспензия 14,1 г хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)—

-.5-1Н,ÇH-пирролизина в 250 см мети3 ленхлорида насыщается потоком безводного метиламина, при этом поддержива" ется температура реакционной смеси

Ю около 25 С в течение 7 ч. Полученный раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение 16 ч, затем в него добавляют 250 см метиленхло-; з рида и 250 смо дистиллированной воды.

Органическая фаза отделяется декантацией, промывается три раза дистиллированной водой общим объемом 750 см высушивается на безводном сульфате магния, после добавления 0,5 г растительной сажи фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении

20 мм рт.ст. и температуре около

60 С. Таким образом получают !2,2 r о исходного продукта, плавящегося при о

184 С. Этот продукт растворяется в

150 см кипящего ацетонитрила.

В полученный раствор добавляют

0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат ох,лаждается до температуры около 4 С в течение 1 ч. Появившиеся, кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза ацетонитрилом общим объемом

20 см, охлажденным до температуры

3 о около 4 С и три раза дизтиловым эфиром общим объемом .75 см, затем вы" еушиваются при давлении„20мм рт.ст. н температуре около 20оС .в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 7,1 r N-метил(пиридил-3)-5-rидро 2,3-.1Н-пирролиэинкарбоксамида-7 - в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 187 С, Хлоргидрат хлорформил-7-(пиридил-3)-5-дигидро-2„3-lÍ-пирролизина может быть получен следующим образом.

Суспензия 11,4 r (пирндил-3)-5дигидро-2,3-1Н-пирролизинкарбоновой-7 кислоты в смеси 17,4 см тионилхлори" да, 0,05 см диэтилформамида и

150 см 1,2-дихлорэтана нагревается

D до температуры около 80 С в течение

3 ч. Реакционная смесь охлаждается до температуры около 20 С и концентрируется сухим способом при давлении

1436883

20 мм рт.ст. и температуре около

60 С. Полученный остаток взбалтывается в 250 см циклогексана, а растворитепь выпаривается при давлении

20 мм рт.ст. при температуре около о

60 С. Эта операция .повторяется два раза. Таким образом получают 14,1 хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)—

-5-дигидро-2,3-1Н-пирролидина в виде желтых кристаллов, плавящихся при

230,.С . (Пиридил-3) -5-дигидро-2, 3-1Н-пирролнзинкарбоновая-7 кислота может быть получена следующим образом.

Суспензия 41,9 г (пиридил-3)-5дигидро-,, 3-1Н-пирролизинкарбонитри" ла-7 и 39,6 r гидроокиси калия в парашке в 400 см этиленгликоля нагре3 вается до температуры около 160 С.

Полученный раствор выдерживается при температуре около 160 С в течение 3 ч. Растваритель выпаривается при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 110,С. Полученный остаток растворяется в 1100 см дистиплиро3 ванной воды, и раствор доводится да рН около 5 путем добавления 300 см

2 н, водного раствора хлористоводородной кислоты. Полученная суспензия

: пе реме шивае тся при температуре около

20 С в течение 1 ч. Кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза дистиллированной водой общим объемом 500 см и осуществляется сначала воздушная сушка, затем сушка при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидраО окиси калия s таблетках. Таким образом получают 58 r гидратированного исходного продукта, плавящегося при

220 С.

Продукт помещается в 1500 см кипящего этанола, и осуществляется горячая фильтрация полученной суспензии.

Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в течение 16 ч. Появившиео ся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза этанолом общим объемом 300 смз и три раза диэтиловым эфиром общим объемом 300 см, затем высушиваются при давлении 20мм рт.ст. и температуре около 20 С в присут- ствии гидроокиси калия в таблетках.

Таким образом получают 29 4 r (пири- дил-3)-5-дигидро-2,3-1Н-пирролизинкарбоновой — 7 кислоты в виде бледно" желтых кристаллов, плавящихся при

240 С.

16, o (Ниридил-3> -5-дигидро-2,3-1Н-пирролизинкарбонитрил может бь ть получен по известному способу (европейский патент 118321) .

Пример 14. Суспензия 16,3 г хлоргидрата хлорформил-1 (пиридил-3)-З-тетрагидро-5, б, 7, 8-индализина в

275 см метиленхларида насыщается

10 потоком безводного метиламина, при этом поддерживается температура реакционной смеси около 25 С в течение

? ч. Полученный раствор перемешивают при температуре около 20 С в течение о

15 16 ч, затем добавляют 500 см мети

3 ленхлорида и з00 см дистиллирован-; л

3 ной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается четыре раза дистиллированной водой общим

20 объемом 1200 смэ, высушивается на безводном сульфате магния, после до бавления 0,5 r растительной сажи фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст.

25 и температуре около 50 С. Таким об.разом получают 13,9 r продукта, плавящегося при 168 С..

Этот продукт растворяется в

150 смз кипящего ацетанитрила. В по30 лученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в течение о

1 ч. Появившиеся кристаллы отделяются

35 фильтрацией, промываются три раза

3 ацетонитрилом общим объемом 30 см охлажденнцм до температуры около 4 С

P и три раза диэтиловым эфиром общим объемом ?5 см, затем высушиваются

40 при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким абра;.зом получают 8,3 г N-метил(пири- j дил-3}-3-тетрагидра-5,6,7,8-индолизин45 карбоксамида-1 в виде светло-желтых о кристаллов, плавящихся при 170 С.

Хлоргидрат хлорформил-1-(пиридил-3)-3-тетрагидро-5,6,7,8-индолизина может быть получен следующим образом.

50 Раствор 13,3 г (пиридил.-3)-3-тетрагидро-5,6,7,8-индолизинкарбоновой-1 кислоты в смеси 19,2 см хлорида тионила, 0,05 см диметилформамида и 60 см дихлор-1,2-этана нагревао

55 ется до температуры около 70 С. Полученная суспензия выдерживается при температуре около 70 С в течение

3 ч.,Реакционная смесь охлаждается до температуры около 20 С и концент17 14 рируется сухим способом при давлении

20 мм рт.ст. и температуре около

60 С. Остаток взбалтывается в 300 си

0 8 циклогексана, а растворитель выпаривается при давлении 20 мм .рт, ст. . и температуре около 60 С. Эта операция повторяется два раза. Таким обв разом получают 16,3 r хлоргидрата хлорформил-1-(пиридил-3)-3-тетрагидро-5,6,7,8-индолизина в виде светложелтых кристаллов, плавящихся при

205 С, (Пиридил-3)-3-тетрагидро-5.,6,7,8индолизинкарбоновая"1 кислота может быть получена следующим образом.

Раствор 15,6 г (пиридил-3)-3-тетрагидро-5,6,7,8-,индолизинкарбонитрила-I и 15,8 r гидроокиси калия в порошке в 150 см этиленгликоля нагре3 вается до температуры около 156 С в

Ф течение ll ч 30 мин. После 16 ч переО мешивания при температуре около 20 С растворитель выпаривается при давлении 2 мм рт.ст. при температуре око-! а ло ) 00 С. Полученный остаток растворяется в 250 с дистиллированной воды. В полученный раствор добавляют

0,5 r растительной сажи и фильтруют.

Фильтрат доводится до рН около 5 при температуре около 25 С путем добавки

50 смз 5 н. водного раствора хлористоводородной кислоты. Полученная суспензия перемешивается при температуо ре около 20 С в течение 1 ч, Кристаллы отделяются фильтрацией, промываются пять раэ дистиллированной водой общим объемом 250 си, затем осуществляют воздушную сушку. Таким образом получают 13,4 г (пиридил-3)-З-тетрагидро-5,6,7,8-индолизинкар" боновой-1 кислоты в виде бежевых кристаллов, плавящихся при 198 С. (Пиридил-3)-З-тетрагидро-5,6,7,8-. индолизинкарбонитрил-1 может быть получен по известному способу.

П р и и е р 15. В суспеизию 15 r хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-З).

-5-пиррол)1,2-с тиазола в 250 см

3 иетиленхлорида добавляют sa 15 иин при 20-30 С раствор 4,7 r амино-3-пиридина и 10,2 г триэтиламина в

100 см метиленхлорида. Полученный раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение 16 ч. Продукт выпадает в осадок. Кристаллы отделяются : фильтрацией, промываются четыре раза метиленхлоридом общим объемом 200 си, три раза дистилли36883 8 рованной водой общим объемом 200 см, 3 два раза 2 н ° водным раствором едкого натра общим объемом 200 см, четы3 ре раза дистиллированной водой общим

5 объемом 200 см, три раза ацетоном; з общим объемом 75 см и три раза ди3

3 этиловым эфиром общим объемом 75 см, затем высушиваются при давлении

20 ии рт,ст. и температуре около о

20 С в присутствии гидроокиси калия в Таблетках. Таким образом получают

13,2 r продукта, плавящегося при

260 С, Этот продукт растворяется в )10 см кипящего диметилформамида ° В получен» ный раствордобавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 C в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза диметилформамидом общим объемом- 30 см, охо лажденным до температуры около 4 С, з

25 три раза этанолом общим объемом 75 см и три раза диэтиловым эфиром общим объемом 75,см, затем высушиваются

3 при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроа окиси калия в таблетках. Таким образом получают 11,6 г Н-(пиридил-3). -5-1Н,ЗН-пиррол fl 2-с) тиазолкарбоксамида-7 в виде бежевых кристаллов, плавящихся при 278 С.

Хлоргидрат хлорформил-7- (пиридил,3)-5-пиррол Р, 2-с J тиазола получен по примеру 1.

Пример 16. В суспенэию 15 г хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)—

40 -5-IH,ЗН-пиррол (1,2"с)тиаэола в

250 см метиленхлорида добавляют за

15 мин при 20-30 С раствор 5,5 г амиt нометил-3 пиридина и 10,) г, триэтиламина в 100 смз метиленхлорида. Полу45 ченный раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение

16 ч. Продукт выпадает восадок. Появившиеся, кристаллы отделяются фильтрацией, промываются три раза метиленбб хлоридом общим объемом 300 см и три pasa окисью изопропила общим объ" емом 200 см, затем высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси

6 б5 калия в таблетках. Таким образом получают 11,3 т исходного продукта, плавящегося при 206 С. Этот продукт растворяется в 160 см кипящего бута3 иола-1. В полученный раствор добавля436883 20

Пример 17. В суспензию 7,5 г хлоргидрата хлорформил-7- (пиридил-3)—

-5-1Н, ЗН-пиррол 1, 2-с! тиазола в

125 см метиленхлорида добавляют за

20 мин при 21 29 С раствор 4 r три- фторметил-3-анилина и 5 r триэтиламина в 50 см метиленхлорида. Получен" ный раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение 16 ч, 3 затем в него добавляют 200 см метиленхлорида и 150 см дистиллирован3 ной воды. Органическая фаза декантируется,промывается два раза дистиллированной водой общим объемом 300 см, высушивается на безводном сульфате магния, после добавления

0,5 г растительной сажи фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. и темперао туре около 50 С. Таким образам получают 5,6 г продукта, плавящегося при

190 С. Этот продукт растворяют в

160 см кипящего этанола, в полученный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в течение 2 ч.

Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза общим объемом 50 см .-этанола и три раза диэтиловым эфиром общим объемом

75 см, з" òåì высушиваются при давлении 20 мм рт.ст. при температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках..Таким образом получают 2,9 r N-(трифторметил-3-фенил)(пиридил-3) — 5-IН,ЗН-пиррол(1,2-с)тиаэолкарбоксамида-7 в виде

19 1 ют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в течение 2 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промывают ся четыре раза бутанолом-1 общим объ емом !00смэ ичетыре разадиэтиловым эфиром общимобъемом 100см,затем вы;

3 сушиваются при давлении 20 мм рт.ст.. и температуре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках, Таким образом получают 9,9, г N-(циридил-3-метил) (пиридил-3)-5-1Н,ÇH, пиррол(1,2-с1тиазолкарбоксамида-7 в виде кремовых кристаллов, плавящих ся при 210 С.

Хлоргидрат хлорформил-7-(пиридил-3) -5-1Н, ЗН-пиррол (1, 2-с! тиазола получен по примеру 1. бледно-желтых кристаллов, плавящихся при 198 С.

Пример 18. В суспенэию 7,5 г

5 хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил;3!—

-5-.1Н, ЗН-пиррол (1, 2-с) тиазола в

125 см метиленхлорида добавляют за

15 мин .при 21 28 С раствор . 3, l г метокси-3-анилина H 511 г триэтиламина

10 в 50 см метиленхлорида. Полученный

3 раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение l б ч. Продукт выпадает в осадок. Появившиеся кристаллы о тделяютс я филь трацией, промы15 ваются три раза метиленхлоридом общим объемом 300 см и три раза дис-, 3 тиллированной водой общим объемом

300 см, затем высушиваются при дав3 лении 20 мм рт.ст. и температуре окоо

2р ло 20 С в присутствии гидроокиси ка.лия в таблетках. Таким образом.поюГучают 5,1 rисходного продукта,,плавящегося при 220 С.

Этот продукт растворяют в 160 см

25 кипящего бутанола-1. В полученный мутный раствор добавляют 0,5 r растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается о до температуры около 4 С в течение

30 ° 16 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два раза,, бутанолом-1 общим объемом 30 см, три

3 раза этанолом общим объемом 75 см и три раза диэтиловым эфиром общим

ЗБ.объемом 75 см, затем высушиваются

3 при давлении 20 мм рт.ст..и темперао туре около 20 С в присутствии гидроокиси калия в таблетках. Таким образом получают 3,9 г И-(метоксн-3-фе-.

40 нил)(пиридил-3) -5-IН,ЗН-пиррол (1, 2-с) тиазолкарбоксамида-7 в виде бледножелтых кристаллов, плавящихся при

224 С.

Хлоргидрат хлорформил-7-(пиридил-3) -5-1К,,ЗН-пиррол fl, 2-с)тиазола получен по примеру 1.

Пример 19. В суспензию 12 r хлоргидрата хлорформил-7-(пиридил-3)-5-!Н,ЗН вЂ” пирролjl,2-с)тиазола в

200 см .метиленхлорнца добавляют эа

15 мин при 20-31 С раствор 11,9 r циклогексиламина в 50 см метиленхлорица. Полученный раствор перемешивается при температуре около 20 С в течение 16 ч, затем в него добавляют

250 см метиленхлорида и 250 см дисз тиллированной воды. Органическая фаза отделяется декантацией, промывается три раза дистиллированной водой об22 нение, взятое в виде суспензии в гуммиарабике, иэ расчета 5 мл/кг. Спустя 2 ч после введения берут кровь на уровне абдоминальной аорты после анестеэирования крыс содержащим пентобарбиталом (введение осуществляли внутрибрюшинно иэ расчета 50 мг/кг) .

Взятая для анализа кровь самопроизвольно коагулирует, Поддерживают температуру 37 С в течение 30 мин, после чего осуществляют центрифугирование в течение 15 мин при 15 С. Тао ким образом, получают сыворотку, содержащую тромбоксан В> (метаболит тромбоксана А ) . Тромбоксан В исследуют с помощью радиоиммунологии (техника и реактивы ПЕП, марка Дю

Пон Компани).

Результаты, которые выражены в процентах изменения количества тромбоксана В2 по отношению к контролю„ показывают изменение сод ржания тромбоксана А2, первоначально образовавшегося во время коагуляции.

Токсичность.

Определяют дозу соединения LD >, которая после введения мышам перо" рально, вызывает смерть 50% животных.

Результаты биологических испытаннй приведены в таблице.

Формула изобретения

Способ получения ортоконденсиро ванных производных пиррола общей формулы (СНДп(:0 10,Й, 1

Het. где n=O

А—

Het

В 2 и

21 1436883 щим объемом 750 см, высушивается на . безводном сульфате магния, после добавления 0,5 r растительной сажи фильтруется и концентрируется сухим способом при давлении 20 мм рт.ст. о и температуре около 60 С. Таким образом получают 13,1 г продукта, пла,— вящегося при 180 С, который растворяют в 200 см кипящего этанола. В

3 полученный раствор добавляют 0,5 г растительной сажи и осуществляют горячую фильтрацию. Фильтрат охлаждается до температуры около 4 С в тече ние 1 ч. Появившиеся кристаллы отделяются фильтрацией, промываются два э раза этанолом общим объемом 50 см охлажденным до температуры около 4 С, и три раза диэтиловым эфиром общим объемом 75 см, затем высушиваются 20 при давлении 20 мм рт. ст.и температуре о около 20 С в присутствии гидрс окиси калия в таблетках ° Таким образом получают

4,5 г Н-циклогексил(пиридил-3)-5-1Н, ЗН-пиррол fl, 2-с.1 тиазолкарбоксами- 25 да-7 в виде бежевых кристаллов, пла вящихся при 188 С., 0

Таким же образом получают следующие соединения: метил-6-(пиридил-3)-5-1Н,ЗН-пир- 30 рол 1,2-с)тиазолкарбоксамид-7 в виде белых кристаллов, плавящихся при

222 С (20);, ! (пиридил-3) "5-1Н,ЗН-пиррол fl, 2-c)тиазолил-7-2 "ацетамид г виде бледно35 желтых кристаллов, плавящихся при ,176 C (21) 1 (тиаэолил-5} -5-1Н,ЗН-пиррол (1,„2-c j тиазолкарбоксамида-7 в виде оранжевых кристаллов, плавящихся при 40

236 С (22}; гидро к си-2- (пиридил-3) -5-дигидро-2, 3-1Н"пирролизинкарбоксамид-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при 206 С (23); 4g .(пиридил-З}-5-дигидро-),3-пиррол 2,1-Ь) тиазолкарбоксамид-7 в виде кремовых кристаллов, плавящихся при

253 С (24).

Хлоргидрат хлорформил-7- (пири-" дил-3) -5-1H, ЗН-пиррол 1, 2-с) тиаэола получен по примеру 1.

Описание использованных тестов °

Изучение тормозящей способности к образованию тромбоксана А ех чиччо. на крысах, Самцам крыс (С.О.В.S. CD) весящим 200 r, вводят либо гуммиарабик ,(контроль), либо исследуемое соедиили 1; такой гетероцикл, который вместе с пиррольным ядром, с которым он сконденсирован, образует 1Н,ÇH-пирроло jl, 2-c) тиазол, 2,3-дигидро-lН-пирролизин, возможно замещенный гидроксигруппой; 5,6,7,8-тет" рагидроиндолизин, 2,3-дигидропирроло f2, 1-Ъ тиаэол;

3-пиридил или 5-тиаэолил; водород или метил; независимо друг от друга во," дород, HHSIHH BJIKKg Сз-С циклоалкил; фенил или фенил, замещенный одной из следующих

23 1436883 групп: галоген, метокси- ипи хлоридом трифторметильная группа, бен- ангидрид зил; пиридил-3 или пиридил-3метил, низший алкенил С>-С, 5 адамантил, mr@ NR>R> вместе образуют N-фенилпиперазинил, отличающийся тем, что кислоту общей формулы где А,п, Het

R u Het имеют указанные энаl

10 чения, обрабатывают амином общей формулы

R

НН . З

15 где R и R3 имеют укаэанные эначеню, при 15-35 С в хлористом метнлене ° (СН COON 1

Het

Токсично c Tb (MMIIH) LD мг/кг (перорально) Тест на тромбоксан

А> сыворо точный (крыса) Соединение по примеру

Измерен- Доза, ные иэ- мг/кг менения, (перо. X рально) 900 -78 !О

Не токсично

-49

100-300

900

-53

Не токсично

300-900

300-900

-63

-40

-83

900

Не токсично

-30

900

-61

900

300-900

300-900

-52

10

-49

-56

900

Нетоксично

12

900

-51,300-900

100-300

-81

14

-66

900

-58

Не ток сично

-57

> 900

10 где А,n,R u Het имеют указанные знаf чения, подвергают взаимодействию с тионил24 и полученный при этом хлоробщей формулы ((:V2)„COCt

R1.

1436883

Продолжение таблицы

Токсичность (мыши) мг/кг (перорально) LDLL@ y

Тест на тромбоксан

А сыворо точный (крыса) -47 " 50

Нетоксично

900

18

900

-74!

900

-93 .

50.

10

-83

> 900

Нетоксично

900

-48

-86

> 909

Составитель И. Бочарова

Редактор В. Петраш Техред Л.Олийнык

Корректор О. Кравцова

Тираж 370 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 6637

Ю9

Производственно-полиграфическое предприятие, r, Ужгород, ул. Проектная, 4

Соеди нение но нримеру

300-900

300-900

Измеренные изменения, Х

Доза, мг/кг (перорально) 10