Способ получения производных пирролидинона

 

Изобретение касается производных пирролидинона ,в частности, соединений общей формулы 1: HO-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH - CH<SB POS="POST">2</SB> - C(O) - N(chr<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB>-H или CH<SB POS="POST">3</SB>

R<SB POS="POST">2</SB> - пиридил или фенил или монозамещенный CH<SB POS="POST">3</SB>, CH<SB POS="POST">3</SB>O

F, CL, CF<SB POS="POST">3</SB>, бензилоксигруппой фенил, или дизамещенный фенил, в котором оба заместителя метоксил, или один метокси-, а другой - бензил-оксигруппа, обладающих психотропной активностью, что может быть использовано в медицине. Цель изобретения - создание новых активных и малотоксичных веществ указанного класса. Синтез ведут восстановлением сложного эфира формулы П: R<SB POS="POST">3</SB>O - C(O) - CH - CH<SB POS="POST">2</SB>-C(O)-N(chr<SB POS="POST">1</SB>R<SB POS="POST">2</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>, где R<SB POS="POST">1</SB> и R<SB POS="POST">2</SB> имеют указанные значения, R<SB POS="POST">3</SB> - низший алкил, с помощью комплексного борана щелочного металла. Новые вещества имеют ноотропную активность при низкой токсичности LD<SB POS="POST">50</SB>=2 г/кг. 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

1191 (11) (51)4 С 07 П 207/?6

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н IlATEHTY

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

1 (2l) 3767329/23-04 (22) 20.07.84 (31) P 3326724.3 (32) 25.07.83 (33) пЕ (46) 30.07.89. Г>юл. М 28 (71) Берингер Ингельгейм КГ (ПЕ) (7?) Карл-Гейнц Вебер, Герхард Вальтер, Клаус Шнейдер, Дитер Хинцен, Франц Иозеф Кун и Эрих Лер (DE) (53) 547.745.07(О88.8) (56) Николаус Б.И.P Drt.y Development

Res, 2, 464, 1982. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ПИР РОЛИДИНО НА (57) Изобретение касается производных пирролидинона, в частности соединении общеи A лы (1) . НО ГН

-сн — сн,— с (О) — и (п1к,к,) -сн „

Изобретение относится к получению новых производных пирролидинона общей формулы

Но — Н2С

=0

I

R -СН

Rg где R водород или МРТО

К вЂ” фенил, неэамещенный или монозамещенный метилом, метоксилом, фтором, хлором, трифторметилом, бенэилоксигруппой, или диэамещенный, 2

R1,H C11>1, R1 пиридил фе ил и мноэамещенньй Снз, Гн О; Р, Cl, СЕ бензилоксигруппой фенил, или дизамещенный фенил, в котором оба заместителя метоксип, или один метокси-, а другой — бенэилоксигруппа, обладающих психотропнбй активностью, и которые могут быть использованы в медицине. Цель изобретения — создание новых активных и малотоксичных веществ укчэанного класса. Синтез ведут восстановлением сложи к,о-с(О)- и сн, с(О) N(cHR,R ) сн,, где К и К имеют указанные значе1 ния; К > — низший алкил, с помощью комплексного борана щелочного металла. Новые вещества имеют ноотропную активность при низкой токсичности

LD q= 2 г/кг. 2 табл. в котором оба заместителя означают метоксил, или одним заместителем является метокси, а другим бензилоксигруппа, или пиридкп, обладающих неотропической активностью.

Цель изобретения — разработка на основе известных методов способа получения новых соединений, обладающих ценным фармакологическим свойством при низкой токсичности.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами, Пример J. 1 †(3,4-диметоксибензил)-4-оксиметил-пирролидин2 — он 8,0 г 1 †(3,4 — дцметоксибензил)30 ипи устранению состояния органической церебральной функциональнои способности, а также по их токсичности. При этом соединения давали мышам в дозах до 2 г/кг (однократная оральная аппликация) ° Время наблюдения составляло 14 дней, острая токсичность отсутствовала. В опытах на животных соединения отлично действуют на спонтанные познавательные функции, например ограниченные экспериментом процессы обучения и хранения в памяти. В опытах с ограничением кратковременной памяти к длительной памяти пу1 149838

4-этоксикарбонил-пирролидин-2-она растворяют в 100 мл метанола. Механически размешивая, каплями в течение 20 мин при 0-10 С прибавляют

5 раствор 2,8 r борана натрия в 30 мл воды и продолжают размешивать в теО чение дальнейших 5 ч при 0-10 С.

Затем избыточный боран осторожно раззагают добавлением ледяной уксусной кислоты до значения рН 5 и до прекращения выделения газа и метанол отгоняют в вакууме. Прибавляют неболь,шое количество воды и продукт реакции поглощают метипенхлоридом. Метиленхлоридную фазу промывают, сушат и упаривают„ Остаток подвергают хроматографии на силикагеле (злюация метиленхлоридом — метанолом в соотношении 98:2). Из элюата получают 20

4,8 г (62Х от теоретического) указанного соединения с т. пл. 78-79 С.

Пример 2. 1 †(n-Фторбензил)4-оксиметил-пирролидин-2-он„

4,0 г (16 моль) 1 †(n-фторбензил) — 25

4-зтоксикарбонил-пирролидин-2-она растворяют в 60 мл третичного бутанола и затем прибавляют 1,5 г борана натрия. Доводят до температуры флегмы и в течение 1 ч постепенно прибавляют 12 мл сухого метанола. !

1о истечении еще 1 ч реакционную смесь упаривают в вакууме, остаток разбавляют водой, целевой продукт встряхивают с метиленхлоридом, пере- 33 рабатынают по примеру 1. Выход чистого соединения составляет 2,5 r с т. пл. 121 †1 С (727. теории в пересчете на сырой сложный эфир).

Аналогично получают целевые продукты, указанные в табл. 1.

Полученные производные пирролидинона исследовались на животных относительно активности по снижению

5 ! тем дачи мускаринового хлоин ргического антагониста (0,6 мг/KI скополамина, внутрибрюшинно) полученные соед;шения противодействуют фармакологически индуциронанной церебральной недгн таточности и даже c.охранигь ее.

Виологические опыты. Опыт А, На платформу сажают мышей. При спрыгивании с платформы они подвергаются электрическому удару. Таким образом мыши приучаются к тому, что к гформа предоставляет защиту от эле ктрического удара .

Животные, которым дан скополамин (0,6 мг/кг, внутрибрюшинно), начинают забывать, что на платформе они находятся в безопасности и чаще спрыгинак т с нее.

При п следующей даче животным ноотропиче<.к,:r о средства память несмотря на дачу гкополами сохраняется.

Этим опытом определяют, какой процент животных, находясь под влиянием неоотропического средства, несмотря на дачу скополамина сохраняет память о том, что на платформе они находятся в безопасности и поэтому не деляют попыток спрыгнуть с платформы. Этот процент приведен в таблице ? как "% задержки".

Опыт h, Крысы оэнакамливаются с незнакомой им окружающей средой путем непрерывного бегания, обнюхивания и т.п., т.е. в состоянии повышенной,моторики. Если после определенного времени отлучки животных возвращают обратно в старую окружающую среду, то многие из них узнают прежнее окружение, животные ведут себя при этом спокойно, их моторика в таком случае в среднем ниже, чем она была до этого.

Дача ноотропического средства должна приводить к повышению процента животных, которые узнают прежнее окружение ° Данный опыт позволяет определить, какой процент подопытных животных, которым давалось ноотропическое средство, узнают прежнее окружение, в сравнении с контрольной группой животных. Этот процент приведен в табл. 2 как "процент узнавания

Полученные согласно изобретению производные пирролидинона сравнивачи с известными производными пирролидинона, в частности, с 1-карбамо1498385 метоксилом, фтором, хлором, трифторметилом, бензилоксигруппой, или дизамещенный, в котором оба

5 заместителя означают метоксил, или одним заместителем является метокси, а другим-бензилоксигруппа, или пиридил, отличающийся тем, что соединение общей формулы

10 аоос -

=-о !

H C--R1

I 2

Таблица ) но-н,с- — 1 — 0

HC — R

R2

Соекип. о

С дине ние н О

63-64

-©-оси, осн, -а) -©- сн, -ЯО- с

eF3

° -а

188-190

165-168, )65-168

77-78 162-)65

95-96 илметил-пирролидин-?-оном (пирацетам), которое находит применение в качестве ноотропического средства.

Данные табл. 2 свидетельствуют, что новые про зводные пирролидинона обладают лучком. активностью, чем известное, токсичность же имеют ту же, что и известное, т.е. доза Лд „ составляет ) 2 г/кг (,орально, мьпни) . формула и з о б р е т е н и я

Гпособ получения производных пирролидинона общей формулы но-н,с — -

I

НС вЂ” R1

1 2 где К, — водород или метил;

R g — фенил, незамещенный или монозамещенный метилом, где R, и R имеют указанные значения; !

Ri„— низший алкил, подвергают восстановленыо комплексным бораном щелочного металла.

1498385

>>родолжp нH» таб»1

1 1

1 2 i

146-147

170-172

178-182

79-80

160-163

0 — СН2 — С6Н5

12 Н

0СНЗ

Масло

0СН3

13 Н

0 — СН вЂ” СБН5

-<© — 0 — СН2 — С6Н5 о>-in

84-86

T L tt ll ll lI ° 2 (Ьтвп В бб, 2 Убаб/гг бба>б

Иссл собд

Пр>б>бр 1

t0

100

40 85>0

20 33,3

1О

100

1O0

40 61 >4

П>>рбцбсб»

42 9

350 10>0

Редактор М. Недолуженко

Заказ 4463/58

Тираж 352

Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г. Ужгород, ул. Гагарина, 101

-ДО- осн, н н

54,0

61,0

49 ° 9

53 ° 6

55 ° 0

S6.>

Составитель И. Бочарова

Техред М.Дидык Корректор М, Максимитпинец