Способ получения 5 @ -о-монометокситритил-n @ ,3 @ -о- дибензоиладенозина

 

Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения 5<SP POS="POST">1</SP>-0-монометокситритил-N<SP POS="POST">6</SP>, 3<SP POS="POST">1</SP>-0-дибензоиладенозина, используемого для получения надстраивающего фрагмента в синтезе 2,5-олигоадениловой кислоты и ее аналогов. Цель - увеличение выхода целевого продукта. Процесс ведут селективным бензоилированием 3<SP POS="POST">1</SP>-OH группы в 5<SP POS="POST">1</SP>-0-монометокситритил-N<SP POS="POST">6</SP>-бензоиладенозине 1,1 - 1,2-кратным избытком хлористого бензоила в среде ацетонитрила в присутствии катализатора - диметиламинопиридина и 10 - 20-кратного избытка триэтиламина. Способ позволяет повысить выход целевого продукта на 20 - 25%.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51) 5 С 07 H 19/167 т ..:.т:. э

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

® дом

»сбнБС0

N (i сн,о-©-с-о (о) ОН с,н;с-0

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

flO ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ. ГКНТ СССР

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1, (21) 4386578/31-04 (22) 01.03.88 (46) 07. 02, 90. Бюл. № 5 (71) Институт биоорганической химии

АН БССР (72) T.Л.Подкопаева, F..Н,Калиниченко и И.А.Михайлопуло (53) 547. 455.07(088.8) (56) Kvasyuk Е.I ., Kulak Т.1 ., Khripach N.Â. et al, Preparative

synthesis of trimeric (2-5)oligoadenylic acid. — Synthesis, 1987, № 6, р. 535-541. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 5 -О-MOIIOMETOKCHTPHTHJI-И .3 -О-ЛИБЕНЗОИЛАДЕНОВИНА (57) Изобретение касается гетероцикИзобретение относится к усовершенствованному способу получения 5 т

-О-монометокситритил-И,3 -О-дибензо6 иладенозина, используемого для получения надстраивающего фрагмента в . синтезе 2,5 -олигоадениловой кислоты (2-5А) и ее аналогов триэфирным метоЦелью изобретения является повьпяеI 1 ние выхода 5 -0-мономе ток сит|тит ттл-И

3 -0-дибevзоича тетт<тзина.

„„SU„„1541214 А1

2 лических соединений, в частности способа получения 5 -О-монометокситритил-N,3 -O-дибензоиладенозина, ис6 пользуемого для получения надстраивающего фрагмента в синтезе 2,5-олигоадениловой кислоты и ее аналогов.

Цель — увеличение выхода целевого продукта. Процесс ведут селективным .

t 1 бензоилированием 3 -OH группы в 5 -О-монометокситритил-N --бензоиладенози6 не 1,1-1,2-кратным избытком хлористого бензоила в среде ацетонитрила в присутствии катализатора — диметиламинопиридина и.10-20-кратного избытка триэтиламина. Способ позволяет повысить выход целевого продукта на 2025К.

В\

Поставленная цель достигается согласно способу, включающему взаимодей- Мт

I ствие 5 -О-монометокситритил-N ь-бензо- Д иладенозина с хлористым бензоилом в Д присутствии диметиламинопиридина и Э а триэтиламина в ацетонитриле при опреДеленном соотношении компонентов.

Пример 1, Получение 5 -0-мо- р нометокситритич-И,3-О-дибензоиладенозина.

К раствору 0,91 г (0.0014 моль)

5 -0-монометокситритил-Ч вЂ .бензоилт C аденозина в 18 мл безводного ацетонитрила добавляют 2,5 мл безвопного триэтиламина, 0.013 г диметиламино1 пиридина, 0,19 и;т (0,0017 мочь) хчттpHcToI o бензои. та и ттереметттттвают в течение 30 мин. Реакц тсэттнуттт смес.ь медленно при энс р ттчя.т пе| еMf èãèã анин дс бавлятт т к с. ет и тет;-яица (1; 1) 154 1?14

600 мл, выпавший осадок отфильтроныватот, промывают водой и высушивают.

Полученный белый осадок растворяют н этилацетате и хроматографируют на силикагеле Л 40/100р. Фракции, содержащие и«дивидуальные соединения, объединяют, упаривают и высаждают в гексан.

Получают 0,66 r (66Х) 5 -О-моно- 10 метокситритил-N,3 -О-дибензоиладено6 зина, т. пл, 119-121 Г (мет. данные: т ° пл. 119-121 С вЂ” этанол) . Г, 0,55 (этиляцетят).

УФ» ?I т» кс 232 И ?81 НМ (18(.: I! ОН 15

4,6 и 4,33).

Найдено, 7: С 70,93; Н 4,56:

N 9,08.

С Н з-,М О, (747,8)

Вычислено, 1: С 70,67; Н 4,98;

N 9,36.

В качестве побочного продукта получают с выходом 0,08 г (10/) 5 -О6

-монометокситритил-N 2,3 -О-трибензоиладе«азин, т. пл. 125-128 С этил-!

» ацетат) . P О,ЯО (этилвцетат) .

УФ, Л, кс 232 и 280 нм (18Е

4.67 и 4,33).

Пример 2. Получение 5 -О-мо- 30 нометокситритил-)1,3 -О-дибензоиладе-! нозина при использовании 20-кратного избытка триэтилямина и 1,1-кратного избытка хлористого бензоила.

К суспензии 3,4 r (5,28 моль) 5 — 35

-О-монометокситритил-И -бензоиладенозина н 63 мл безводного ацетонитрила добавляют 14,6 мл (105,6 ммоль) безводного триэтилямина, 0,05 г диметилами«опиридина, 0,67 мл (5.81 ммоль) 40 хлористого бензоила и перемешивают н течение 30 мин. Реакционную смесь медленно при энергичном перемешинании выливают н смесь лед- (1000 мл)» выпавший осадок отфильтровывают, про- 45 мынают водой и высушивают, Полученный белый осадок растворяют н этиляцетате и хроматографируют на силикагеле

Л 40/100р» Фракции, содержащие индивидуальные соединения, объединяют, 50 упаривают, высаждают н гексан или кристаллизуют.

Получают 2,52 г (647) 5 -0-мо«ометокситритил-N -3 -О-дибензоиладено-! зина, т, пл ° 119-121 С. Г < 0,55 55 (этиляцетат).

УФ !(„„, нм (18Е): ?32 (4,60)

281 (4, 33) .

В качестве побочного продукта получают с выходом 0,54 r (12/) 5 б

-0-монометокситритил-N,?,3 -О-трибензоиладенозин, т. пл. 125-128 (; (этигтяцетат). К < 0,80 (этилацетат). ! те»н

УФ Л мс!кс, нм (1ЯЕ): 232 (4»67), 280 (4,33). !

Второй изомер — 5 -О-монометокситритил-N,2 -0-дибе«зоиладенозин по-! лучают с ньтходол 0,47 г (127) .

II p и м е р 3, Получение 5 -О-монометокситритил-N,3 --О-пибензоил6 аценозина при использовании 5-кратного избытка триэтилямина и 1,2-кратного избытка хлористого бензоила.

К суспензии 1, 17 г (1,82 ммоль)

5 -0-монометокситритил-N -бензоиладенозина н 23 мл безводного лцетонитрила добавляют 1,27 мл (9,12 ммоль) безводного триэтиламина, 0.017 г (0,14 ммоль) диметиламинопиридина, 0,25 мл (2,18 ммоль) хлористого бе«зоила и перемет((ива(от н течение 30 мин.

Реакцттонттую смесь медленно при энергичном перемешинании выливают в смесь лед-вода (300 мл), выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают. Полученный белый осадок растворяют в этилацетлте и хромлтогра— фирутот «а силикагеле Л 40/100.

Фракции, содержлщие индивидуальные соединения, объелттняют, упариняют, нысаждают н гексл« или кристяллизуют.

Получают н порядке выхода с колонки: ! 6,! а) 5 -0-монометокситритил-N 2,3—

-0-трибензоиллденозин О. 145 г (11 -.), т. пл. 1?5-128 С (этиллцетят), 1

0,80 (этиляцетат).

УФ Ь „„„„, нм (18 ): 232 (4,67), 280 (4,33), б) 5 -О-монометокситритил -N

I 6

-О-дибен зоиладено зи«О, 4Я г (357), т, пл. 119-121 С, К т 0,55 (этиляцетат), ! 6 и) 5-0-((оном! токситрити«-N -2 -О-дибензоиллденози«, 0,23 г (171)» т, пл. 120-1?3 (,, )!т, 0,65 (этиллцета r)

УФ Д мс!кс нт! (1 я Я): ?32 (4» 60), 281 (4. 33), Г) исхО;1«нй 5 () т!О но(теток ситрттти11

-т) -бензоиладс«0зин, 0.30 г (?67,), т, тт!т. 175-1?Я C. (зти.!лцт тат).

Пример 4. о:ró те«ие 5 -О-монометокситр«ти.т-iJ, 1 -()-.тибен.тоиладет ll

НОЗИНа Прн ИСПОЛ» ЗОНЛ«ттн 1,5I-«ðàò«Îго избыткл х!тотттт!.т II (I бет- лоичл.

1 541 214

Формула изобретения

Способ получения 5 -О-монометоксиI

С тритил-N,,3 -О-дибензоиладенозина путем селективного бензоилирования I

3 -ОН группы в 5 -О-монометокситри( ь тил-N --бензоиладенозина в среде ацетонитрила и в присутствии тризтиламина, отличающийся тем, что, с целью увеличения выхода целевого продукта, бензоилирование осуществляют 1,1-1,2-кратным избытком хлористого бензопла в присутствии

10-20-кратного избытка триэтиламина и дополнительно диметиламинопиридина в качестве катализатора.

Составитель Г; Коннова

Техред M.Äèäöê Корректор 11.Шароши

Редактор Н.Гунько

Заказ 262 Тираж 301 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,1(1

К суспензии 1,17 г (1,82 ммоль)

5 -О-монометокситритил-N -бензоиладенозина в 23 мл безводного ацетонитрила добавляют 2,5 мл (18 2 ммоль) безУ

5 водного триэтиламина, 0,017 r диметиламинопиридина, 0,32 мл (2,73 ммоль) хлористого бензоила и. перемешивают в

1 течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 2. 1ð

Получают в порядке выхода с колонки: а) 5 -0-монометокситритил-N,2,—

3 -О-трибензоиладенозин 0,34 r (227), б), 5 -О-монометокситритил-N,3-О-дибензоиладенозин 0,64 г (48Х). в) 5 -О-монометокситритил-N,,2

-О-дибензоиладенозин 0,2 г (157,).

Характеристики выделенных соединений идентичны указанным в примере

2. (Пример 5. Получение 5 -О-монометокситритил-N,3 -О-дибензоиль аденозина в отсутствие диметиламинопиридина. 25

К сус пен зии 1, 1 7 г (1, 82 ммоль)

5 -0-монометокситритил-М -бензоиладе1 6 нозина в 23 мл безводного ацетонитрила добавляют ?,5 мл (18,2 ммоль) безводного тризтинамина, 0,25 мл 30 (2,18 ммоль) хлористого бензоила и перемешивают в течение 30 мин. Реакционную смесь обрабатывают как описано в примере 2.

Получают в порядке выхода с колонки: а) 5 -О-монометокситритил-N .?,— ! ь r

3 -О-трибензоиладенозин О, 145 г (11 ), б) 5 -О-монометокситритил-N .3 —

-О-дибензоиладенозин 0,6 г (45,), в) 5 -О-монометокситритил-N 2 -О-дибензоиладенозин 0,23 г (177,), г) 5 -О-монометокситритил-N --бенI ь зоиладенозин 0,15 г (137), исходное соединение.

Характеристики указанных соединений идентичны указанным в примере 2.

Таким образом, предлагаемый, способ позволяет повысить выход целевого продукта на 20-?57,.