Триэтилгермилсукцинимид, проявляющий иммуномодулирующие свойства

 

Изобретение относится к химии элементоорганических соединений, в частности к триэтилгермилсукцинимиду, проявляющему иммуномодулирующие свойства. Цель - выявление более активных соединений. Получение ведут нагреванием исходных гетероциклов в смеси со стехиометрическими количествами бис(триэтилгермил)оксида и гексаметилдисилазана в присутствии каталитических количеств сульфата аммония в течение 1,5-2 ч при постепенном повышении температуры до 170-200^oС и целевые продукты выделяют вакуумной перегонкой или нагреванием смеси сукцинимида, бис(триэтилгермил)оксида, гексаметилдисилазана и сульфата аммония при 200^oС. Выход 91%, т.кип. 120-122^oС/1,5 мм рт. ст. Брутто ф-ла С₁₀H₁₉GeNO₂. Новое соединение более эффективно, чем проспидин.

Изобретение относится к новому химическому соединению - триэтилгермилсукцинимиду формулы проявляющему иммуномодулирующие свойства. Цель изобретения изыскание новых химических соединений, обладающих свойствами иммуномодуляторов, в частности иммунодепрессантов, более эффективных, чем известные иммунодепрессанты. П р и м е р 1. Синтез триэтилгермилсукцинимида. Смесь 2,52 г сукцинимида, 8,56 г бис(триэтилгермил)оксида, 2,05 г гексаметилдисилазана и 0,1 г сульфата аммония нагревают с обратным холодильником 2 ч при 200^oС. Перегонкой в вакууме выделяют 5,8 г (выход 91%) Et₃GeOSiMe₃, n²_D⁰ 1,4300 и 5,8 г (выход 88%) триэтилгермилсукцинимида бесцветная глицеринообразная жидкость, т.кип. 120-122^oС/1,5 мм рт.ст. n²_D⁰ 1,4930. ИК-спектр, см^-1: 2940, 2920, 2890, 2860 (С-Н в Et₃Ge), 1740, 1715, 1680 (С=0), 1320, 1240, 1180, 1000, 815, 710, 610, 590, 540. Найдено, С 46,58; Н 7,59; Ge 28,32; N 5,55. С₁₀H₁₉GeNO₂. Вычислено, С 46,58; Н 7,43; Ge 28,15; N 5,43. Найдено: М 256,0; вычислено М 257,8. П р и м е р 2. Смесь 1,91 г сукцинимида, 3,24 г бис(триэтилгермил)оксида, 3 мл (четырехкратный избыток против стехиометрии) гексаметилдисилазана и 0,1 г сульфата аммония нагревают с обратным холодильником 1,5 ч при 170^oС. Перегонкой в вакууме выделяют 1,69 г Et₃GeOSiMe₃ (выход) 70% и 2,40 г (выход 96%) триэтилгермилсукцинимида. П р и м е р 3. Смесь 1,49 г сукцинимида, 5,07 г бис(триэтилгермил)оксида, 1,22 гексаметилдисилизана и 0,1 г сульфата аммония нагревают 2 ч при 185 ^o С. Перегонкой в вакууме выделяют 3,2 г Et₃GeOSiMe₃ (выход 85%) и 3,31 г (выход 85%) триэтилгермилсукцинимида. Полученное соединение испытано в качестве иммуномодулятора. Триэтилгермилсукцинимид вводили внутримышечно группе белых крыс. На седьмые сутки после однократного введения препарата в дозе 20 мг/кг наблюдалось выраженное снижение клеточности в лимфоузлах (в 2,5 раза по сравнению с контролем). В последующем она восстанавливалась до нормы и к концу третьей недели увеличивалась в 2,1 раза по сравнению с контролем, причем повышенный уровень сохранялся к концу четвертой недели наблюдения. Клеточность в селезенке также в первые сутки наблюдения оказалась сниженной, но гораздо меньше (всего на 27% по отношению к контрольной группе животных к седьмому дню после инъекции), и далее к концу третьей недели полностью восстанавливалась до нормы. При этом количество тимоцитов до седьмого дня наблюдения практически не изменялось, а в последующем отмечалось достоверное повышение их числа, достигающего к концу третьей недели 20% по сравнению с контролем. Величина первичного иммунного ответа, оцениваемая по числу антителобразующих клеток (АОК) в селезенке после иммунизации животных эритроцитами барана, в первые дни наблюдения после инъекции понижалась в 2,3 раза по сравнению с контролем. В последующие дни число АОК начинало возрастать, достигая к концу второй недели исходных величин. В дальнейшем отмечался даже некоторый рост числа АОК в пределах 12-15% выше контроля. Исследование токсичности предлагаемого соединения показало, что его LD₅₀ примерно равна 60 мг/кг, т.е. оно относится к токсичным веществам IIIA разряда. Карбофункциональные германийорганические сим-триазины (авторское свидетельство СССР N 1271042) проявляют физиологическое действие (иммунодепрессанты) лишь в дозах 500 мг/кг (в 25 раз больше, чем доза предлагаемого соединения) в то время, как они не являются иммуномодуляторами. Наиболее близким к предлагаемому соединению по фармакологическому действию является проспидин. Найдено, что при введении проспидина в дозе 200 мг/кг в течение 10 дней (общая доза 2000 мг/кг или 5 одновременных доз LD₅₀ проспидина) 50% животных погибает. Поэтому применяют вдвое меньшие дозы по 100 мг/кг 10 дней (всего 1000 мг/кг, т.е. 2,5 одновременные дозы LD₅₀). Но эта доза приводит к незначительному иммунодепрессивному эффекту (количество АОК всего в 1,2-1,3 раза меньше по сравнению с контролем (т.е. действие предлагаемого препарата в 2 раза более сильное, но не вызывающее гибели животных). Таким образом, положительный эффект триэтилгермилсукцинимида по сравнению с аналогом по назначению проспидином состоит в следующем: для создания эффекта требуется доза предлагаемого препарата, в 7 раз меньшая по расчету на одновременные дозы LD₅₀; при этом сам эффект в 2 раза больше по определению числа антителообразующих клеток (АОК); эффект достигается однократной инъекцией, в то время как в случае проспидина она десятикратная; животные дополнительно не травмируются, следовательно, соответственно повышается достоверность данных; к 20 суткам иммунный ответ не только приходит в норму, но даже повышается на 12-15% проспидин повышения числа АОК не дает.

Формула изобретения

Триэтилгермилсукцинимид формулы проявляющий иммуномодулирующие свойства.