Диаминовые комплексы платины ( @ ),проявляющие противоопухолевую активность
Изобретение касается металлоорганических веществ, в частности диаминных комплексов платины (2+) (КП) общей ф-лы -CH.;-NH,j-Pt(X) ,, R, R, - R, R, R R, - CHj где, когда R, - CH ; Rj Rf R - , TO 2X H3o-CjH ,, TO X - Cl; когда SOj ; когда (R ( + Rj) - С4-С -циклоалкил, то X - Cl или 2X - S0|; или ,(0), или CH7C1-C(0)0- , которые способны проявлять противоопухолевую активность , что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных веществ указанного класса . Их синтез ведут обработкой соединения платины соответствующим диамином . Новые комплексы платины обладают высокой терапевтической активностью против различных форм рака без проявления токсикоза к почкам и других нежелательных побочных эффектов. Степень ингибирования в сравнении с контролем составляет при дозе 2 мг/кг (внутрибрюшинно) 197%. 1 табл.а (Л
СОЮЗ СОБЕТСНИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИК
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Н А BTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР
ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И OTHPbITPIA (21) 3585700/23-04 (62) 2788104/23-04 (22) 04.05.83 (23) 06.07.79 (31) 7807334 (32) 06.07.78 (33) NL (46) 07. 08, 88. Бюл. II 29 (71) Недерландзе Сентрале Органиэати
Фор Тегепаст-Натурветеншаппелийк
Ондерцоек (%.) (72) Ян Берг, Эрик Ян Бюльтен и Франсуа Вербек (И?.) (53) 547,259.2(088.8) (56) Chem and Eng News, 1977, 6.06, . с. 29-30.
Cancer. Chemotherapy Reporcs. 1975, ч. I, т. 59, Е 3, с. 629 641, (54) ДИАМИНОВЫЕ КОМПЛЕКСЫ ПЛАТИНЫ (XZ), ПРОЯВЛЯЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ
АКТИВНОСТЬ (57) Изобретение касается металлоорганических веществ, в частности ди„„SU„„1414850 А1
uD 4 С 07 F 15/00, А 61 К 31/295 аминных комплексов платины (2+) (КП общей ф-лы CR Rg -СН -NH -Pt(X) -NH -CH, где, когда R ) — СН, R — С Нg, R< = Rz — изо-С ЗН, то Х вЂ” Cl; когда
> 2X S04 к< (R g + Rg) C4 С циклоалкил то X
Сl Нпр 2Х вЂ” SOg, mxH С Н 0 = (С (О)О-), или (CHQC1 — C(0) 0 ),. которые способны проявлять противоопухолевую активность, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных веществ указанного класса. Их синтез ведут обработкой соединения платины соответствующим диамином. Новые комплексы платины обладают высокой терапевтической активностью против различных форм рака без проявления токсикоза к почкам и других нежелательных побочных эффектов.
Степень ингибирования в сравнении с контролем составляет при дозе 2 мг/кг (внутрибрюшинно) 1977. 1 табл.
1414850
1 Изобретение относится к новым соединениям, а именно к циаминовым комплексам платины (II), проявляющим противоопухолевую активность. 5
Цель изобретения — изыскание но-. вых соединений, проявляющих более высокую противоопухолевую активность по сравнению с известными.
Пример 1. цис-Циклопентаметиленмалонат-l,l-ди(аминометил)цик..логексанплатина (II).
20,65 г цис-дийод-i,l-ди(амино:метил(циклопентанплатины (ТХ) добав:;ляют к раствору 11,55 r AgNO> в 85мл 15 воцы. Затем раствор перемешивают в течение 10 мин при 95-100 С, AgI от фильтровывают и промывают водой. Пока фильтрат горячий, к нему добавляют раствор 5,0323 г циклопентаметилен26
:малоновой кислоты в 14,34мл 0,511?5 н.
Na0H и полученную смесь нагревают в .,течение 12 мин при 95-100 С. Затем смесь охлаждают, остаток отфильтро вывают с подсосом и промывают водой.
После сушки при пониженном давлении. .полученный продукт экстрагируют 4 л метанола, метанольный раствор обрабатывают активированным углем, отфильтровывают до прозрачности и полу- 30 .ченный фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении. Остаток суспендируют в 500 мл спирта, отфильтровывают с подсосом и промывают метанолом, Выход 4,75 r.
Результаты элементарного анализа (вес.%):
Вычислено, %: С 37,86; Н 5,569
N 5,52; Pr 38,46.
Найдено,%: С 37,50; Н 5 50ii f0
N 5,60; Pt 38,19.
СН (кольцо}: 1,3 уширенный синглет; СН (у азота): 2,3 нп рокий пик;
NHq. три пика 5,3; 4,7 и 5,9.
Все полученные соединения крис- 45 таллы очень бледного желтого цвета., Пример 2, цис-Дихлор †(2-метил--2-этил) -1,3-пропандиаминплатину (Х1)формулы
С, СН2 NH2 Cl
1 /
С Р1 Д)
СНЗ СН2 СН2 ХН2 С1 получают, исходя Н3 (2-метил-2-этил)55
-1,3-пропандиамина.
К раствору 8,05 г K 10 мл воды и смесь нагревают в течение 5 мин на водяной бане при 95О С. После этого добавляют 2,5 г 2-метил-2-этил-i 3-диаминопропана и после перемешивания полученной смеси в течение 5 мин при 95ОС осадок отсасывают и промывают водой (Зх) холодным этанолом (2х) и эфиром (2х) с образованием 9,5 г (84 мас.%) цисдийод-(2-метил-2-этил)-1,3-пропандиаминплатины (II) . 5,65 r дийодопроизводного добавляют к раствору 3,23 r AgNO в 25мл воды. После перемешивания раствора в течение 10 мин при 95 С (защищенного от воздействия света) AgI отфильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют, 1,64 г KCI и смесь перемешивают в течение 12 мин при 95ОС. После охлажде- ния смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 2, 1 r (55 мас.%). Вычислено, %: С 18,86; Н 4,22; N 7,33", Рс 51,04; С1 18,85. Найдено, %: С 18,73; Н 4, 14, N 7,26; Рс 51,33; Cl 18,69. СН . 0,8 синглет + триплет; СН (этил): 1,2 квартет; СН (у азота): 2,1 триплет; NH . три пика 4,9; 5,5 и 4,2. Пример 3. цис-дихлор-2,2=диэтил- },3-пропандиаминплатину (II) формулы IIoJI GloT исходя Н3 2, 2-диэтил- 1,3-пропандиамина. К раствору 4,45 г КРсС1.1 в 45 мл воды добавляют раствор 7,11 r KI в 5 мл воды и смесь нагревают при 95 С в течение 5 мин на водяной бане. После этого добавляют 1,55 г бис-2-этил-1,3-диаминопропана и после перемешивания полученной смеси в течео ние 5 мин при 95 С осадок отсасывают. и промывают водой (Зх), холодным этанолом (2х) и эфиром (2х) с образованием 4,2 г (72 мас;%) цис-дийод-2,2-диэтил-i,3-диаминопропанплатины (II), 3 г дийодного производного добавляют к раствору 1,53 r AgN03 в 12 мл воды. После перемешивания B течение 10 мин при 95 С (при защите от возз 141 действия света) Ag I фильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют 0,745 г КС1 и полученную смесь перемешивают в течение 12 мин при 95ОС. После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 1,4 r (70 мас,%) . Вычислено, 7: С 21, 22; Н 4, 58; N 7,07; Рс 49,24; С1 17,89. Найдено, 7.: С 21,04; Н 4 50; N 7,02; Pt 49,43; Cl 17,83. 2кСН3: 0,8 мультиплет; СН (этил): 1,8 мультиплет; СН (у азота) 2,2 триплет; NH : три пика 4,9; 5,5 и 4,3. Пример 4. цис-Дихлор-1,1-ди(аминометил)циклопентанплатину (II) формулы СН2 МН2 Cl рт И ) Сн,-жн, С получают, исходя из 1, 1-ди(аминометил) циклопентана. K раствору 3,6 r К РсС1+ в 35 мл воды добавляют раствор 5,7 r KI в 8,5 мл воды и смесь нагревают в течение 5 мин при 95 С на водяной бане. После этого добавляют 1,1 r 1,1-ди(аминоэтил) циклопентана и после перемешивания смеси в течение 5 мин при 95ОС осадок отсасывают и промывают водой (Зх), холодным этанолом (2х) и эфиром (2х) с образованием 3,5 г (70 мас.%) цис-дийод-1,1-ди (аминоэтил)циклопентанплатины. 4850 Пример 5. цис-1,1-Ди(амннометил) циклогексанплатина (IZ) сульфат формулы 2 г дийодопроизводного CH2 — NH2 Ci ) v (СН2 — МН2 С1 {v) суспендйруют в 150 мл воды. После перемешивания в течение 20 ч 20 с 1,0 r А@ БО АдХ отфильтровывают и промывают Н О. Прозрачный фильтрат. выпаривают. Выход 1,1 г (80 мас.7). Вычислено, %: С 22, 17; Н 4, 19; 25 N 6,46. Наццено, 7.: С 22,02; Н 4,62; N 6,31. СН< (кольцо): 1,4 широкий синглет; СН (у азота): 2,2 широкий пик; 30 NHg . 4,5-6,5 широкий сигнал. Пример 6. цис-Дихлор-1,1-ди(аминометил)циклобутанплатина (Х?) формулы 3,2 г дийодопроизводного добавляют к раствору 1,83 г AgN03 в 15 мл воды. После перемешивания раствора в течение 10 мин при 95 С (при защите от действия света) AgI отфильтровывают. и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют 0,9 г КС1 и смесь перемешивают в течение 12 мин при 95 С. После охлаждения смеси осадок отсасывают и промывают водой. Выход 1,6 r (76 мас.%). Вычислено, 7: С 21,33; H 4,09; N 7, 11; Рс 49,49; С1 17,98. Найдено,, %: С 21,36; Н 4,10; N 7,14; Рс 49,27; Cl 17,91. СН (кольцо): 1,5 мультиплет; СН (у азота): 2,2 триплет; NHg. три пика 4,9; 4,3 и 5,5. 40 2, 8 г 1, 1-ди (аминометил) циклобутана, 2 r НС1 и 6,2 г K 95-100 С и к раствору добавляют по каплям 1,2 r NaOH в 25 мп воды настолько быстро, чтобы поддерживать рН при + 6. Полученный при этом осадок отфильтровывают сподсосом, промы1 вают водой и высушивают. Полученный продукт помещают в 250-300 мл раствора NH и отфильтровывают. После 3 выпаривания NH продукт промывают 2 н. НС1, водои и высушивают. Выход 3,7 r (65 мас.7) . Вычислено, 7.: С 18,96; Н 3,71; N 7,37; Рс 51,31 С1 18,65. Найдено, 7: С 18,95; Н 3,67; N 7,37; Рс 51,02; С1 18,47. 1414850 СН< (кольца): 1,4 широкий синглет; СН> (у азота): 2,4 триплет; ИН: три пика 4,9; 4, 3 и 5,5. Пример 7. цис-Дихлор-2 2-дибензил-1,3-пропандиаминплатину (II) формулы С8НЬ С Н2 (."H2 NH2 С1 O с с р („, (6HS CH2 СН2 — Ц получают, исходя из 2,2-дибензил-1,3- 15 -пропандиамина. 1,4 г бис(2-бензил)-1,3-диаминопропана, 0,4 r НС1 и 2,28 г K>PtC1 растворяют в 20 мл воды, нагретой до о 95 С, и к полученной смеси по каплям 20, добавляют раствор 0,5 r NaOH в 15 мл воды так быстро, чтобы поддерживать ,, рН на значении и 6. После охлаждения осадок отсасыва1 ,ют, промывают водой и сушат. Продукт ;реакции растворяют в 200-250 мл жидкого NH и фильтруют. После выпаривания NH продукт промывают 2 N раство.ром НС1, водой и сушат. Выход 1,3 г (45 мас.%). 30 Вычислено, 7: С 39,24; Н 4,26; N 5,38. Найдено, 7.: С 39,81; H 4,38; N 5,73. СН (y азота): 2,3 широкий СН (бензил): перекрыт ДИСО; NH> .три пика 5,1; 4,5 и 5,7. Пример 8. цис-Дихлор-2,2— -дии з опр опил — 1, 3-пр оп андиаминпл атина (II) формулы СН з СН СН2 — ХН2 С1 СНЗ "С р (VII) сн сн сн,-мн, с 15 СН 1, 6 г бис (2-изопропил) — 1,3-диаминопропана, 0,73 r HCl и 4,15 г К РсС1. 50 растворяют в 50 мл воды, нагретой до о 95 С, и к этому раствору по каплям добавляют раствор 0,9 r NaÎH в 10 мл воды настолько быстро, чтобы поддерживать рН на значении +6. Образовавшийся осадок отсасывают и промывают водой. После сушки продукт растворяют в 250-300 мл жидкого аммиака и фильтруют. После выпаривания ИН продукт промывали 2 N раствором НС1, водой и сушат. Выход 1,0 r (24 мас.%). Вычислено, %: С 25,48; Н 5,23; И 6,60. Найдено, 7: С 26,31; Н 5,39; И 6,90. Пример 9. цис-Дихлор-2,2-дииз опропил-1, 3-пропандиаминплатину (II) формулы (VIII) получают, исходя из 2,2-диизопропил-1,3-пропандиамина, аналогично примеру 6. Вычислено, 7: С 25,48; Н 5,23; N 6,60. Найдено, %: С 26,31 Н 5,39; N 6,90.. СН . 0,9 дублет; NH . 4,6 широкий сигнал. Пример 10. 1,1-Ди(аминоме" тил) циклогексан-бис (хлорацетато) платина (II), имеющая формулу lI (- H2 — NH2 Π— С вЂ” СН2С1 ;р б б (ча > СН,— NH 0 — С вЂ” СН2 С1 11 1,6 г дихлорпроизводного, полученного согласно примеру 2 (формула IV), добавляют к раствору 1,28 г AgN03 в 25 мл воды. После перемешивания смеси в течение 1 ч при 40 С о AgCl отфильтровывают и промываю7 водой. К прозрачному фильтрату добавляют раствор О, 73 г монохлоруксусной кислоты и 0,45 г КОН в 25 мл воды и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч при комнатной температуре ° Осадок отсасывают и промывают водой. Выход 1 3 r (65 мас.7) . Вычислено, %: С 27,49; Н 4,23; И 5,34, Найдено, 7.: С 27,43; Н 4,21; N 5,55. Пример 11. 1,1-Ди(аминометил)циклогексанмалонатоплатина (II) имеющая формулу 0 !! СН2 NH2 О С H ,Р1, (tx) СН2 — NH2 Π— С Н l1 1,6 г дихлорпроизводного СН2 — ЯН,. С1 Р1 СН2 2 С1 добавляют к раствору 1,28 г AgNQ в 25 мл. воды. После перемешивания смеси в течение 1 ч при 40 С AgC1 отфильтровывают и промывают водой. К прозрачному фильтрату добавляют раствор 0,4 г малоновой кислоты и 0,455 г КОН в 10 мл воды. После перемешивания в течение 2 ч при комнатной температуре осадок отфильтровывают и сушат. Выход 1, 0 г (59 мас.7) . Вычислено, Ж: С 30 07; Н 4 59; N 6,38; Pt 44,40; О 14,57. Найдено, 7: С 29,98; Н 4,54; N 6,32; Pt 44,32; О 14,57. В таблице приведено также соединение формулы 14850 наиболее опасной и ограничивает дозировку, которую можно, применять на практике. Предлагаемые соединения не оказывают каких — либо вредных побочных эффектов на почки. Это установлено путем гистологического исследования крыс после воздействия на них токсических доз новых соединений, тогда как при аналогичном изучении с помощью ПДЦ установлены серьезные поражения почек. Новые комплексы не оказывают также и вредного влияния на деятельность почек, Основной метод определения почечной токсичности заключается в оценке процентного количества мочевинного азота в крови (мочевинный 20 азот крови, BUN), который также определяется как непротеиновый азот NPN. Формула из обретения 25 Диаминовые комплексы платины (II) общей формулы СН2- ЙН2 Х ", С Р1 R2 СН2- Инг Х Исследования показывают, что предлагаемые соединения обладают высокой терапевтической активностью против рака. В отличие от платиновых комплексов, применяемых для борьбы с раком, таких как цис-платинадиаминди" хлорид (ПДД), также обнаружено, что предлагаемые соединения проявляют лишь незначительную токсичность по, отношению к почкам или не проявляют ее совсем. Новые соединения проявляют противоопухолевую активность против большого числа различных типов опухолей, таких как P-388 лимфоцитная лейкемия, 1210 лимфоидная лейкемия, зпедимобластома и В 16 меланокарцинома. Терапевтическая активность новых соединений вьпде, чем у ПДЦ; который используют -в качестве экспериментального клинического хемотерапевтического средства (табл.). Недостатком применяемого на практике ЦДЦ, как и всех других известных противоопухолевых платиновых комплексов, является высокая токсичность, причем почечная токсичность является 3 0 Ц > или.П 50 проявляющие противоопухолевую активность. Приоритет пс признакам: 06.07,?8 2х = SO или О II -Π— С (-) и 55 гд R> — CH>, Кг — C2H» К7 = К2.— C2HS, ж=R — СН -С Н 1 6 З5 R К g — изо = СзН, тогда Х— хлор, или когда R = R — С2Н, тогда 2Х802 или когда К 1 и К 2 вместе образуют 40 /. г 4-б-членное циклическое кольцо, тогда Х вЂ” хлор, 2Х вЂ” SO 2, или 1414850 Т/С*, (Z) Тип мыши Соединение формулы Доза инъекции, мг/кг Опухоль В 0 (ВОГ) 2,00 197 В1 P0D 226 177 162 С0,Г„ 5 7BL/6 138 163 ЕМ 130 6,25 289 ЬЕ 323 148 274 LE 208 135 VI 178 VII 207 6,00 VIII 200 (1/6) 64,00 16,00 LE LE/cis PDD 230 BDF1 BDF BDFi 8,00 183 Цис-PDD Цис-PDD Le/cis PDD 4-8 106-121 П р и.м е ч а н и е. LE — 1210 лимфоидная лейкемия; ЕМ вЂ” эпсидимобластома;  — В - меланокарцинома; d — период выживания обработанных мышей (Т) по отношению к необработанным (С); терапевтическая активность значительная при Т/С 7j 12,4. Редактор Н.Яцола Заказ 3845/26а Тираж 348 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-полиграфическое .предприятие, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 CD2F „ С02Г 1 С07 Г1 С0 Г BDF1 BDF BDF1 BDF1 BDF1 25,00 12,50 6,25 80,00 12,50 12,50 12,50 12, 50 12,50 15,00 50,00 50,00 Составитель О.Смирнова Техред М.Ходанич Корректор С.Шекмар