Способ получения 2-диэтиламино-2 @ ,6 @ -ацетксилидида

 

Изобретение касается амидов кислот , в частности получения 2-днзтиламино-2 ,б -ацетксшшдида - полупродукта для синтеза препарата лидокаина. Цель - повышение выхода целевого продукта при упрощении и безопасности . процесса. Последний ведут ацетшшрованнем 2,6-ксшшдина смесью полного исмешанного ангидрида (его получают реакцией уксусного ангидрида и монохлоруксусной кислоты при молярном соотношении ,2) и температуре 90-95°С при молярном соотношении указанных реагентов (0,58-0,75)t1: :(2-2,2) и температуре 20-75°С. Затем проводят обработку полученного 2-хлор-2 ,б -ацетксилнднда диэтнламином при молярном соотношении 1: (1,5- 3 в водной среде, при 50-90°С.При этом очистку целевого продукта проводят после или до его выделения путем обработки реакционной массы сначала НС i, .затем активированным углем.После фильтрации от угля фильтрат подщелачивают щелочным агентом до рН 9-10, Эти условия позволяют повысить выход целевого продукта с 61,6 до 78,82% при упрощении приемов его выделения и очистки (исключение перегонки в вакууме ) без использования токсичного хлорангидрида монохлоруксусной кислоты и органических растворителей, 2 табл.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСИИХ

РЕСПУБЛИН (51) 5 С 07 С 235/00

2Й !щД!,(p

I Й jr" t".ör.,- -, (:;, g.

6 ;tr«r./!

БКБЛ,.Р ТР„(„

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К А BTOPCHGMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

fl0 ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНР1;П ИЯМ

ПРИ ГННТ СССР (46) 30.07.92.Бюл. У 28 (2!) 4354 193/04 (22) 30.12.87 (71) 21сесоюзный научно-исследовательский химико-Фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе (72) Р.Г.. Глушков, И.К. Овчарова, И.Я. Полякова и И,Л. Иванова (53) 547.552.2.07 (088.8) (56) Кудряшова И.И., Хромов-Борисов .!1.В. Синтез ксикаина. 21едицинская проиьпиленность СССР, 1959, т. 13, с. 32-35.

Патент 221веции Р 128901, 12, 0

16/00, 1950. (54) СПОСОБ. ПОЛУЧЕНИЯ 2-ДИЭТИЛАЬ%2102,6 -AgETKCHJIHQHpp, (57) Изобретение касается .амидов кислот, в частности получения 2-диэтил-. амино-2,6 -ацетксилидида — полупро"

/ ( дукта для синтеза препарата лидокаина, Цель — повышение выхода целевого продукта при упрощении и безопасности .

J процесса. Последний ведут ацетилнрованнем 2,6-.ксилидина сиесью полного, и

Изобретение относится к усовершенствованныи способам получения 2диэтиламино-2,6 -ацетксилпдида {!) ° который является полупродуктом для синтеза препарата лидокаина.

Цель изобретения — повышение вы хода целевого продукта, упрощение. процесса и повьш ение его безопасности-достигается за счет ацилирования, Пример 1, Нагревают !89 г (2 моля! ионохлоруксусиой кисло гы.н, смешанного ангидрида (его получают реакцией уксусного ангидрида и монохлоруксусной кислоты при иолярнои соотношении 1:(2-2,2} и температуре

90-95 С при молярнои соотношении указанных реагентов (0,58-0,75):1:

:(2-2,2} и температуре 20-75 С. Затем проводят обработку полученного

2-хлор-2,6 -ацеткснлидида диэтиламином прн молярном соотношении 1:(1,53) в водной среде, при 50-90 С. При этом очистку целевого продукта проводят после или до его выделения путем обработки реакционной массы сначала НС1, затем активированным углем. После фильтрации от угля фильтрат подщелачива" ют щелочныи агентом до рН 9-10, Зтн условия позволяют повысить выход целевого продукта с 61,6 до 78,82% приупрощении приемов его выделения и очистки (исключение перегонки в вакууме} без использования токсичного .хлорангидрида монохлоруксусной кислоты и органических растворителей, 2 табл.

102 г (1 моль} уксусного ангидрида

1,5 ч при 90 С, затем реакционную массу упаривают в вакууме (температура в парах 84-88 С, разрежение 4555 ии рт.ст.). K остатку прибавляют

81,1 r (0,67 моля) 2,6-ксилидина (Щ при 20"75 С (начинают прибавлять соединение ХХ при 20 С, но температура реакционной иассы очень быстро поднимается до 70-75 С) и дают выдержку при 70-75 С в течение 15 мин, 2Кидкую

1557964 реакционную массу, содержащую 2хлор-2,б -ацетксилидид (III) с темпео ратурой 70"75 С, выливают при перемешиваиии в 900 лш поды, нагретой до о

70 С, затем охлаждают. Выпавший в виде кристаллического осадка 2-хлор2,6 -ацетксилидид фильтруют и промывают водой;

Получают 172,9 r соединения Ш 10 . с влагой 35,1 ..

Выход соединения Ш в пересчете на сухое вещество 112,2 r, что составляет 84,79, считая на исходное сое" динение Ц, т,пл. высушеиного образ- f5 иа 142-143 С. . Суспензию иэ !72,9 г влажного соединения III (112,2 г 0,568 моль . в пересчете па сухое вещество) в 850 мл воды, 62,2 r (0,852 моля) ди- 20 этиламина и 22,72 r (0,568 моль) едкого натра нагревают 2,5 ч при температуре 50 С и отгоцявт избыток диэтиламина в виде водного раствора в количестве 20,1 мл с содержанием 25

0,653 г/мл, что составляет 13,14 г (0,18 моля1 диэтиламина. Реакционную массу подкисляют соляной кислотой фо рН 4, рибавля1от уголь и фильтруют. Фильтрат, содержащий целевой 30 о продукт 1, охлаждают до 8-13 С и пос тепенно прибавляют к нему водный раствор едкого натра до рН 9,5.

2-Диэтиламино-2,6 -ацетксилидид, g 1 выделившийся в виде белого мелко кристаллического осадка, отфильтро" вывают, промывают водой и сушат, т.пл. 64-67 С.

Получают 117,1 r или 88,2 целево-..

ro продукта I, считая на 2-хлор-2,6 "40 ацетксилидид.

Выход соединения T считая на исходное соединение,II, составляет

74,7 ..

П р и и е р 2. K остатку, получен- 45 йому путем упаривания при 84-88 С/4555 мм рт.ст. реакционной массы (обра зовавшейся при взаимодействии 207,9 r (2,2 моля) монохлоруксусной кислоты и 102 r (1 моля). уксусного ангидрида 50 йри кипячении, прибавляют 81,1 .r (0,67 моль) 2,6-ксилидина (II) при

20-75 С с последующей выдержкой при

70-75оС в течение 15 мин. Обраэовав4 шийся промежуточный продукт 2-хлор-2 55 !

6 -ацетксилидид (III) выделяют, .как t

t указано в примере 1. ю л

Получают 156,8 г 2-хлор-2,бацетксипидида (III) с влагой 24,8Ж т.пл. образца после высушивания 145147 С (в пересчете на сухое вещество, выход соединения III 117,9 r (89,1 )..

Суспензию влажного соединения III

156,8 г (0,597 моля) в воде обрабатывают диэтиламином 130,7 r (1,791 моля) при соотношении соединений Ш и Ли этаноламипа ДЭА 1;2, при 90 С, через

1 ч прибавляют 23,88 r (0,597 моля) едкого пятра и отгоняют избыток диэтиламина в виде водного раствора в количестве 120,5 мл с содержанием

0,68 г/мл, что составляет 81,93 r (1,122 моля) диэтиламина ° .

Дальнейшую обработку и выделение целевого продукта проводят в условиях примера 1.

I !

Получают 126 r 2-диэтиламино-2

Ф .6 -ацетксилидида (I) n виде белого кристаллического вещества с т.пл.

66-68 С.

Выход соединения Т, считая на 2хлор-2,б -ацетксилидид (III), составляет 90,2 ..

Выход соединения Т, считая иа исходное соединение II составляет

80,4Х.

Пример 3. К остатку, полученному путем упаривания при 84-88 С/45о

55 мм рт.ст. реакциониой массы, образовавшейся при взаимодействии 207,9 г (2,2 молей) монохлоруксусной кислоты и 102 г (1 моля) уксусного ангидрида о при 95 С, прибавляют 81,1 r (0,67 моо ля) 2,2 ксилидина (II) при 20-75 С с последующей выдержкой при 70-75 С в течение 15 мин. Образовавшийся промежуточный продукт 2-хлор-2,6 ;ацет(1 ксилидид (III) выделяют, как указано в примере 1, r

Получают 163,3 r 2-хлор-2,6 -ацетксилидида (III) с влагой 26,2, т.пл. о образца после высушиванпя 145-147 С, Выход соединения III в пересчете па сухое вещество 120,5 r (91,1 ).

Суспензпю влаяного соединения III

- 163,3 г (0,61 люля) в воде обрабатывают диэтиламином 111,3 r (1,525 люлей) при соотношении соединений Ш :и

ДЭА 1:2,5, при 73-76 С, через l ч прибавляют 24,4 r (0,61 моля) едкого натра.и отгоняют избыток диэтиламииа в виде водного раствора в количестве

113,6 мл с содержанием 0,59 г/мл, что составляет 66,8 г (0,9.15 MDJIR) диэтиламина. Дальнейшую обработку и выделение целевого продукта проводят в условиях примера 1.

5 15579

Получают 127,9 г 2-днзтиламино-2

6 -ацетксилидида (Т) в виде белого квисталлического порошка, т.пл. 666eоС.

Выход соединения 1, считая на 25 хлор-2,6 -ацетксилидид (III), сос-; тавляет 89,6Х, выход соединения Г, считая на исходное соединение II, составляет 81 6Х, !

В условиях примера 3 получают

171,2 r 2-хлор-2,6 -ацетксилидида с влагой 30,2Х с т.пл. после высушивания 145-147 С. Выход соединения

Ш в пересчете на сухое вещество

ll9,5 г (90,3 ).

Суспепзию влажного соединения III

171,2 г (0,605 моля) в воде обрабатывают диэтиламином 110,4 г (1,512 моля) при соотношении соединении ТТТ и 20

ЙЭА 1:2,5, при 73-76оС в течение 1 ч, отгоняют избыток диэтиламина в виде водного раствора в количестве 28,1 мл а содержанием 57,2 г/мп, что составляет 1б,д6 г (0,22 молл) дпэтилампна. 25

Дальнейшую обработку и выделение целевого продукта проводят в условиях примера 1..

Получают 125,4 r 2-диэтиламнпа2,6 -ацетксилидида (I) с т,пл. 65- 30

67о С, Выход соединения Т, считая на 2-.

I хлор-2,6 -ацетксилидид (III), составляет 88,67.; выход соединения I, счи- тая на исходное соединение II, состав- 35 лает 80,0X..

Взаимодействие уксусного ангидри" да и монохлоруксусной кислоты, прова" дят при 65-95 С. Отклонение от этого температурного интервала в сторону 40 о снижения температуры (60 С) приводит к уменьшению выхода как промежуточного соединения (до 747), так и це" левого продукта (до 66,3 ).

Повьш ение температуры (100-120 С) 45 нецелессобразно — всход как проме. жуточного (9l ) так и целевого продукта (81,0X) остается без изменения.

Ацилирование исходного 2,6-ксили- 5р дина {II) начинают при комнатной температуре, но поскольку оно сопровождается повышением температуры, то во избежание осмоления.и выброса реакционной массы температуру про.. цесса пе следует поднимать выше 7075 С.

Влияние соотношения уксусного ан» . гидрида и монохлоруксусной кислоты

64 Ь (ИХУК) на качество 2-хлор-2,6 -яце с." ксилидида (III) (температура реакции

95 С) приведено в табл,l, Как видно из табл.! использование реагентов в эквимолярных количествах (опыт 3) значительно ухудшает качество

2-хлор-2,6 †. ацетксилидида (содержание

l0X примеси 2,6-ацетксилидидя) . 11зме нение соотношения в сторону увеличе- ния количества монохлоруксусной кислоты практически не влияет на качество и выход соединения III.

Влияние соотношения 2,6-ксилидина и ацилирующего агента (уксусный ангидрид,монохлоруксусняя кислота)

0,67:1:(2-2,2) нли l:1,5:(3--3,5) (в прототипе 2,6-ксилидин — ацилррующий агент 1:I,l) иллюстрируется табл.2, Проведение реакции взаимодействия

2-хлор-2,6 -ацетксилидида .(III) с диэтпламином при температуре ниже о

50 С требует увеличения длительности процесса до 2,5 ч вместо 1 ч.

Повышение температуры выше 90 С нео желательно из-за больших потерь ди-. этиламина, вследствие его летучесо ти (температура кипения 55,5 С).

С целью предотвращения потерь диэтиламина, которые могли иметь место при реакции взаимодействия промежуточного соединения III с диэтиламином, целесообразно реакционную массу,.содержащую целевой продукт и образовавшийся побочный гидрпхлорид диэтпламина, обрабатывать эквимолярным количеством щелочи, образующийся при этом диэтиламин отгоня ют и вновь возвращают в процесс (си. примеры 1-3), При выделении щелочью целевого продукта — 2-дпэтнламино-2,6 -ацет

l ксилидида из водного раствора его гидрохлорида необходима придерживатьо ся температуры 8-!3 С, так как при.более высокой температуре соединение 1 выделяется частично в виде масла, что ухудшает его качество, Снижение температуры ниже 8 С не о сказывается на качестве .продукта, Таким образом, заявленный способ позволяет: повысить выход промежуточного 2хлор-2,6 -ацетксилидида (III), считая на исходнее соединение II, на

l7-20 (в заявленном способе 88-9И

)557964

Т а б л и ц а 1 ь

2«6-Ксилидин 00, моль

Качество 2-хлор-2,6—

9 I ацетксилидида (III) Ацилирующий агент

Выход

2",хлор2,6ацетксилидида(ХЕЕ} %

»«»»

Уксусиый анг ид

PW) моль

« ° » Фй»» о т,пл., С примесь 2,6ацетксилидида, % от соединения

III ихук« моль

«. »»

° »»»» «ьЬ»ь»1 °

w»»»««ь»

Меньше 1%

Около 2%

Около. 10%

Меньше 1%

По реакции не может об» раэоваться

1- - 22 .2... 1 . 2

3 1 . 1 ,4 .1.. 2,5 . Про-., . Хларацетнлто- хлорид ткй 1,1

0,67

0,67

0,67

-6,67

145-147

142-143

132-135

145- 147

91

91. 142,5-143 ась «»ьь»» »«»»»w»

° ь

4ьь1Л9»ььь».

»» «4 «

» ь«

«

П р и.м е ч а и и е, Определение примеси проводят хроматографически на пластинках 8Нойо1 254.в системе.бенэол:метиловый . спирт (6:1) или .методом гаэожидкостной хроматографии, в способе-прототипе 70,6%) и целевого продукта 19 считая на исходное соединение II íà 16 20% (в заявлейном способе 78-82%« в способе-прототипе

61«6%); упростить процесс, а именно упростить технологию выделения и очистки целевого продукта, исключив перегонку в вакууме при повышенной температуре 10 .(192-195,С, 11 ми рт.ст.); исключить сушку от воды промежу". точного соединения Ш« обладающего раздражающим действием, за счет того, то его последующее взаимодействие с 15 диэтиламином проводится в водной среде; практически избежать потерь дефи-:.. цитйого диэтиламина, эа счет его отгонки из водной реакционной массы; . 20 повысить технику безопасности, а именно .исключить использование токсичного и нестойкого (гигроскопичен« легко разлагается при хранении) хлор-. ангидрида монохлоруксусной кислоты, полностью. исключить применение органических растворителей.

Формула и з о б р е т е н и я

Способ йолучьения 2-диэтиламино-2, ЗО

t б ."ацетксилидида ацилированием 2,6.ксилидииа, обработкой полученного

2-хлор-2,6 -ацетксилидида диэтил-! амином при повьппенной температуре с использованием очистки и выделения целевого продукта, о т л и ч а юшийся тем, что, с целью повышения выхода целевого продукта, упрощения процесса и повышения его безопасности, ацилирование 2,6-ксилидина гроводят .при 20-75 С смесью полного и смешанного ангидрида, полученной взаимодействием уксусного ангидри. да и монохлоруксусной кислоты, взятых в молярном соотношении l:(2-2,2),. при температуре от 90 С до температуо ры кипения и процесс ведут при молярном соотношении 2,6-ксилидина уксусного ангидрида, монохлоруксусйой кислоты (0,58-0,75):l:(2-2,2) и обработ-! ку полученного 2-хлор-2,б -ацетксили" дида диэтиламином проводят при их молярном соотношении 1:(l,5-3) в водной среде при 50-90 С и очистку целевого продукта проводят после или до его выделения путем обработки реакционной массы, содержащей целевой продукт, соляной кислотой, затем — активированным углем с последующим отделением угля и обработкой полученного раствора щелочным агентом.!

5579б4

Таблица 2

Ацнлируфщий агент

Опыт

МГУК, оль

Ф

У %««»

81,6 66-68

74,4 65-66

69,9 63-65

82,4 66-68

82 ° 4 66-68

6! ° 6 65-67

М« ° »1

Составитель В. Мякушева

Техред Л.Олийнык

Еорректор M. Самборская.Редактор М. Самерханова

« «»»М а»е «»» Ю

Эакаэ 2827 Тираж Подписное

ВНИИП!! Государственного комитета,по иэобрете пияи и открытиям при ГЕНТ СССР !

13035, Москва, Ж 35, Рауаская наб., д. 4/5

« « » У °

Проиэводственно-нэдательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,!О!

5

7

Про, тотип

Исходный

2,6ксилидин (zz), моль

0,67

0,75

0,8

0,58 0,5

Уксускцй ангидрид ф моль

1. 1

2,2 .2,2 ,232

2,2

2,2

Выход 2-xnqpI

2,6 -aIIetXCIIлидида (Ш) в пересчете

-на сухое ве- щество, Х

9! 1

83

78

92

Выход целевого продукта, считая ка исходное соединение

IX °

Колнче ст во целевого продух та (v.ïë.), С