Способ получения (3r,4s)-4-бензоилокси-3[(1r)-оксиэтил]- азетидин-2-она

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению (3R,4S)-4-бензоилокси-3[(1R)-оксиэтил]-азетидин-2-она, используемого при получении пенем, обладающих антибактериальными свойствами. Цель изобретения - упрощение процесса. Соединение получают взаимодействием (3S, 4S)-4-бензоил-3[(1R)-оксиэтил]-азетидин-2-она и соли щелочного или щелочноземельного металла органической или неорганической перкислоты. Процесс ведут в двухфазной системе, имеющей органическую фазу, представляющую собой раствор в этилацетате 2 - 25 мас.% (3S, 4S)-4-бензоил-3[(1R)-оксиэтил]-азетидин-2-она и "ониевой соли", выбранной из группы 75 мас.% диметил(диоктадецил)аммонийхлорида с 25 мас.% диметил(дигексадецил)аммонийхлорида, тетрабутиламмонийбисульфат или метилтриоктиламмонийхлорид (0,01 - 0,1 ммоль/моль исходного кетона), и водную фазу, которая содержит 3,9 - 9 мас.% соли перкислоты, выбранной из группы, включающей пероксимоносульфат калия, кислый гексагидрат монопероксифталата магния или 2 KHSO 5 . KHSO 4 . K 2SO 4, и натрийфосфатный буфер для поддержания PH водного раствора 6 - 8. Реакцию проводят при 30 - 50°С в течение 9 - 10 ч.

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (1% (111

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ «

Н 0АТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРМТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4203489/23-04 (22) 13.10.87 (31) 22003A/86 (32) 15.10.86 (33) IT (46) 23.08.90. Бюл, М 31 (71) Фармиталиа Карло Эрба, С.Ь.а. (IT) (72) Марко Риччи, Мария Альтамура, Даниель Бьянки, Вальтер Кабри и Норберто Гатти (1Т) (53) 547.18 (088.8) (56) Патент Великобритании NP 2111496, кл. С 07 D 205/08, опублик. 1983.

J. Amer. СЬев. Soc., 1985, v. 107, р. 1439. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (ÇR, 4S)-4БЕНЗОИЛОКСИ-3- t(1R)-ОКСИЭТИЛ 3- АЗЕТИДИН-2-ОНА (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению (3R,4S)-4-бензоилокси-3((1К)-oксиэтил )-азетидин-2-она, используемого при получении пенем, обладающих антибактериальными свойстваИзобретение относится к органической химии, в частности к усовершенствованию способа получения производного 4-ацилоксиазетидинона формулы I

ОН О.

I 1

CH Oi,с б

Н С CH CH Ph з

С вЂ” .«Н

li

0 (5g)5 С 07 D 205/08 А 61 К 31/395

2 ми. Цель изобретения — упрощение процесса. Соединение получают взаимодействием (ÇS, 4S) — 4-бензоил-3- P(1R) оксиэтил)-азетидин-2-она и соли щелочного или щелочноземельного металла органической или неорганической перкислоты. Процесс ведут в двухфазной системе, имеющей органическую фазу, представляющую соСой раствор в этилацетате 2-25 мас.7. (ЗБ, 4S)-4-бензоил-3 ((1R)-оксиэтил 1-азетидин-2-она и ониевой соли, выбранной из группы

75 мас.7 диметил(диоктадецил)аммонийхлорида с 25 мас.Е диметил(дигексадецил)аммонийхлорида., тетрабутиламмонийбисульфат или метилтриоктиламмонийхлорид (0,01-0,1 ммоль/моль исходного кетона), и водную фазу, которая содержит 3,9-9 мас.7 соли перкислоты, выбранной из группы, включающей пероксимоносульфат калия, кислый гексагидрат монопероксифталата магния или

2 KHSO KHSO К SO, и натрийфосфатный буфер для поддержания рН водного раствора 6-8. Реакцию проводят при

30-50 С в течение 9-10 ч. используемого в качестве промежуточ ного соединения при получении веществ, обладающих антибактериальными свойствами, которые называются пенемами.

Цель изобретения — упрощение процесса.

Пример 1. В двухгорлую колбу емкостью 50 мл, снабженную термометром, .дефлегматором и магнитной мешал1588279 йой, загружали 440 мг (ÇS,4S)-4-бенфоил-3((1R)-оксиэтил )-азетидин-2-она (2 ммоль), 3,5 мл этилацетата, 50 мг смеси диметил-(диоктадецил J-àììîíèé5 флорида (75 мас. .) и 25 мас. димеТил — 1 дигексадецил )-хлорида аммония (примерно 0,1 ммоль), 14 мл фосфата атрия в качестве буфера при рН 6,6

1,47 r смеси, содержащей 41,5Х пер- 10 ксимоносульфата калия (4 ммоль), а акже KHSO и К $04. Смесь нагревали

0 ри энергичном перемешивании до 40 С выдерживали при этой температуре в ечение 9 ч. В конце этого периода ве фазы разделяли и органичес.кую фау промывали насыщенным раствором биарбоната и соляным раствором, сушии над безводным сульфатом натрия, ильтровали и выпаривали. Таким об- 20 разом получали 310 мг желтоватого твердого вещества, после промывки которого пентаном получали 273 мг /ЗР., 4S) 4-бензоилокси-3 ((1Н)-оксиэтил7азетидин-2-она (выход 58 ), т.пл. 149-151О С (кристаллы из смеси этил ацетат-пентан) . (o(7@= +101 (с = 1, метанол) .

Н-ЯМГ (СПС1„,, 300 Мгц), Р: 1,38

; (ЗН, дублет), 3,11 (1Н, широкий), .,3,39 (1Н, двойной дублет„j = 1,1 и 6 5 Гц), 4,28 (1Н, мультиплет} „6,11 ,,(1Н, дублет, J = 1,1 Гц), 7,17 (1Н, широкий), 7,47, 7,62 и 8,05 (5H, тройной мультиплет).

Масс-спектр (С.1 изобутрн), m/e

235 (М ) .

Пример 2. Повторяли процедуры по примеру 1, заменяя 2KHSO КН$0 х

Таким образом получали 264 мг (ÇR, 45

4S)-4-бензоилокси-3- ((1R)-оксиэтил )азетидин-2-она (выход 56 ).

Пример 3 (сравнительный). В двухгорлую колбу емкостью 50 мл, снабженную термометром, дефлегматором и магнитной мешалкой, загружали 440 мг (3S,4S )-4-бензоил-3- ((1R)-оксиэтил )азетидин-2- она (2 ммоль), 10 мл хлороформа и 1,53 г 90Х мета-хлорпербензойной кислоты (8 ммоль) и полученный

55 в результате раствор перемешивали в течение 60 ч при комнатной температуре. Затем раствор промывали насыщенными водными растворами мета-бисульфита натрия, бикарбоната натрия и хлорида натрия, сушили над безводным хлоридом кальция, фильтровали и выпаривали. Таким образом получали 180 мг чистого (ÇR, 4S)-4-бензоилокси-3((1R)-îêñèýòèë)-азетидин-2-она (выход 38 ).

Пример 4. Аналс гично примеру 1, заменяя смесь диметил-(диоктадецил 1-аммоний хлорида и диметил-(дигексадецил )-аммонийхлорида на 34,0 мг тетрабутиламмоний бисульфата (0,1 ммоль), Получают 259 мг (ÇR, 4$)—

4-бензоилокси-3- ((1R)-оксиэтил )-азетидин-2-она (выход 55 ), Пример 5. Аналогично примеру 1, заменяя смесь диметил-Гдиоктадецил )-аммонийхлорида и;:;метил-Гдигексадецил )-аммонийхлорида на 40,4 мг метилтриоктиламмонийхлорида (0,1 ммоль).

Получают 240 мг (ЗН, 4$)-4-бензоилокси-3-((1К) — оксиэтил )-азетидин-2она (выход 50 ).

Пример 6. Аналэгично примеру 1, используя 10 мг (приблизительно

0,02 ммоль) смеси 75 диметил- (диоктадецил )-аммонийхлорида и 25Х диметил-(дигексадецил )-аммонийхлорида, что соответствует 0,01 моль "ониевой соли" на 1 моль соединения II

Получают 259 мг (ÇR, 4S) 4-бензоилокси-3- f(1R) оксиэтил -азетидин-2она (выход 55 .) .

Пример 7. Аналогично примеру 1, используя 14 мл ватрийфосфатного буфера рН 6,0.

Получают 230 мг (ÇR, 4S)-4-бензоилокси-3- t(1R)-оксиэтил )-азетидин-2она (выход 49 ).

П р-и м е р 8. Аналогично примеру 1, используя 14 мл натрийфосфатного буфера рН 8,0.

Получают 140 мг (3R.„ 4S)-4-бензоилокси-3-((1R)-оксиэтил f-азетидин-2-она (выход 30 ).

Из представленных результатов очевидны преимущества использования в предлагаемом способе в качестве окислителя солей перкислот в двухфазной системе. По сравнению с надкислотами, применяемыми в известном способе, солевые окислители стабильны, могут храниться длительное вземя, вместе с тем они легче отделяют=я от продуктов реакции. Кроме того, органические надкислоты, используем,ле в известном способе, не позволяют получать удовлетворительные результаты вследствие, 1588279

Составитель Г.Степанова

Техред Л,Олийнь к Корректор М.Пожо

Редактор Л.Зайцева

Заказ 2429 Тираж 324 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открьггиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж 35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Óæãoðîä, ул. Гагарина,101 повышения кислотности среды при их восстановлении. Это приводит к необходимости введения защитных групп, обладающих хорошей стабильностью в

I присутствии кислот, в исходное соединение общей формулы II В результате необходима дополнительная стадия снятия защитных групп.

Таким образом, предлагаемый способ значительно упрощает процесс окисления. Солевые окислители делают реакцию .безопасной, а за счет уменьшения коррозионного воздействия среды сокращаются затраты на изготовление аппаратуры.

Формула изобретения

Способ получения (ЗК, 48) -4-бензоилокси-3-t(1R)-оксиэтил 1-азетццин2-она формулы I сн .0 с

I II б

Нзс СН вЂ” СН РЬ

I I

С hH

il

0 взаимодействием (3Б, 4S)-4-бензоил-3((1К)-оксиэтил -аэетидин-2-она формулы II ОН 0 ! 11 сн с б . Г Х

Н С СН вЂ” СН Р1

I l

С YH

II

0 с пероксидом, о т л и ч а ю щ и й— с я тем, что, с целью упрощения процесса, в качестве пероксида исполь5 зуют .соль щелочного или щелочноземельного металла органической или неорганической перкислоты и процесс осуществляют в двухфазной системе, которая включает органическую фазу, представляющую собой раствор в этилацетате 2-25 мас.7. (3S, 4S)-4-бензоил-31(1R)-оксиэтил J-азетидин-2-она и

"синевой соли", выбранной иэ группы:

75 мас.7 диметил(диоктадецил)аммоний15 хлорида с 25 мас.7 диметил(дигексадецил)аммонийхлорида, тетрабутиламмонийбисульфат или метилтриоктиламмонийхлорид в количестве 0,01

0,1 ммоль/моль исходного кетона формулы II, и водную фазу, содержащую

3,9-9 мас.Е соли перкислоты, выбранной из группы: пероксимоносульфат калия, кислый гексагидрат монопероксифталата магния или 2KHS0 KHSO К/0, >5 и натрийфосфатный буфер для поддержания рН водного раствора 6-8 и реакцию проводят при 30-50 С в течение 910 ч.