Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,5-бензотиазепина ф-лы R5 A CHjCHiN,, где Rt - Rz - Н или ацетил; R, - CHj, этил или пропил; один из R«j. или Н а ДРУГОЙ С1, или R - Н; то R - Н, CHg; R - Cl; R,- - Н, или их .фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, проявляющих противотромбическую активность. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут алкилированием по N соответствующего производного 1,5-бензотиазепина гидрохлоридом jinn гидробромидом соединения ф-лы X - CH,,CH2NR3Q, где Q - Н или бензильная защитная группа; R3 - СН, эткл или пропил; X - С1 или Вг, в среде растворителя в присутствии основания при 25-100 С. Целевой продукт получают удалением защитной группы и/или выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или в случае необходимости путем обработки трехбромистым бором в среде органического растворителя при (-50)°С с последующим выделением соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли. 3 табл. с S (Л & оэ to со J к

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СО@МЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПжЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ где, когда R< метил, то R< — водород или ацетил;

Hp.òïë, этил или пропил и один из R или R - водород, а другой

x,".ор; щей формулы

-oa., н о х3 сн си ч.. "ы

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

IlQ ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPbfTHRM

ПРИ ГКНТ СССР (21) 3880298/04 (22) 09.04.85 (31) 8409258 (32) 10.04.84 (33) СВ (46) 28.02.91. Бюл. Р 8 (71) Танабе Сейяко Ко, Лтд (JP) (72) Микио Такеда, Токуро Ох-иси, Хиромити Накадзима н Таку Нагао (JP) (53) 547.892(088.8) (56) Патент США У 3562257, кл. 260-239.3, 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,5-БЕНЗОТИАЗЕПИНА ИЛИ HX ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛИ КХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению производных 1,5-бензотиазепина ф-лы кs gh Pg оа, ч

0 к, сн,снр н где R t — CH „; R< — Н или аце™ э

СН у этил или пропип Один из Ry

Изобретение относится к способам получения новых производных 1,5-бензотиазапина, а именно соединений Об, SU„, 1632372 А 3 (51)5 07 D 281 10 А 61 К 31/55

2 . или Е - Н, а другой Cl, ипи R< H; то R -Н, СН, R+ Cl- R -Н, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, проявляюпщх противотромбическую активность. Цельразработка способа получения более активных соединений. Получение ведут алкилированиеч по N соответствующего производного 1,5-бензотиазепина гидрохлоридом или гидроброжщом соединения ф-лы Х вЂ” СН„СН NR q где Q—

Н или бензильная загр тйая группами

R> CH » зтил или пропил1 Х вЂ” Cl или Br, в среде растворителя в прио сутствии основания гри 25-100 С. Целевой продукт получают удалением защитной группы и/или выделением целевого продукта в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитивной соли, или в случае необходимости путем обработки трехбромистым бором в среде органического растворителя при (-50) С с последующим выделением соединения в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой кислотно-аддитив,ной соли. 3 табл. или когда R, — водород, -ò,о R водород, R» — иеткл, 1637.377.

К - хпор, R — водород, или их фариацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей.

Указанные соединения обладают дей-: ствием, ннгибирующим агрегирование кровяных пластинок, что представляет огромную важность при терапевтическом печении тромбозов.

Целью изобретения является разработка способа получения соединений, - проявляющих сильную и длительную про-. тотиватромбическую активность. ;15

Пример 1. (1) Смесь4,6r -(-.цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-8хпор-2,3-днгндро-1,5-бензотиаэепин-4)

3П1-оие, 3,32 г (-2) И-Ееееил-N-метилавыно/этипхпорида в виде гидрохлорида 20

4,2 г карбоната калия и 300 л ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворию.(е вещест- ,ва удаляются фильтрованием и фильтрат . упаривают при пониженном давлении дпя удаления растворителя. Остаток превращают в его перхлорат, а затем перекристаж:изовмвают из этанола.

Получают 7,41 г -(-цис-2-)4-метоксиАенил (-3-окси-5-) 2-(N-бензил-N-метил- 30 амико) этил (-З-хлор-2, 3-;(игпдро-1, 5бенэотиазепин-4)5Н 1-он перхлора".а.

T. пл. 161-163 С (разложение) . (1э(} р 76,4 (С0,589, метанол). (2) К нагреваемому с о(.ратным холо-35 дильником раствору 4,3 r I -(-цис-2}4метокснфенил(-3-окси-5-)2-(N-бенэилN-метиламино)этил)-8-хлор-2,3-дигид- ро-1,5-бенэотиаэепин-4(5Н)-она в

50 мл бензола добавляют по каплям на 40 протяжении 15 мин раствор 4,55 r бенэилоксикарбонилхлорида в 10 мл бензола. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 1 ч и указанную смесь упаривают при пониженном давле- 45 нии для удаления растнсрителя..К остатку добавляют 30 мл этанола и 50 мл водного раствора гидроокиси натрия и смесь перемепп(нают при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем смесь 50 разбавляют водой, сунат и упаринают дпя удаления растнорителя. Получают

4, 79 г t-(-((ис-2-) -4-метокспфеннл(3окси-5)2-(И-бепзилоксикарб(эпял-М-метиламино) этил -8-хлор-?,3-дигидро-1,5 55 ензотиаэепиэ(-4 (5li) -она.

Продукт, o÷èöåííûé с пои(эо(ью препаратнвной топкослойной хр(эматографии, показывает слелукэ((э(е физико-химические свойства. Т.пл. 107 5-1()ß 5 С.

ИК, СНС1 A,„э,, (см ): 3510 ((.Н);

1695; 1660 (С=0).

ЯИР (С1эС1 ). юш. дол.: 3,03 (ЗН, синглет, СН ); 3,80 (3H, синглет, ОСН ); 5,09 (7H, синглет, СП Г П )

7, 29 (5H, сингл ет, СН С 41 ) . (О() — 133, 3 (C=O, 582, метанол) . (3) 1,7 мл 25Х смеси бромистый водород — уксусная кислота добавляют к раствору 1,07 r P(-(-цис-2-)4-метоксифенил (-З-окси-5-.) 2- (N-бензилоксикарбони-N-метиламино) этил (-8-хлор«

2, З-дигидро-1, 5-бензотиаэепин-4) 5Й)— она в 2 мп бенэола при охлаждении льдом и смесь перемешивают при ком" наткой температуре в течение 2 ч.

Затем к смеси добавляют эфир и вь1павшие в осадок вещества собирают с помощью фильтрования и промывают эфиром. К указанным осадкам добавляют воду и бенэол и смесь подщелачивают карбонатом калия. Бенэольный слой собирают, промывают водой, сушат, а затем упаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют простой эфир и кристаллические осадки собирают с помощью фильтрования и перекристаллизонывают из смеси этилацетаTR и н-гексана. Получают 0,47 г

-(-цис-2-)4-метокспфенил(-3-оКсН-5-)

2-(К-метилампно)этил 1 -Я-хлор-2,3-дпгидро-1,5-бенэотиаэепин-4(5H) она.

Т.пл. 142-145О С. (О() — 14 7, 7 ((:.=0, 8 14, хэ(ор оАорм) .

Гидрохлорид Н О.

Т.пл. 137-! i 1o(. (перекристаллиэованный иэ этанола) . ((3() — 83,9 (С=0,68, метанол) .

Фумарат.

Призмы, полученпые с помощью перекристяллиэации Н3 метанола. о

Т.пл. 170-172 С (разложение) (00 э — 75,6 (С=1,00) катаная.

Иглы, полученные перекрэ(стлллизацией иэ метанола.

Т.пл. 159-161 С (разложение) ((э() — 74, 1 (С-О, 524, метл((ол) . аленькие пластиню(, напученные перекристаллиэацией иэ нолы.

Т. пл. 145-150 (. (ра.злсжение? .

Оксалат. Т. пл, 1 75-1 7 7 С (ра эложение) (перекристаллиэонанпый иэ смесН диметилформамида и этзэ(лла) .

Сукцйнат. Н Й.

Т.пл. 125-178 С (ра.эложеэ(э(е? (пеРЕЛРИСтаЛЛИЭОВаЭИтн(й И.i:ÝòË((Î(lË) .

372, та, полученного в примере 1 (2). (2) 2,71 г -(-Цис-2-)4-метоксифенил(3-окси-5-)2-(N-бензилоксикарбонил" .

N-метиламино)этюД-8-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиазенин-4(5Н)-она растворяют в 30 мп этанола и раствор насьацают газообразным хлористым водородом

10 при охлаждении льдом. Насыщенный раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор упаривают при пониженном давлении

15 при температуре ниже 354С для удаления растворителя. Остаток растворяют в бензоле и раствор экстрагируют концентрированной смесью HCl-

K O Водный слОЙ собирают промывают бензолом, подщелачивают карбонатом

;салия, а затем экстрагируют хлороформом. Экстракт промывают водой, сушит и затем упаривают для удаления растворителя. К остатку добавляют

25 изопропиловый эфир и кристаллические . осадки собирают фильтрованием. Получают 1,83 г (-)-цис-2-(4-метокснАенип)-3-окси-5-(2-)М-металамино(этил)S-хлор-2,3-дигидрс-1,5- бензотиазепин

Зо 4(5Н)-она.

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продукта, полученного в примере 1 (3).

Пример 3. (1) Смесь 3,0 г -(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-ацетокси35 S-хлор-2,3-дигидро-1,5-беизотиазелнн4)5H1-она, 1,9 r хпоргидрата-2-(Nбенэнл-N-м)тиламино) этилхпорида, 3,3 r карбоната калия и 80 мп ацетона нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч. Нерастворимые вещества удаляют с помощью фильтрования и фильтрат упаривают прн поименном давлении для удаления растворителя. 0с5 таток растворяют в этилацетате и раствор промывают водой, суяат н упаривают для удаления растворителя. Полу чают 2,9 r (-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-ацетокси)-5-)2-(К-бензил-N-

5р метиламино) этил j-8-хлоР-2, -дигндро1,5-бензотказепин-4 (5Н)-она в виде

J масла .

Оксапат, Т.пл. 192-194 С (разложение) перекристаллиэовянный из этанола.

1) 1 — 96,5 (С-1,0 диметилформаитд (2) Раствор ? 7,5 r I -(пис-2-) 4-ме, токсифенил (-3-ацетокси-5-) 2-(N-бензилN-метиламино) этил -Я-xs;op-",3-дигидПример 2. (1) P-(-Цис-2-)4метоксифенил (-3-oKcH-5-) 2-(М-бек эил— зтил3-8-хлор-2, 3-дигндро-1, 5-бензотиазепин-4 (5H) -он, полученный из 6 г его перхпората растворяют в 93 мп бенэола и раствор на- < гревают с обратным холодильником.

К указанному нагреваекому с обратным ,холодильником Раствору добавляют по . каплям раствор 5,28 r бензилоксикпрбонилхлорида в 12 мп бензола и смесь нагревают с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь упаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Получают 5,42 r (-{-цис-2-)

4-метоксифенил(-3-окси-5-)2-(К-бензилокснкарбонил-И-метил-амнно)этил -8- . хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэотиаэепкн4(5Н)-она.

5 1632

Гидробромид Н О. Т.пл. 137-138 С (разложение) (перекристаллизованный из этанола). Суль 1)ат. Т.пл. 105-128 С (перекристаплизованный из смеси эта-. нопа и воды).

Соединения получены, используя соответствующие исходные материалы по описанной методике.

Г (-цис-2)-)4-кетоксифенил(-окси5»)2-(N-метиламино)этнл(-З-хлор-2,3дигидро-1, в "бенвотиевелин-4) 5Н )-он оксалат.

Т.пл. 190-194 С (разложение). (+(-цис-2-)4-иетоксиФенип(»3-окси5-)2-(N-метиламнно)этил -8-хлор-2,3дигндро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он гидрохпорид 1/2 И О.

Т.пл. 137-140 С (01Д.Р +83,4 (Свн

0,415 метанол), ),-(-цис»2«) 4-метоксифенил (-З»оксив-) 2-(N ввнленино) втил)-8 xnop-2, 3-. дигидр о-1, 5-бензотиазепин"4 (5H) -он фурмарат.

Т.llr . 13S-142 С (разложение) . 0(3. — 81,0 (С-1,0 метанол) .

$-(-цнс-2-) 4-метоксифеннл- (-3-окси-5-) 2-(К-и-пропиламино) этил 1-8хлор-2, 3-дигидр о-1, 5-бенэотиа з епин-4 (-5Н)-он фурмарат, Т.rin. 126-128 С (разложение) .

PS3 -81, 2 (С-1,0 метанол) .

1+ (-цнс-2-) 4-метоксифенил (-3-окси5-) "-(N-метилаьяно) этил )-9-хлор-2, 3днгидро-1, 5-бензитиазепнн-4 (5H) -он хноргидрид.

Т.пл. 218-220 С (разложение).

1 (Г(+1,96 (СО,457 метанол) .

Физико-химические свойства данного продукта идентичны свойствам продук .

16:52 372 ро-1,5-бензотиаэепин-4(5H)-она в

600 мл бенэола нлгревлют с обратным холодильником и к ней по каплям в течение 10 мин добавляют раствор 76,2 r бензилоксикарбонилхлоридл в 80 мл бензола.

Смесь нагревают с обратным холодильником в течение б ч. Затеи смесь упаривают при пониженном длвлешп(10 для удаления растворителя. Остаток промывают и-гексаном и таким образом получают 37,5 r (-)-цис-7. †(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-)N-бензилоксикарбонил N-метиламино(этил)-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бенэотиазепин-4(SH)она в виде масла.

Продукт, очищенный с помощью пре-. паративиой тонкослойной хроматографии, покаэинает следукичие Аизико- 20 химические свойства.

ИК СНС1э м.))(с см : 1740, 1685. я((Р (С})С1ф), мнн,дол.: 1,80 (ЗН, синглет, 0COCH.); 3,03 (3«, синглет, СН ); 3,81 (ЗН, синглет, ОС)1 ); 5,08; 25 (211, синг)(ет, С}},(:, !,); 7,32 (5«, синглет С }! -) .

}}}(J 115,4 (C:-1, (! метанол) . (3) 37,5 г I -(}}ис-2-) 4-метоксиАе- 30 нил(-3-ацетоксн-5-)2-(}}-()енэнлокснкарбонил-N-мет)гллм);НО)эти3)з}-8-хлор2,3-дигидро-1,5-бензотнлз((11)(н-4(5«)— она, 75 мл 25Х-кой смеси бромистый водород — уксусная кислота и 95 h(!I метиленхлоридл chre;(I(()a)()T прн Охлаждении льдом н смесь перс<мещинл(<)т прн комнатной теьа)ерлтуре в течение 3 ч.

Затем смесь улар)(1)лют при пониженном данлении для удаве)(ня метиленхлоридл. 4р

К остатку доблвляют простой зАир и эфирный слой удл3(явт с помощью деклнтацин. Осадки прам((нлют прость(ы эАнром и растворяют н воде. Рлстнор ней. ° трал) эуют клрбОн;1там K

8-хлор-2, З-,(нг (:и> -1, 5-бонз Зтнлэепнн4(5«)-онл.

О

Т. пл . 175- 7 7 С (р,):Iit(tæåíèå) .

0(} — 7-, . ((:-О, Я l ) метлнол) .

?о, о 55

?}(Ï (»ay)(h!< ГО((1!)(y (It)I(I)2<(elf)f m Н приме}>е 3 )t

МЛТЕРИЛЛ)1 По.l;< I, I)Т.

«+ (-!}н(-2-) 4 -мет())(ctt(f)eft)(., - (-л цеГтакс)(-4-) 2-(}-ь(ет)(л;(ь()(на) "., - > -клар2, З-дигидро-}, 5-бенэотнлэепин-4} 5«jОн, 1/3 }}<(3.

Т.нл. 1 )7.. 4 С. К 3) — 0,85 (С=0,35?. метанол) .

Г+ (-}}1(с-2-) 4-метоксиАенил (-3-ацетокси-5-)?-(N-м< тиламино) T)UIJ-8- . хлор-2,3-днг)(дро-1,5-бензотилэепин-4 (5«)-ан гидробромид С Н ОН, 1/2 Н„О, Т.п(. 129-,31 С (разложение). (+(-}1ис-2-)4-метоксиАенил)(-3-ацетокси-5-)2 -(11-метиллмино) этнл }-Sхлор-?,3, дигидро-1,5-бензотиаэепин4(5}1) —:»t Окслллт, «, О.

Т.пл. 172-173ОС (разложение) . ((Д +63, 3 (0=0,422, метанол) .

«

Пример 5. Раствор 1,5г, 1 - (-цис-2-) 4-меток сиАенил (-3-окси-5-)

2- (М-h! P TI t:f()ht) () fî) этил 1-Я-хл ор-2, 3-дигидро- i, 5-бе((зотнлзеп.-4 (5«) -она в 50 h()t мети:(снхзоридл доблвляют по каплям к рлс-Вару . 7 7 r тр ехбр Омист()гс борл 13 0 мл ме гн (енх(О?1)(дл при

-50 С в тече)(не ЗО )(ин н смесь перемешивают пр;(той же температуре в течение 30:I;;11. Затеи смесь уплр)(нлют

o .. прн темнер туре ш(же 30 С пр)< пониженном д.(1)ленгн(." (я у:(аления рлствоpitT2 IЯ . К Остлтку,".Ойлн l>tмт смесь (t1»(l it ВО;(ь; If на;(н(В! р,lс 3 !3 )!) Онкл;) ОО)(ЛТЛ H<)Tp(IH ()C I (Kit СО(З)(!)<З)<3Т (3)11. 1 ЬТрав

Bi(I(;tch(. Укл:32ннь(е Ос;1;(к)(рл(.тваряют

13 лцстане ll нор ст н(3рп) .! It . Вещ< :т."3»1

Ч;(Л.<(ЯК)Т <,)1!;;)Т

51п 1}) l(B;lh)T i""31 р;(ст))ар;(г((я . ()с гл T()» (Ip сп)3л!:(лк) I il c! О с <)" < .. —, -(-<)h. (1(б(c!i— за.-.} бен )аин<)й кпс-,)-! i,,):э,!Tch< перс—

КРИС ТЛЛЛ)(ЗОВ! I<)ЛЮ ° 1! Л (. .!P< I(ЭТЛНО I l и простого ф((р 3. }},,<«(1))т О, Яр г (3) 2 Гlсдр 1 т(1 2 (4 < >к(..II()alt)е. t } 3 — <)кс)(—

5 — (2-) -мет: (лми". (т)сз >-<5 —:с(,зр-2 < 3днгндро- l, 5-()cll:3 т:(л . .(((н-. (,5: }-;)н;1.

Т.пл . l2» — 2)8) (.: (с)(} — 97,,Я

) (С = 0 ) 5 5 () h! 2 2т i < (а; . ) .

II р н и р р 6 (!} (..". 2(з 5 г — (-;Вlс — 2 — } - ) -.!От()1 (!1() t! I» (31 (, -- l — г)(драксн — 8- ..(Ор-2, 3-днгlt;i,j)(>-,. — ()».нэ )тнлзепнн- (} 5«j-,).((I ?,:) 5 г . .— (, . -бен 3)(!I—

М2 f ) (3 f Л "Н Н О ) .) Т) <Л (() О М) (3;, l П Л Р <) < ) () О; Г< (<1(1

3 7 ) г к(в()с)н,(тл )(;u(II< lt l, () мп лце—

ТОНЯ If 1гp 2(3(1(<)T с а(:!).1 >i« I:<: <) t()j()L

t4

ЦЛВЛ2Н)(Н ДЛЯ УДЛ3(. .. II . Р tt ТВ ))НТ;;-(Я

E (, . — (EI-ìeòIø.1. »111<о < гР II;»,1 и». »Р < K 10

Plf, »;I ll -<тУ < If .Ñl EIE .J)0. »С<П»11<<Ют ПРЦ комнатной т ";»1»ературе Ilc Y) по<»ь. Смесь

III UIItRiIEIT н смесь вони е атил;ц»етатом нераетнор»IIII <å 1<ещест»<а у;»<»л<1«1т ф1»н»,трона нцем. ) п:л;1 нет<»тн111» с с и е об1»ра1<т

11э Фlш ьтрата, 8»1 »ш»й ел«й з кстр згиру ют >тилаце гато1» и:<кстракти объед1»1»я11т с этилацетат»»ь»м слоем. Объединенный раствор экстраг1»рунт О-1»с111 т<Э»1<.»»ОРОДНС11 » КИСЛОтлй И НОД111,11 1 СЛОЙ нод<челачивают г»»цроокисью калия.

Раствор экстраг1»руют хлороформом. ,Х<»оро<»юрмн».11» слой »р .»ива»с<т водо1», вы"

có1<ïtвают н уцаривают д<»я удаления раствор»»тЕля. Остаток превра»»ают В его

*ух»врат.

Физико-х»»ми »еские свойства этого продукта идентичны продукту, полученEtnMy по примеру 1 (3).

Пример 12. Ингнбиторное действие вне 1»»игого организма (экс виво) на агрегирование кровянь»х пластинок, вызванное коллагенс1м, в опыте с кров1»нь»»»1» пластинками крысы, Раствор используемого соединения в дозе

10 мг/кг ораль<»о назначают крысам

Sprapue-l)aw1ey, содержавшимся без еды в течение примерно 20 ч. Через

3 ч после назначения из брюшной аорты крысы собирают кровь. Девять объемов крови смешивают с одним объемом водного 3,8Х-ного раств эра тринатриевого цитрата и смесь центриАугируют, давая плазму, обога»ченную кровяными пластинками (PRP) в виде плавя»<»его сверху раствора. Донный слой дополнительно центрифугируют, давая плазму, обедненную кровяными пластинками (PRP) в ниде плавящего сверху раствора. РГР разбавляют PRP так, чтобы количество кровяных пластинок составляло 0,8-1х10 (мп

25 мкл раствора коллагена добавляют к 225 мкл разбавленной PRP для того, чтобы вызвать агрегирование кровяных пластинок. Степень агрегирования пластинок проверяют по методу Бориа (nature t94, 927/1962) и по этим данным вычисляют процент ингибирования агрегирования кровяных пластинок.

Ингибиторное действие испытываемого соединения на агрегирование кровяных гибирования составляет меньше 25Z, (+) - если процент ингибирования

О< t1то к цре 11р;1щ;»ют н « 1<1т»<е Т<-.т»»у1 <1 Ill

3, 78 р (— (-пис-2-) 4-мет<экс1»Ае1»ил (-3-гидро E clf-э) 2 — !1-бензин-N-метнлч 5 акино(эт»ш) -З-хлор-2, 3-.<»1»гидро- 1, 5— бенэотиаэепнн (-4)5Н-он перхлорат.

Физико-х»ми »еские свойства этого продукта идентичнь1 продукту, получен- t0 ному согласно примеру 1 (!). (2) Продукт, полученный по пункту (1), обрабатывают таким же образом, как указано в примере 1 (2) и (3), причем получают t -(1»tfc-?.-)4метоксифенил(-3-окси-5-)2-(N-метиламино)этил 1-s-хлор-?,З-диг»»дро-1,5бензотиазепин-4(5Н)-он.

Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, получен- >О ному по примеру 1 (3).

Пример 7. Смесь 3,3 r f-(-lttf<.—

2-) 4-метоксифеннл (-3-окси-S-х»»ор2,3-дигндро-1,5-бензоазепин-4)5Н 1она, 2,28 г 2-(N-бензилметиламнно) этил хлорида гидрохпорида, 4,48 г карбоната калия, 200 мл этилпроп1»оната и 2 мл воды нагревают с обратным холодильником в течение 20 ч.

Нерастворимые материалы удаляют 30 фильтрованием, и фильтрат выпаривают при пониженном давлении для удаления растворителя. Остаток превраг ают в соответствуюший ему перхлорит, после чего перекристаллизовывают из эта- 35 иола.

Получают 5,19 r (-(-цис-2-)4-метоксифенил (-3-окси-5-) 2-(N-бензил-Nметиламино)-этил -8-хлор-2, 3-дигидро1,S-бензотиазепин 4(5H)-он перхлорат. 40

Физико-химические свойства этого продукта идентичны продукту, полученному по примеру 1 (1).

Продукт, полученный по пункту (1) обрабатывают таким же образом, как 45 описано в примере 1 (2) и (3), причем получают 2-(-цис-2-) 4-метоксифенил (-3-окси-S-) 2-(N-метиламино) -этил -8хлор-2,3-дигидрат-1,5-бензотиазепин4 (5Н)-он.

Свойства этого продукта идентичны продукту, полученному по примеру 1(3).

11 р и м е р 8. Смесь 300 мг 1 -(†(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси"8хлор-2,3-дигидрэ-1,5-бензотиазепин-4) пластинок, индуцируемое коллагепом

5HJ-она, 3 мп дииетилсуль4 оксида и . оценивают как (-), если процент ин l5 мг порошкообразной гидроокиси ка- . лия перемешивают при комнатной температуре. Затем к смеси. добавляют 134 мг составляет не менее чем 25Х, но мень1)32372 ше 507. и (++) — если процент ингнбнрования составлял не менее, чем 50%.

Результаты показаны в табл. 1.

П р и и е р 13. Ингибирующая ак нв-> но in vitro на агрегирование кровяных пластинок вызванное коллагеном с кровяными пластинками крыс. Девять объемоя крови крыс смешивают с одним объемом водным 3,8 мас.Х раствором тринатрийцитрата. Смесь концентрируют, получают плазму обогащенную пластинками (PRP в виде плавающего сверху раствора). Содержание кровяных пластинок в PPP доводят до 0,8-1х10 мм, )5

6 разбавляя PRP.

Затем смесь 200 мп разбавленную

PRP и 25 мкл раствора испытуемого соединения перемешивают в течение 2 мин при 37 С и добавляют 25 мп раствора коллагена (см. пример 12). Степень агрегирования проверяют по методу

Бориа и вычисляют процент ингибирования агрегирования кровяных пластинок.

Ингибирующий э фект испытуемого соединения на агрегирование кровяных пластинок, вызванный коллагеном пред. ставлен в виде IC (концентрация ис. пытуемого соединения, которой требуется агрегирование кровяных пласти- 30 нок, вызванное коллагеном).

Результаты представлены в табл. 2.

Кроме того, в табл. 2 приведена максимальная толерантная доза испытуемо- го соединения.,35

Как видно из данных табл. 2 в случае агрирования кровяных пластинок, ингибирующ и эААект IC

100 мкг/мп для известных соединений.

Таким образом, полученные соединения от 5,8 до 20 раз сильнее, чем соединения.до патенту COIA в части ингибирующего эААекта. Более того, макси- 45 мальная толерантная доза составляет

100-200 мг (внутрибрюшинно) для известных соединений, в то время, как, предлагаемые соединения превосходят известные соединения в части безопас50 ности»

Следовательно полученные соединения во всех отношениях превосходят .известные соединения в части Аармакологической активности и токсичности использование их в медицине наибо, лее безопасно.

П р и- м е р 14..Ингибирующее дей-ствие в атношении возбуждаемого колла геном агрегирования тромбоцит< ц у кровяиык пластинок крысы. 9 оп, 1 и крысиной крови смешивают с 1 объемом

3,8 мас. Х трннатриеной соли лимонной кислоты и смесь центриАугируют, что дает плазму, обогащенную тромбоцитаии плазмы (PRP) в виде всплывшего раствора. Подсчитанное количество в PRP устанавливают на уровне около

0,8 до 1х!О /мм путем разбавления

PRP .

После 2 мин перемешивания при 37 С о смеси 200 мкл разбавленной РКР и

25 мкп раствора испьгтуемого соединения к смеси добавляют 25 мкл раствора колла ена. Степень аггрегнрования тромбоцитов исследуют по методу Бора и на основании полученных данных вычисляют процентное ингнбирование аггрегирования тромбоцитов.

Ингибирующее действие испытуемого соединения на вызываемое коллагеном аггрегирование тромбоцитов определяют в значениях ХС (т.е. концентрация испытуемого соединения, требуемач для пробуждения 50Х-ного ингнбирования воэбужпаемого коллагеном аггрегирования тромбоцитов) °

Результаты и максимально переносимые дозы испытуемых соединений показаны в табл. 3.

Таким образом, как видно иэ представленных в табл. 1 — 3 данных, соединения, полученные по предлагаемому способу обладают сильной активностью ингибирования агрегирования кровяных пластинок и могут явиться полезным для лечения, облегчения или проАилак тики тромботических заболеваний, та-, ких как церебральный инАракт (или церебральный тромбоз), временная церебральная ишемия, инАаркт миокарда (или коронарный тромбоз, легочный инАаркт, периАерический сосудистый эмболиэм, тромбоангит и/или другой тромбоэмболизм (например, тромбоэмболизм, являющийся следствием смещения сердечного клапана.

Терапевтическая доза полученного соединения (1) или его соли зависит от способа назначения лекарства, возраста, массы и состояния пациента и от конкретных заболеваний, подлежащих лечению. Обычно однако оно может использоваться в дозе от 0,05 до 50 Mi /êã/ñvò, в случае парэнтерального назначения (например, при внутривенной инъек11ии).

1(3 3 3 7:?

К5 / -9В с 1 оа,2

1О о

С

СН2СН2Ж

Н »э5 ./

" -=.„Э, CHЖ1 h

Та бли ца 1 а»5 я, О

Соедин ения

Акт зность ингибирования агрегирования кровяных плас35 тинок

50

Ф п р ы у л и и з п á 13 е т е я и я

Спосоо получения пр Оизводных 1, 5бензотиазепина Общей формулы 1 когда R(— метил, то R — водород шш ацетил; R3 метил, зтил или пр0пил и один нз В. и Rp — водород, 20 другой — хпор; или» когда R „- водород, ",о R — водород, R>- мети 25

R — хлор, R — водород, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, о т л и— ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II где R — водород ипи ацетил, Rg и Ry — o71HH aogopog» gpyroH — хлор; " подвергают конденсации с гидрохпоридом или гидробромидом соединения общей формулы IIE R3

Х вЂ” СН СНР

0 где Я вЂ” водород или бензильная защитная группа;

К3 — метил, этнл или пропил;

Х вЂ” хлор или бром, в среде растворителя в присутствии основания при 25-100 С с получением . о соединений общей формулы IV

03".Н

1» О Н 3

О 3 У P+w

{ " <э Iw R ll {1 1{{ ((НГ! 3 К 1:3 1{II{i.in 3li 3

ЧЕНИЯ (i П Г:{Е,(;{3Г.„{5(УДПЛС{П.ОЫ, ЕС:(П получают с0е((III((.Кч(е Обг((.й <{{ормулы Т, Где К 1 мст{ и» !R g К 5 I(((ют ука зл {{

ЯЬ{O 3)!O i(3I{И т» ЗЯI fi(TI{ 0é ГР т r{ПЬ{» КОГ да g является за{((ит{(ои группой, f ./ÈÃòf(ВЫДЕПЕНПЕМ {(Е {ЕВОГО СОЕДИПЕНИЯ в свободном виде ипи н ниде фармацевт,({еск{(пр{(емп(.Moll кислотно-адди{ f(I31{nff (.О. (П !(Ol f В (;11, т(Д (э тз л ю э, ° °

coepIfIfei{f(s{ общей ({ормул{{ 1а гд 1(. — метил;

{ОР;

Š— водород

5 димет{({п(р Зв.; ч{(е{ (соотг етствуъ3{1е о соединенз(я общей формулы I» Где R метил, R — водород, 1<.1. — хлор, R водород, путем обра ботк{(тр ехбромисTIf» бором в среде Органическогo расгворителя при -50 С с последующим вью делением соед.,: .{ия общей формулы Еа в свободном виде UIH в виде фармацев; ически прие{ в{"..(ой{ кислотно-аддз(тивной соли. †(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-5-) 2(И-метиламино)этил —

8-хлор-2,3-дигидро-1,5бензотиаз епин-4 (5ii) -он. гидрохлорида

Г

-(цис-2-) 4-метоксифенил (-3-ацето кси-5-) 2(N-метиламино) -э тил -8хлор-2, 3-дигидр о-1, 5бензотиазепин-4(5Н)-он оксалат (+(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-.5-)2-(N-метилаииио) этил)-9-xrrop2,3-дигидро-1, 5-бензотиазепин-4 (5Н) -он. гидрохпорид!

1632377

Токсичность.

Ингибнрующая активность

Соединения (толерантная доза испытуемого соединения) агрегирования кровя ных пласти" нок Icâо (икг/мп) 200

100

100

100

Соединения, полученные предлагаемям способом. -(цис-2-)4-метоксифеннл (-3-окси-5-)2-(N-метиламино) этил)-8-хлор-2,3-дигидро1,5-бензотиаэепин-4(5Н)-он фурмарат (+(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-5-)2-(N-метилаьжно)этил -9-хлор-2,3дигидро-1,3-бенэотиазепин4(5Н)-он гндрохлорид

g-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-ацетокси-5-)2- . (О-метилажно)этил -9хлор-2,3-дигидрo-1,5-бенэотиазепин-4 (5Н) -он гидрохпорид 1/3 Н 0

Известные соединения (-(-цнс-2 — ) 4-кетоксифенил(-3-ацетокси-5-)2(диметиламино)этил -7хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэотиазепин-4(5ii)-он гидрохлорид

L - (-цнс-2-) 4-метоксифенил (-3-гидрокси-5-) 2(psmemna ao) anat)-7-. хлор-2,3-дигидро-1,5 бензотиаэепин-4 (5H) «он (свободное основание) Та бли ца 2

1632372

Табли ца 3

Соединения оксичность

Наибольшая переносимая доза (мышь, внутрибрюпынно мг/кг) 100

100 болев 300

-30

Соединения, полученные по предлагаемому изобретению

à —. (-цис-2-) 4-оксифенил у (3-окси-5-) >-0-(метиламипо) этил -S-хлор-2, 3-дигидро1,5-бензотиазепии-4(5Ч)-он2(4-оксибензоил) соль бензойной кислоты 3/2 Н О 15 -(-цис)-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-2-N-(этиламино)этил(-З-хлор-2,3)дигидро-1,5-бензотиазепин (-4)5Н -он фумарат 15 (-(-цис-2-)4-метоксифенил(-3-окси-.5-)2-(пропиламино)этил(.-8-хлор2,3-дигидро-t 5-бензотиа -,—. зепнн=4) 5Н -он фумарат :-" " . 40

Известные соединения - -(цис-2-) 4-метокси, фенил (-3-окси-5-) 2-(ди:, метилажйо) этот -2-xnop-:

2, З-дигидро-1, 5-бензотиазепин-4 (5Н) -он более 100 (свободное основание) —. (-цис-2-., ) 4-метокси- .-,.,-.

-,; .;, - „;. -.- . -:: фенил(- З-.ацетокси-.5-.) 2-..(дй-; -:: .::

- .: 2,3-дигидро, f;5- бензотиа-,,=,--: -,:- ;.:"„:- :зепин-4) 5Н -ои. гидрохлорид,. ;::. -: .;:-.::::, более 100