1,5-ди-о-бензоил-3-фтор-2,3-дидезокси- @ -d-рибофураноза в качестве промежуточного продукта в стереоспецифическом синтезе 3 @ -фтор-2 @ ,3 @ -дидезокситимидина

 

Изобретение касается производных рибофуранозы, в частности 1,5-ди-О- бензоил-3-фтор-2,3-дидезокси-А-1)-рибофуранозы в качестве полупродукта в стереоспецифическом синтезе 3 -фтор- 2Г,3 -дидезокситимидина, применяемого в медицине. Цель - создание нового полупродукта для указанного назначения. Синтез ведут реакцией три-н-бутилоловогидрида с 2,5-ди-О-бензоил- 3 -фтор -3 -дез окси-)-араб инофу рано зил - бромидом в среде толуола при кипении в присутствии азодиизобутиронитрила. Выход 63%, т.пл. 61-63°С, брутто-ф-ла . Синтез из полученного полупродукта целевого соединения обеспечивает увеличение его выхода в 2 раза.

СООЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (51)5 С 07 Н 5/02

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

С,Н,С0 О 0СС,Н, tl о о

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И OTHPblTHRM

ПРИ ГКНТ СССР

Н A BYGPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

1 (21) 4694060/04 (22) 23. 05 ° 89 (46) 23.04.91 Бюл. Р 15 (71) Институт биоорганической химии

АН БССР (72) Н.E.Ïóïейко, T.È.Прикота, Г.Г,Сивец и И.А.Михайлопуло (53) 547.722.1/2(088.8) (56) Flut G,W.I., Son I.Ñ. Dегоme А.Е.

Methyl 5-О-tert-butydiphenylsilyl-2deoxy-g,+D-threo pentofuranoside as

divergent intermediate for the synthesis of 3 -substitutea-2 -3 -dideoxy nucleosides;synthesis of 3 -azido-3 deoxythymidine, 3 -deoxy-3 -fluorothyЭ У

mid inc and 3 -cyano-3 -deoxythymid ine, — Tetrahedron, 1988, v.44, 9 2 р. 625-63 6.

Изобретение относится к новому производному рибофуранозы, а именно

1 5-ди-О-бензоил-3-фтор-2,3-дидезокси-P-0-рибофуранозе формулы

"в качеств е промежуточного продукта

1 в стереоспецифическом синтезе 3 фтор-2,3 -дидезокситимидина.

ÄSUÄÄ 1643553 А 1

2 (54) 1,5-ДИ-О-БЕНЗОИЛ-З-ФТОР-2,3-ДИ-.

ДЕЗОКСИ-P-D-РИБОФУРАНОЗА В КАЧЕСТВЕ

ПРОМЕЖУТОЧНОГО ПРОДУКТА В СТЕРЕОСПЕЦИФИЧЕСКОМ СИНТЕЗЕ 3 -ФТОР-2,3 -ДИДЕЗОКСИТИМИДИНА (57) Изобретение касается производных рнбофуранозы, в частности 1,5-ди-Обензоил-3-фтор-2,3-дидезокси-P-3-рибофуранозы в качестве полупродукта в стереоспецифическом синтезе 3 -фтор-, а I

2,3 -дидезокситимидина, применяемого в медицине, Цель — создание нового полупродукта для указанного назначе ния. Синтез ведут реакцией три-н-бутилоловогидрида с 2,5-ди-О-бензоил3-фтор-3-дезокси-j)-арабинофуранозилбромидом в среде толуола при кипении в присутствии азодиизобутиронитрила, . Выход 63Х т.пл. 61 -63оC брутто-ф-ла

С,1 Нд 0 Р. Синтез из полученного по: лупродукта целевого соединения обес-. печивает увеличение его выхода . в

2 раза. в (Ь

Целью изобретения является поиск (Ъ ряду производных рибофуранозы про изводного, использование которого в .( качестве промежуточного продукта поз- .( воляет повысить выход биологически

l > активного 3 -фтор-2,3 -дидезокситимидина. I

П р.и м е р 1. I 5-Ди-О-бензонл-3фтор-2, 3-дидез окс и- -Р-риб офураноз а (1), К кипящему раствору 1,13 г (2,676 ммоль) 2, 5-ди-О-бензоил-3фтор-3-дезокси-,0-ара бинофураноз илбромида (II) в 134 мл толуола прибавляют! 643553 раствор 0,85 мл (0,93 г, 3,21 ммоль) три-н-бутилоловогидрида и 44 г (0,27 ммоль) азодиизобутиронитрила в 13 мл толуола в течение 10 ч. После охлаждения реакционную смесь упаривают, Остаток растворяют в 50 мл смеси растворителей эфир: ацетонитрил (9:1), прибавляют 3,0 г фторида калия и перемешивают в течение 3 ч . Фторид калия отфильтровывают, После упаривания растворителей остаток хроматографируют на силикагеле Л " /250 !!4(200 см ).

Колонку элюируют смесью гаксан:заир с постепенным увеличением содержания последнего от 1 до 407 (объемных).

Фракции, содержащие соединение (I), собирают и упаривают, Остаток кристаллизуют из .метанола. Получают 0,58 r (637) 1,5-ди-О-бензоил-З-фтор-2,3-ди- 20 дезокси- -D-рибофуранозы> т.пл. 61630 С. ПМР-спектр (СПС1 ) > (внутренний стандарт — тетраметилсилан); 8, м.д. ".

8, 03-7, 36 (м > 1 ОН, ароматик а); 6, 74 (gg> 1H> Н-l ° I< = 3,0 Гц, I> < — 6,0 Гц); 5,42 (м, 1Н, Н-З, I3

3,0 Гц, Тз = 6>0 Гц> 1 4 = 1 ° 2 Гц

I = 54,0 Гц); 4,70 (м, 1Н, Н-4, Iq,g = 6 О Гц, >5 = 5 4 Гц, 21,6 Гц); 4,49 (м, 2Н, H-5 и H-5");30

2,75, (м, 1Н, Н-2, I g, = 27,0 Гц, 12 — 15,6 Гц); 2,62 (м, 1H, H-2, 1

25,8 Гц) .

Найдено, .: С 66 83; H 5 01;

F 5,46, С !9Н 0>F < (мол.м. 344, 34) .

Вычислено, С 66,27; Н 4,98; F 5,52, Пример 2. 1-(5-О-Бензоил-3фтор-2,3-дидезокси- -D-рибофуранозил) тимин (III).

Сме сь 50 MF (О, 1 5 ммоль) соединения (I), 2,4-ди (триметилсилилокси) — 5метилпиримидина, полученного из 36 мг (0,3 ммоль) тимина и 0,025 мл (33 мг, 0,15 ммоль) триметилсилилтрифторметан- <5 сульфоната, в 1,5 мл сухого ацетонитрила перемешивают 3 ч при 20 С. РеакО ционную смесь выливают в 20 мл 57-ного раствора бикарбоната натрия и экст- . рагируют хлороформом (Зх15 мл) . Хлороформные экстракты сушат безводным сульфатом натрия и упаривают. Остаток хроматографируют на силикагеле Л /100 P (50 см ). Колонку элюируют смесью раотворителей гексан:этилацетат с посте-»

35 пенным увеличением содержания последнего от 1 О до 75% (объемных). Фракции, содержащие исходное соединение (I) и нуклеозид (III), собирают и упаривают.

Нуклеозид (III) кристаллизуют из смеси эфир: гексан = 1 О:1 . Получают 35 мг (1007 на вступившее в реакцию соединение (1 ) ), т, пл. 1 42-1 43 С.

HMP-ñïåêòð (CDC1)) (внутренний стандарт — тетраметилсилан) о, м,д.: .

8,98 (у,с., 1 H, NH) 8,03-7,45 (м, 5Н, ароматика); 7 22 (д, 1 Н, Н б, T f ц, д = 1,2 Гц); 6 38 (дд, 1Н, H l, 5,4 Гц, I = 54,0 Гц); 4,72-4,55 (м, ÇH, Н-4, +Н-5 + Н-5 );

2,74 (м> 1Н, Н-2, Т» = 14,4 Гц, = 5,4 Гц, Iz> > = 14,4 Гц, Ig<>р

37 > 2 Гц) > 1>,65 (q, ÇH, 5-СН>>

Тg сиз, и-e = 1,2 Гц) .

Найдено, : С 58,50; Н 4,84;

N 8,11; F 5,51.

Сц НggNgOfF< (мол.м. 348,33), Вычислено, 7.: С 58,62; Н 4,92;

N 8,04; F 5,45.

Пример 3. 1-(З-Фтор-2,3-диде з окс и- 3-D-рибофурано з ил) тимин (Iy) .

Растворяют 20 мг (О, 0574 ммоль) соединения (III) в 5 мл насыщенного при О С раствора аммиака в метаноле

О и выдеpKHBBNT 20 ч при 20 С. Реакционо ную смесь упаривают и остаток хроматографируют на силикагеле Л /100 $ (30 см ), Колонку злюируют смесью раЭ створителей хлороформ: метанол с постепенным увеличением концентрации метанола до 10 (объемных). Фракции, содержащие нуклеозид, собирают и упаривают остаток кристаллизуют из смеси этилацетат-гексан. Получают 12 мг (85,67) 1 -(З-фтор-2,3-дидезокси-Р-Эрибофуранозил) -тимина (IV), т,пл. 176!

78оС.

УФ-спектр (МеОН): ам> 263.

ПМР-спектр (CDC1>), (внутренний стандарт — тетраметилсилан) „ > м>дае7>82(да!Н>Н6> Igg ц

1,1 Гц); 631 (дд, 1Н, Н-l, I > >—5,4 Гц, I,> » = 9,0 Гц); 5,23 (дд, 3gôä 61 >О Гц, I, " = 4>8 Гц, Т,р

54,6 Гц); 4,24 (м, 1Н, П-4, 14,g>:

1 >О Гц> I4 5 Т4> 5<" = 3 3 Гц 14>, —

2 5(И, 1Н, Н 2, I <и= 9 0 Гц, I> =

> — 1,0 Гц, I «,g> = 14,4 Гu; Ig g

= 21,6 Гц); 2,28 (м, H H-2, I > >=

= 5,4 Гц, Ig» g = 4,8 Гц, »> <

14,4 Гц, Х > = 39,6 n); (g, ЗН, 5-СНЗ> If-сн-.> 1> 6 1,1 !ц).

Вычислено, Ж: С 49,!8; Н 5,37;

N Il,47; F 7,78, Найдено, %: С 49,12; Н 5,40;

Н 11,50; F 7,61 °

Таким образом, использование предлагаемого соединения 1, 5-ди-О-бенэоил3-фто р-2, 3-диде э ок с и-ф- -рибофу рано з ы в качестве промежуточного продукта 10 для стереоспецифического синтеза биоФ у логически активного 3 -фтор-2,3 -ди дезокситимидина позволяет повысить его выход в м 2 раза.

1 643553 6 формула из обре тения

1,5-Ди-О-бенэоил-З-фтор-2,3-дидезокси-ф-Р-рибофураноэа формулы

СвН СО 0 ОСС Н

И П

0 0 в качестве промежуточного продукта в стереоспецифическом синтезе 3 -фтора»

2, З-дидеэокситнмидина.

Составитель Н.Нарышкова

Редактор Н.Бобкова Техред Л,Олийнык Корректор Т.Малеп

М% ° В Ф

Заказ 1218 Тираж 234 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, %-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.Ужгород, ул. Гагарина,101