Способ получения 7-[n-1-(s)-карбоэтокси-3-фенилпропил)-(s)- аланил]-1,4-дитиа-7-азаспиро(4,4)нонан-8-х-(s)-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-[N-1-(S)-карбоэтокси-3-фенилпропил-(S)-аланил]-1,4 -дитиа-7-азаспиро (4, 4) нонан-8-Y-(S)-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей, являющихся ингибитором для снижения высокого кровяного давления и кардиососудистых нарушений. Цель - снижение загрязнения окружающей среды. Получение ведут окислением 1-карбобензилокси-4-гидрокси-(S)-пролина до 1-карбобензил-окси-4-кетопролин комплексом трехокись серы - пиридин в диметилсульфоксиде в присутствии триэтиламина, или двуокисью рутения в присутствии гипохлорита натрия. Полученное соединение обрабатывают этандитилом в присутствии трифторида бора с последующим отщеплением карбобензокси-группы бромистоводородной кислотой с получением 1,4 -дитиа-7-азаспиро(4,4)нонан-8-(S)-карбоновой кислоты - гидробромида, которую подвергают действию N-[1-(S)-этоксикарбонил-3-фенилпропил-(S)-аланинсукцинидиламида.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

И

ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ

llPH ГКНТ СССР (21) 4613873/04 (22) 03.04.89 (46) 15.08.91. Бкл. В 30 (71) Сандос АГ (СН) (72) Эндрю Эдмундс (GB)

Петер Энгели и Херберт Мкле (СН) (53) 547.747.07(088.8) (56)Патент США Ф 4470972, кл. 424-177, 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7-(И-1- (S)-КАРБОЭТОКСИ-3-ФЕНИЛПРОПИЛ)-(S)-АЛАНИЛ) -1, 4-ДИТИА-7-АЗАСПИРО (4, 4) НОНАН-8-Х-(S)-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ

ФАРИАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение относится к гетеро-. циклическим соединениям, в частности к получению 7-)N-1-(S)-карбоэтокси

"3 фенилпропил-(S)-аланил) 1,4 ди, тиа 7 азаспиро(4,4) нонан "8=х-(S)-zap= боновой кислоты или ее фармацевти= чески приемпемых солей, являкицихся

Изобретение относится к усовер шенствованному способу получения

7-(М-1-(S)-карбоэтокси"Зфенилпропил-(S)-аланил) 1, 4 -дитиа "7=азаспиро(4,4)конан-8-(S)-карбоновой кисло ты, являющейся ингибитором для сии= кения высокого кровяного давления и кардиососудистых нарушений.

Цель изобретения =. снижение за грязнения окружающей среды, что дос тигается окислением 1 карбобензйлокси 4 гидрокси-(S)-пролина комплек= сом трехокись серы пиридин в ди= метилсульфоксиде в присутствии триэтиламина и двуокисью рутения в при сутствии гипохлорита натрия,,.SU„„1671163 A 3 (51)5 С 07 D 409/04//(С 07 D 409/04, 207: 04, 339: 02) 2 ингибитором для снижения высокого кровяного давления и кардиососудйстых нарушений. Цель изобретенийснижение загрязнения окружающей среды. Получение ведут окислением

1-карбобензилокси .4=гидрокси-(S)пролина до 1-карбобензилокси4=кетопролин комплексом трехокись серы пиридин в диметилсульфоксиде в при сутствии триэтиламина или двуокисью рутения в присутствии гипохлорида натрия. Полученное соединение обрабатывают этандитилом в присутствии трифторида бора с последующим Отщеплением карбобензокси=группы бро мистоводородной кислотой с получени-. ем 1, 4 дитйа 7азаспиро(4,4)конан

8-(S)-карбоновой кислоты - гидро бромида, которую подвергают действию

N- (1-(S)-этоксикарбонйльЗфенилпропнл1-(S)-аланинсукцинидиламида.

Пример 1. 7-1Х-(1-(S)-Карбоэтокси 3 фенилпропил- (S) -аланил)

-1,4 -дитиа 7 азаспиро(4,4) нонан-8 (S)— карбоновой кислоты.

1). 1 -БензилоксикарбонйлМ-кето †(S)-пролин.

Способ а. 69,5 г 1 бензилоксикар*бонйлтранс.4гидрокси-(S)-пролина растворяются в 94 мп диметилсульфоксида в атмосфере азота при перемеши ванин при комнатной температуре и в полученный раствор добавляют 188 мп триэтиламина, причем получается двух-. фазная смесь.

Затем в течение 40 мии при 20

35ОС суспензию в количестве 125 г

1671163 комплекса трехокись серы - пиридин добавляют в виде порций в 450 мл этилметилкетона таким образом, чтобы о не превышалась температура 35 С. Пли-. точный сосуд дополнительно промывают еще с помощью 50 мл этилметилкетона.

После того, как при добавлении комплекса трехокись серы - пиридин возникает слабое нагревание,рекомендуется периодически охлаждать водой реакционный сосуд. Затем в течение

5 ч осуществляют перемешивание при комнатной температуре. При последую щей технологической операции реак ционный сосуд охлаждают ледяной водой и при 5 - 20 С при перемешивании о в течение 10 = 15 мин в этот реак. ционный сосуд сначала добавляют

200 мп соляной кислоты (10X) и затем 20 при комнатной температуре примешива ют 200 мп водного раствора хлорида натрия (26X). Для удаления образо вавшегося диметилсульфица сильный поток азота пропускают в течение 25 около 20 мин через реакционный раст-. вор. Фазы разделяются к нижнюю (вод ную) фазу (эмульсию) перемешивают с

500 мп этилметилкетона.

В нижнюю (водную) фазу (эмульсию) вплоть до получения прозрачного раСт вора добавляют воду и 500 мп этилметилкетона при перемешивании. Этилметилкетоновые фазы соединяют и два раза промывают с помощью 300 мп *a сыщенного водного раствора хлорида натрия и затем осушают через фильт рат магния, фильтруют и полностью выпаривают под вакуумом. Из полученного .1 бензилоксикарбонил 4=кето 40

-(S)-пролина еще в течение 1 ч при

70 С/1 торр осуществляют удаление газов „

Полученный продукт составляет

47 ° 6 г (72,37. dIh) . Это соединение расплавляется при 95ОС.

Способ б. 0,268 r двуокиси рутения при комнатной температуре вводят в колбу. Затем при перемешивании добав-. ляют 100 мп воды и 240 мл уксусного эфира, причем образуется серо=черная суспензия. В нее при комнатной тем пературе в течение 5 мин добавляют по каплям 33,6 мп водного раствора гипохлорита натрия и еще в течение

55 около 30 мин осуществляют перемешивание. При этом температура возрастает до 26 С и можно обнаружить ела бое выделение хлора.

После этого в течение 5 мин до бавляют по каплям 100 мп серной кис лоты. В полученную смесь вливают раствор 74,5 г 1 -бепзилоксикарбонйлтранс 4 гидрокси-(S)-пролина в

240 мп уксусного эфира (молочномут= ный раствор, который бып получен при температуре ванны 50 С) и осу= о ществляют еще дополнительную промйвку с помощью 120 мп уксусного эфира.

Затем осуществляют охлаждение с по мощью охлаждающей ванны лед .- спирт до 2 С. После этого при 2 4ОС до бавляют по каплям 369,6 мп водного раствора гипохлорита натрия и полученную смесь дополнительно переме шивают в течение 3/4 ч при 2 С. Наконец, добавляют по каплям 32 мп водного раствора сульфита натрия в течение 10 мин при 2 " 5 -C (рН 4,4).

Охлаждающую ванну удаляют и реак ционную смесь в течение ч нагре= о вают до 16 С. Реакционная смесь йв ляется двухфазным раствором. Для раз деления загружают 8,0 г обесцвечивающего угля, смесь в течение 10 мин перемешивают и фильтруют. На фильтре (нутче) осуществляется промывка с помощью 100 мп уксусного эфира и за тем с помощью 200 мп воды. Состоящий из двух фаз фильтрат разделяют на фазы.

Водную фазу однократно экстраги руют с помощью 200 мп уксусного эфи ра. Соединенные фазы уксусного эфира последовательно промывают один раз с помощью 200 мп воды и два раза с помощью соответственно 200 мп насы щенного водного раствора поваренной соли. Затем к фазе уксусного эфира добавляют 4 r обесцвечивающего угля, в течение 10 мин осуществляют перемешивание и фильтрование через фильтр (нутч) с прокладкой из целлюлозных хлопьев. На фильтре (нутче) осуществ ляют дополнительное промывание с йо мощью 120 мп уксусного эфира, фильтрат сгущается на ротационном испарителе при 50 С температуры ванны и о при вакууме в 11 торр (вакуум, полу чаемый с помощью водоструйного на-. соса) и затем дегазируется при 1 торр.

1 -Бензилоксикарбонил4кето- (Япролин с т. кип. 95ОС получают согласно этому способу с выходом 67,2Х

dlh.

1671163 пропил)-(S)-аланинбенэилэфирполума леат в виде белого твердого вещества с т. пл. 127 - 128 С,(g) = 0 (в

Н О).

7 r вышеуказанного полумалеата суспендируют в этилацетате и с по мощью насьпценного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают зйа чение рН 8. Органический слой промы вают с помощью насьпценного водного раствора хлЬрида натрия, осушают че рез сульфат магния, фильтруют и вы-. паривают под вакуумом при комнатной температуре в бесцветное масло, Это масло растворяют в 100 мл этанола, содержащем О, 7 г 107-.ного катализато ра палладий = уголь и прн 1,3 атм. давления водорода и комнатной -.åìïåратуре гидрируют в течение 2 ч. Затем существляют отфильтровывание от Осатка и растворитель выпаривают под вакуумом. Получаются 4 г N-(1-(S)карбоэтокси.-З-фенилпропил)- ($)-алаина в виде твердого вещества с т.пл, 147 — 148 С,(oC) = +24,8 (в метайо ле) „

5) . N- (1 (S)-Этоксикарбонйл -Зфе нилпропил1-(S)-аланин=сукцинимидиламид в виде масла.

К раствору 8,9 r N-(1-(S)-карбо этокси З=фенилпропил -($)-аланина и

4,42 г N-гидроксисукцинимида в 64 мл сухого диметилформамща добавляют

7, 3 г 1 (Здиметила ми нопр опил ) "Зэ тил карбондиимид=гидрохлорида и смесь перемешивают в течение 12 ч. Реакционную смесь вводят в 320 мп этил-. ацетата, промывают с помощью 100 мп воды и 100 мп водного раствора пойа= ренной соли и осушают над безводным сульфатом магния, После выпаривания под вакуумом получают N (1(S)-этокси карбонилЗ=фенилпропил) †(S)-аланин-.

-сукцииимидил=амид в виде масла, 6). 7-(М-1(S)-Карбоэтокси — 3-. фенил-. прочил";S)-аланил)-.1,4-дитиа-.7=аэаспиро (4,4) нонан-8 (S)-карбоновой кйслоты.

Полученный согласно стадии 5

N-Г1-(S)-этоксикарбонил Зфенилп1 о пил1- (S)-аланын -сукцчнимидил-амид и

9,6 г полученного согласно стадии 3

1 ° 4-дитиа-7-азаспиро(4,4)нонан-8(S)-й адроброьида карбоновой кислоты" растворяют в 155 мп диметилформаьпща и раствор охлаждают до О-. 5 С„ Затем по каялям добавляют 8,9 m триэтиламинв в течение 5 мин и капельную йо5

2п

55 рокку промывают 5 мл диметилформамида.

Смесь в течение 16 ч перемешивают при комнатной температуре, выпаривают под вакуумом до 50 мл и разбавляют с помощью 150 mf воды. Посредством до= бавления 1 н. соляной кислоты раствор устанавливают рН 4, О. Образовавшийся резинообразный коричневьп осадок 4 раза экстрагируют каждый раз порцией 100 мл этилацетата, экстракты соединяют и затем промывают с помо-. щью 20 мл воды и 20 mr водного раст вора поваренной соли. Органическую фазу осушают через безводный сульфат магния и выпаривают, причем получают целевое соединение в виде коричнейо го масла.

Для очистки сырьевой продукт (3,3 r) растворяют в 10 мл метанола, вводят в колонну Sephadex LH 20 (2,5х5,5) и отснда вымывают с помо= щью метанола. Желательные фракции собирают, растворитель выпаривают и получают целевое соединение в виде белой пены. Аналитически чистое со единение имеет Я 29,5 (в эта

26 о ноле) .

Пример 2. Гидрохлорид

7-(И-1 (S)-этоксикарбонилЗфенилпро пил-(S) -ала вил 1=1, 4-.дитиа 7.-азаспиро

-(4,4) нонан-8 (S) -карбоновой кислоты.

Сырой продукт, полученный соглас-. но примеру 1, (27 r 5,8 ммоль), растворяют в ацетонитриле (18 мп), добавляют концентрированную соляную кислоту (0,5 мл, 6 ммоль) и помещают затравку. После начала кристаллиза ции охлаждают в течение 10 ч. Соби рают кристаллы, промывают холодным ацетоиитрилом, затем эфиром и высу.— шивают с получением кристаллов, имею щих т.пл. 176 "178 С (с разложением).

Для рекристаллизации укаэанного вьппе продукта растворяют кристаллы (0,5 r) в горячем метаноле (1 мп), разбавляют ацетонитрилом (5 мл) и помещали затравку. Охлаждают в тече-. ние 10 ч, собирают кристаллы и высу.— шивают их с получением соединения, названного вьппе. Т. пл. 176178 С, 1п() = 11,2 (этанол) (аналитичес 6 ки чистое вещество).

Пример 3. Полумалеат 7-f N-1(S) ýòîêñíêàðáîíèë 3 ôåíèëïðoïèë— (Я)-аланил)1,4 дитйа 7 азаспиро (4,4) "нонан-8(S)-карбоновой кислоты.

Сырой продукт примера 1 (2, 9 г

5,2 ммоль) и малеиновую кислоту

1671163

2) . 7=Бензилоксикарбонил 1, 4 ди тиа=7 азаспиро(4,4) нонан8 (Я)-карбоновой кислоты.

15,7 г 1-бензилоксикарбонил -4кето-(S)-пролин растворяют в 45 мл уксусной кислоты и 45 мл этилацетата и в раствор добавляют 6,2 г 1,2=этан дитиола. Полученную смесь перемеши вают в среде азота, Затем добавляют редистиллированный бортрифторидэтерат и осуществляют перемешивание в течение 4 ч.

После этого реакционную смесь вво= дят в смесь 175 мл воды, 120 мл этилацетата и 60 мл эфира„

Органическую фазу промывают 3 раза с помощью соответственно 175 мл воды и 150 мл и 50 мл 1 н.водного раство= ра бикарбоната натрия.

Водную фазу подкисляют с помощью концентрированной соляной кислоты до рН 1 и два раза экстрагируют с помо= щью эфира (сначала 150 мл, затем

50 мл) . Органическую фазу промывают водным раствором поваренной соли, осушают через сульфат магния и выла ривают под вакуумом, причем получается 7 6ензилоксикарбонил — 1, 4.-дитиа 7

-азаспиро (4,4) нйнан=8 (8) -карбоновой кислоты в виде масла„

3) . 1, 4-Дитиа=7=а заспиро (4,4) нонан-8 (S)-гидробромид карбоновой кислоты.

Получаемый согласно второй стадии

7 бензилоксикарбонйл-1,4 дитиа7=.аза спиро(4,4)нонан-8(S)-карбоновой кис лоты растворяют в 30 мл уксусной кислоты в атмосфере азота при пере-. мешивании. Затем 50 мл 237ного раст-. вора бромистого водорода добавляют в уксусную кислоту и смесь перемешивают в течение 3 ч и, наконец, в течение

5 мин разбавляют с 320 мл эфира„ Об разовавшийся осадок отфильтровывают, два раза промывают с помощью соответственно 150 мл эфира и осушают на воздухе, причем получается порошок пурпурного цвета. Этот сырьевой про дукт растворяют в 120 мл кипящего эта иола, и в раствор добавляют 6 г дарко (Darco) (град. 6-60)„ После этого осуществляют отфильтровывание в горячем состоянии и два раза производят промывку с помощью соответственно

10 мл горячего этанола. Фильтрат разбавляют с помощью 300 мл эфира и за тем выдерживают в течение 1 ч„ Обра-. зовавшийся осадок отфильтровывают и

55 два раза промывают с помощью соот.— ветственно 50 мл эфира и осушают на воздухе. Получают 1,4 дитиа 7=азаспи ро(4,4)нонан-8(S)-гидробромид карбоновой кислоты в виде кристаллов бе жевого цвета.

4). N-(1(S)-Карбоэтокси "Зфенилпропил-(S)-алании.

В пятилитровую колбу, снабженную магнитной мешалкой, капельной воронкой и вводящей трубкой для азота, вводят 190 r S-аланин бензилэфир=р толуолсульфоната и раствор 258 г

2оксо 4-.фенилбутаноата в 1400 мл этанола. Смесь перемешивают в течение 2 ч в среде азота ° Затем 17,7 r натрийцианоборгидрина добавляют в течение 90 мин при еремешивании.

Раствор перемешивают в течение ночи и после этого выпаривают под вакуумом при комнатной температуре до полной осушки. Остаток распределяют между

500 мл воды и 2000 мл эфира.

Раствор эфира осушают с помощью сульфата магния и фильтруют. Затем с помощью 1,3 N хлористого водорода в эфире устанавливают рН 4. Под ва куумом удаляют эфир и излишний хло ристый водород при комнатной температуре. Остаток суспендируется в

250 мл эфира и суспензию разбавляют с помощью 750 мл гексана„

Затем надосадочную жидкость де каптируют и осуществляют многократ ную промывку порциями эфира в

300 мл. Остаток перемешивают с

300 мл эфира и фильтруют в среде азота, причем получают твердый сырьевой продукт. Этот продукт суспенДируется в эфире и с помощью насыщен*ного водного раствора бикарбоната натрия устанавливают щелочное значение рН. Органическую фазу осушают с помощью сульфата магния, отфильтро вывают и выпаривают под вакуумом при комнатной температуре, причем полу*чают 135 г N-(1-карбоэтокси 3 фенблпропил)-(S)-аланинбензилэфира в виде масла янтарного цвета„

Это масло янтарного цвета растворяют в 510 мл этилацетата и к раствору добавляют горячий раствор 40,5 r малеиновой кислоты в 895 мл этилацетата. Затем осуществляют охлаждение до комнатной температуры и образо*вавшийся осадок отфильтровывают. После перекристаллизации из этилацетата получают N- 1(S)-карбоэтокси=3=феннл

iÎ

1671163 нан 8-(S)-карбоновой кислоты форму лы IV

+S

COOH

CG08z

10 отщеплением карбоб ензоксигруппы бромистоводородной кислотой переводят в 1,4 дитйа 7 аэаспиро (4,4)но нан-8(S) — карбоновая кислота-гидробромид формулы Ч !

Формула из обр ет ения

Способ получения 7-(Х-1- (S)-карбо этокси 3 фенилпропил-(S)-аланил

1, 4 дитиа 7 азаспиро (4,4) нонан 8х.

-($)-карбоновой кислоты формулы I (8

СООН

EtOOC ,.Н СН3

"" Л,.

ii COO H

О или ее фармацев тически приемлемых солей окислением 1 карбобензилокси=4=гидрок= си-(S)-пролина формулы II

HO., СООН

1

C00Bz до 1-карбобензилокси 4-кетопролин формулы III

25 последнюю обрабатывают N- 1-(б)-этою сикарбонил 3 фенилпропил)-(S)-аланйн сукцинидиламидом формулы VI

Et0OC

H C 3

И СНХ

i ll

И О О

О

СООН

СООВ который подвергают взаимодействию с этандитилом в присутствии трифторида бора, полученную 7 бензилоксикарбонйл 1,4 дитйа- 7 азаспиро (4,4)=но

Составитель И.Еочарова

Техред Л.Сердюкова Корректор В,Гирняк

Редактор Н. Киштулинец

Заказ 2760 Тир аж 225 Подпис ное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул. Гагарина,301 (О, 7 r, 60 ммоль) растворяют в горя чем ацетонитриле (18 мл) и охлаждают в течение 10 ч. Собирают кристаллы, промывают холодным ацетонитрилом и оставляют сушить с получением назван ного вьппе соединения в виде таннированных кристаллов (1,6 r), аналити чески чистое вещество имеет т. пл.

124 126оС,К 14,3 (этанол). отличающийся тем, что, с целью снижения загрязнения окружающей среды, окисление 1 карбобен зилокси 4 гидрокси-(S)-пролина форйУ

40 лы II до 1карбобензилокси"4 -кето-Sпролин формулы III проводят комплексом трехокись серы пиридин в Ди метилсульфоксиде в присутствии три этиламина или двуокисью рутения в

45 присутствии гипохлорита натрия.