Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией



Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией
Очищенный лазофоксифен и способ очистки рацемического лазофоксифена рекристаллизацией

Владельцы патента RU 2278861:

ПФАЙЗЕР ПРОДАКТС ИНК. (US)

Изобретение относится к способу очистки рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, который включает:

(a) суспендирование рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола в смеси этанола и тетрагидрофурана с образованием суспензии, где указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение от 4:1 до 1:1;

(b) перемешивание и нагрев указанной суспензии;

(c) охлаждение указанной суспензии со стадии (b); и

(d) сбор твердого очищенного рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола. Способ обеспечивает получение продукта с примесями менее 0,1%. 2 н. и 9 з.п. ф-лы, 11 табл.

 

Описание

Предпосылки изобретения

Настоящее изобретение относится к способу удаления примесей из рацемической смеси цис-изомеров соединения формулы I - цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, (далее "рацемический лазофоксифен" или "рацемат")

Данное изобретение относится также к очищенному рацемическому лазофоксифену, т.е. цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-олу, (далее "очищенный рацемический лазофоксифен" или "очищенный рацемат"), и очищенному D-тартрату лазофоксифена, или D-тартрату (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, который полезен как агонист/антагонист эстрогена, известный так же как селективный модулятор рецепторов эстрогена, ("SERM"). Рацемический лазофоксифен является промежуточным соединением в синтезе D-тартрата лазофоксифена, имеющего следующую структуру:

Лазофоксифен, D-тартрат лазофоксифена, его рацемат и способы их получения раскрыты в общедоступном патенте США № 5552412, опубликованном 3 сентября 1996, и патенте США № 5948809, опубликованном 7 сентября 1999. Текст этих патентов и всех других ссылок, указанных в этом описании, включен сюда посредством ссылки во всей их полноте.

Обычно лекарственные субстанции предпочтительно содержат менее 0,2% примесей, наиболее предпочтительно менее 0,1% примеси. Однако при переходе на промышленное производство D-тартрата лазофоксифена было определено, что получающееся соединение D-тартрат лазофоксифена содержит нежелательные примеси в количестве более 0,2%. Было также определено, что очистка D-тартрата лазофоксифена до менее чем 0,1% примесей в таком масштабе была технически неосуществимой.

Следовательно, имелась потребность в получении соединения, являющегося промежуточным для D-тартрата лазофоксифена, имеющего чистоту менее 0,1% примесей. Эту проблему разрешает способ, описанный в рамках настоящего изобретения.

Краткое содержание изобретения

Данное изобретение направлено на способ очистки рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, который включает:

a) внесение рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола в смесь этанола и тетрагидрофурана с образованием суспензии;

b) перемешивание и нагрев указанной суспензии;

c) охлаждение указанной суспензии со стадии (b); и

d) сбор твердого очищенного рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола.

В предпочтительном варианте исполнения указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение примерно 4:1.

В другом предпочтительном варианте исполнения указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение примерно 3:1.

В более предпочтительном варианте исполнения указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение примерно 2:1.

В более предпочтительном варианте исполнения указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное отношение примерно 1:1.

В предпочтительном варианте исполнения указанную суспензию, образованную на стадии (a), на стадии (b) перемешивают и нагревают от комнатной температуры до приблизительно 70°C.

В другом предпочтительном варианте исполнения указанную суспензию, образованную на стадии (a), перемешивают и нагревают от комнатной температуры до приблизительно 65°C в течение от примерно 30 минут до примерно 12 часов (b).

В предпочтительном варианте исполнения суспензию, образованную таким образом на стадии (b), на стадии (c) охлаждают и перемешивают в течение от примерно 30 минут до примерно 18 часов.

В другом предпочтительном варианте исполнения указанную суспензию, полученную таким образом на стадии (c), собирают путем фильтрации, получая очищенный рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, содержащий менее 0,1% примесей.

В другом аспекте изобретение направлено на очищенный рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол.

Используемый здесь термин "комнатная температура" означает температуру 15-25°C.

Используемые здесь термины "неочищенный рацемический лазофоксифен" или "рацемат" означают рацемическую смесь цис-изомеров цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола до проведения процесса очистки (т.е. сболее 0,1 % примесей).

Используемые здесь термины "очищенный рацемат лазофоксифена" или "очищенный рацемат" означают рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, содержащий менее 0,1% примесей.

Используемый здесь термин "очищенный D-тартрат лазофоксифена" означает D-тартрат (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол, содержащий менее 0,2% примесей.

Подробное описание схемы I изобретения

Лазофоксифен является ценным антагонистом эстрогена и полезен, помимо прочего, для оральной контрацепции; для облегчения симптомов менопаузы; для предотвращения угрожающего или привычного выкидыша; для облегчения дисменореи, для облегчения дисфункционального маточного кровотечения; для облегчения эндометриоза; для содействия развитию; для лечения прыщей (акне); для уменьшения чрезмерного роста волос на теле у женщин (гирсутизм); для предупреждения и лечения сердечно-сосудистых заболеваний; для предупреждения и лечения артериосклероза; для предупреждения и лечения остеопороза; для лечения доброкачественной аденомы предстательной железы и ожирения при раке простаты и для подавления послеродовой лактации.

Лазофоксифен также оказывает благоприятное влияние на уровень липидов в плазме и поэтому полезен для лечения и профилактики гиперхолестеринемии. Хотя лазофоксифен является агонистом эстрогена в костях, он является антиэстрогеном в тканях молочной железы и поэтому может быть полезным при лечении и предупреждении рака молочной железы.

Рацемический лазофоксифен является цис-рацематом лазофоксифена, содержащим два асимметричных атома углерода, соответствующих двум оптически активным соединениям. Разрешение рацемата было проведено путем кристаллизации соли с гидрофосфатом R-(-)-1,1'-бинафтил-2,2'-диила ("R-бинафт"), как описано в общедоступном патенте США № 5552412. Разрешение рацемата было также выполнено путем добавления D-винной кислоты в рацемический или частично оптически обогащенный цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол с образованием соли в соотношении 1:1 в водном растворе этанола, как описано в патенте США № 5948809. После охлаждения (-) изомер отделяли в виде твердого вещества и собирали, получая желаемую фармацевтически приемлемую соль изомера (-)цис-D-тартрата с высоким выходом.

Для снижения количества примесей в D-тартрате лазофоксифена до менее чем 0,2% было исследовано несколько методов очистки, включая рекристаллизацию и хроматографию. Эти методы были неудовлетворительными либо из-за низкого выхода, либо из-за недостаточной чистоты D-тартрата лазофоксифена. Было определено, что желаемый уровень очистки (менее 0,1%) и оптимальный выход получаются способами очистки, описанными в данной заявке.

Как показано на схеме I и в примерах, на стадии 1(a) неочищенный рацемический лазофоксифен соединяют со смесью этанола и тетрагидрофурана. Специалисты, обладающие обычными познаниями в данной области техники, поймут, что отношение этанола к тетрагидрофурану можно менять. Предпочтительно, однако, чтобы объемное отношение составляло от 1:1 до 4:1.

На стадии 1(b) полученную суспензию нагревают от комнатной температуры до примерно 70°C и перемешивают в течение от примерно 30 минут до примерно 12 часов. Предпочтительно, однако, суспензию перемешивают от примерно 8 до примерно 12 часов. Специалист средних знаний в данной области техники поймет, что длительность перемешивания данной суспензии может быть более 12 часов. На стадии 1(c) нагретую суспензию охлаждают затем до примерно комнатной температуры при перемешивании в течение от примерно 30 минут до примерно 18 часов. Наконец, на стадии 1(d) твердое вещество может быть собрано средствами, известными специалисту в данной области (например, фильтрацией), промыто подходящим растворителем (например, этанолом) и высушено (например, в вакууме), давая в результате очищенный рацемический лазофоксифен.

Очищенный рацемический лазофоксифен может быть растворен, как показано на стадии II и описано в патенте США № 5948809, с получением очищенного D-тартрата лазофоксифена.

Специалист средней квалификации в данной области техники поймет, что отношения этанола к тетрагидрофурану, температура, длительность нагревания и перемешивания могут меняться. Эти изменения находятся в рамках данного изобретения.

Примеры

Примеры ниже предназначены для иллюстрации частных вариантов исполнения изобретения и не имеют целью каким-либо образом ограничить подробное описание, в том числе формулу изобретения.

Пример 1

Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1

60 граммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли со 150 мл этанола и 76,8 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до примерно 65-70°C и перемешивали в течение примерно 3 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около 18 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали 25 мл этанола и сушили в вакуумепри 45°C с получением 49,36 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,3%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (далее "ВЭЖХ") с обращенной фазой, используя ВЭЖХ-систему с ультрафиолетовым ("УФ") детектором, установленным на 230 нм, и колонку Symmetry c картриджем C18 (длиной 50 мм и внутренним диаметром 3,9 мм при 40°C). Подвижная фаза состояла из следующих компонентов в объемных отношениях 1400:600:5:4 вода: ацетонитрил: трифторуксусная кислота: гидроксид аммония, и имела pH 3,0 при скорости потока 2,0 мл/мин. Время удержания рацемического лазофоксифена составляет 5,7 минут. Результаты сведены в таблицу 1 и даны в процентах (%) площади пиков.

ТАБЛИЦА 1

Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания0,911,92,192,32,34
Неочищенный рацемический лазофоксифен0,190,380,20,380,42
Очищенный рацемический лазофоксифен<0,020,09<0,02<0,02<0,02

Пример 2

Крупномасштабная очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1

24,9 килограммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 62 литрами этанола и 31 литром тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 12 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 22 литрами этанола и сушили в вакууме при температуре около 45°C с получением 20,5 кг очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,3%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 2 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 2

Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания0,911,92,192,32,34
Неочищенный рацемический лазофоксифен0,190,380,20,380,42
Очищенный рацемический лазофоксифен<0,020,05<0,02<0,02<0,02

Пример 3

Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1

8,14 граммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 20 мл этанола и 10 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение примерно двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 6,81 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 83,7%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 3 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 3

Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания0,921,932,082,252,362,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен0,540,490,20,070,120,25
Очищенный рацемический лазофоксифен<0,020,030,050,01<0,02<0,02

Пример 4

Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1

8,2 граммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 41,1 мл этанола и 20,6 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 6,76 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,5%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 4 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 4

Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания0,921,932,082,252,362,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен0,180,290,38<0,020,030,19
Очищенный рацемический лазофоксифен<0,020,050,1<0,02<0,02<0,02

Пример 5

Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-

5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 2:1

8,2 граммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 13,7 мл этанола и 6,8 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 2 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 7,65 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 93,3%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 5 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 5

Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания0,921,932,082,252,362,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен0,180,290,38<0,020,030,19
Очищенный рацемический лазофоксифен<0,030,070,16<0,02<0,020,02

Пример 6

Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 1:1

4,0 грамма неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 7,5 мл этанола и 7,5 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 0,5 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 3,31 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,8%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 6 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 6

Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания0,921,932,082,252,362,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен0,110,240,22<0,020,050,12
Очищенный рацемический лазофоксифен>0,020,040,07<0,02<0,02<0,02

Пример 7

Очистка цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола смесью этанол:тетрагидрофуран 5:1

4,0 грамма неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 12,5 мл этанола и 2,5 мл тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 0,5 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 3,69 граммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 92,3%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 7 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 7

Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания0,921,932,082,252,362,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен0,110,240,22<0,020,050,12
Очищенный рацемический лазофоксифен>0,020,080,13<0,02<0,02<0,02

Пример 8

Попытка очистки цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола этанолом

4,0 грамма неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 15 мл этанола. Полученную суспензию нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 0,5 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 3,31 грамма очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,8%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 8 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 8

Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания0,921,932,082,252,362,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен0,110,240,22<0,020,050,12
Очищенный рацемический лазофоксифен0,050,130,18<0,02<0,020,03

Пример 9

Рекристаллизация цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола тетрагидрофураном

4,0 грамма неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 15 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор нагревали до 60-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры, при которой кристаллизация не происходила. Кристаллизация начиналась после использования затравки. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение примерно двух часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, промывали 0,5 мл этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 2,65 г продукта (выход 66,3%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена определяли по ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 9 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 9

Процент примесей в неочищенном и очищенном рацемическом лазофоксифене
Относительные времена удержания0,921,932,082,252,362,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен0,110,240,22<0,020,050,12
Очищенный рацемический лазофоксифен<0,02<0,020,05<0,02<0,02<0,02

Пример 10

Попытка очистки D-тартрата лазофоксифена, т.е. D-тартрата (-)цис-6(S)-фенил-5(R)-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, рекристаллизацией из смеси этанол/вода

8,28 граммов неочищенного D-тартрата лазофоксифена растворяли в 166 мл смеси этанола и воды 1:1 путем нагревания до примерно 50°C. После фильтрования раствор медленно охлаждали до температуры примерно 0°C, при которой начинается кристаллизация. Смесь перемешивали при комнатной температуре около 48 часов. Твердое вещество собирали фильтрованием и дважды промывали 10 мл этанола. Затем его сушили в вакууме при температуре около 45°C с получением 6,37 граммов очищенного D-тартрата лазофоксифена (выход 76,9%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного D-тартрата лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 10 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 10

Процент примесей в неочищенном и очищенном D-тартрате лазофоксифена
Относительные времена удержания0,922,062,142,262,38
Неочищенный лазофоксифен0,210,160,070,280,11
Очищенный лазофоксифен<0,020,140,040,320,09

Пример 11

Крупномасштабная очистка неочищенного рацемического лазофоксифена, т.е цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, смесью этанол/тетрагидрофуран

20,4 килограммов неочищенного рацемического лазофоксифена соединяли с 50 литрами этанола и 25 литрами тетрагидрофурана. Полученную суспензию нагревали до 55-65°C и перемешивали в течение примерно 8 часов, охлаждали до комнатной температуры и дополнительно перемешивали около четырех часов. Твердое вещество собирали фильтрованием, дважды промывали 40 литрами этанола и сушили в вакууме при температуре около 40°C с получением 16,8 килограммов очищенного рацемического лазофоксифена (выход 82,3%).

Профиль распределения примесей неочищенного и очищенного рацемического лазофоксифена анализировали с помощью ВЭЖХ, как описано выше. Результаты сведены в таблицу 11 и даны в процентах (%).

ТАБЛИЦА 11

Процент примесей в неочищенном и очищенном лазофоксифене
Относительные времена удержания 0,921,932,082,252,362,43
Неочищенный рацемический лазофоксифен1,600,22<0,02<0,020,060,11
Очищенный рацемический лазофоксифен 0,07<0,02<0,02<0,02<0,02<0,02

1. Способ очистки рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, включающий

(a) суспендирование рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола в смеси этанола и тетрагидрофурана с образованием суспензии, где указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение от 4:1 до 1:1;

(b) перемешивание и нагрев указанной суспензии;

(с) охлаждение указанной суспензии со стадии (b) и

(d) сбор твердого очищенного рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола.

2. Способ по п.1, в котором указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение 4:1.

3. Способ по п.1, в котором указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение 3:1.

4. Способ по п.1, в котором указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение 2:1.

5. Способ по п.1, в котором указанная смесь этанола и тетрагидрофурана имеет объемное соотношение 1:1.

6. Способ по пп.1-4 или 5, в котором указанную суспензию, образованную на стадии (а), перемешивают и нагревают от комнатной температуры до температуры, не превышающей 70°С, на стадии (b).

7. Способ по п.6, в котором указанную суспензию, образованную на стадии (а), перемешивают и нагревают от комнатной температуры до температуры, не превышающей 65°С, в течение до 12 ч на стадии (b).

8. Способ по п.7, в котором образованную на стадии (b) указанную суспензию охлаждают и перемешивают до 18 ч на стадии (с).

9. Способ по п.8, в котором твердый очищенный рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол в указанной суспензии, образованной на стадии (с), собирают фильтрованием с получением содержания примесей менее 0,2%.

10. Способ по п.8, в котором твердый очищенный рацемический цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол в указанной третьей суспензии, образованной на стадии (с), собирают фильтрованием с получением содержания примесей менее 0,1%.

11. Способ очистки рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола, включающий

(a) суспендирование рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола в смеси этанола и тетрагидрофурана в объемном соотношении 2:1 с образованием суспензии;

(b) перемешивание и нагрев указанной суспензии от комнатной температуры до температуры, не превышающей 65°С, в течение до 12 ч;

(с) охлаждение полученной таким образом указанной суспензии при перемешивании до 18 ч и

(d) сбор твердого рацемического цис-6-фенил-5-[4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил]-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ола путем фильтрования.



 

Похожие патенты:

Изобретение относится к новым производным ацилфенилмочевины формулы (I), а также их физиологически приемлемым солям, обладающим свойствами ингибиторов гликогенфосфорилазы.

Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I') где R представляет собой группу ;m равно 0-3,R1 представляет галоген, циано и др;Х представляет атом кислорода или серы, или СН2 и др;Z1 и Z2 представляют группу СН2 и др;Q представляет атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;R2 представляет замещенный фенил,n равно 0-2;R 3 представляет С1-С6алкильную, C 1-С6алкоксикарбонильную группу и др;R 4, R5, R6 и R7 представляют атом водорода или С1-С6алкил и др; R8 представляет атом водорода, C1-С 6алкил;Соединения формулы (I') обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1 и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к новым биологически активным соединениям. .

Изобретение относится к новым N-(2-арилпропионил)сульфонамидам формулы 1 где R2 означает фенил, тиофенил, необязательно замещенный 1-3 заместителями, независимо выбранными из галогена, С1-С4-алкила, фенила, фенокси, бензила, бензоила, С1-С7-ацилокси, 2-тиеноила или 1-оксо-2-изоиндолила;R означает линейный или разветвленный C1-C16-алкил, трифторметил, циклогексил, о-толил, 3-пиридил, п-цианофенилметил, п-аминометилфенилметил, 3-циано-1-пропил, алкоксиэтиленовую группу СН3-(CH 2)ni-(OCH2CH2) mi-, в которой ni и mi равно целому числу от 1 до 3, или группу P1P2N-CH 2-CH2-, в которой P1 и Р2 представляют собой независимо Н, C1-С3 -алкил, бензилоксикарбонил, -, - или -пиридокарбонил, карбоксикарбонил или карбалкоксикарбонил, или P1 и P2, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют морфолино;R’ означает Н или линейный или разветвленный C1-С3-алкил,или их соли с сильными и средними основаниями.

Изобретение относится к новым кислотно-аддитивным нитратным солям соединений, выбранных из сальбутамола, цетиризина, лоратадина терфенадина, эмедастина, кетотифена, недокромила, амброксола, декстрометорфана, декстрорфана, изониазида, эритромицина, пиразинамида, сальбутамола, цетиризина, лоратадина.

Изобретение относится к новым производным сложных эфиров карбаминовой кислоты общей формулы: их фармацевтически приемлемым солям, обладающим активностью в отношении метаботропных глутаматных рецепторов mGlu группы I, и могут быть использованы для лечения острых и/или хронических неврологических нарушений.

Изобретение относится к применению соединения формулы I для получения медицинского препарата, пригодного для лечения астмы, сезонного или хронического аллергического ринита, синусита, конъюнктивита, пищевой аллергии, скомброидного отравления, псориаза, крапивницы, зуда, экземы, ревматоидного артрита, воспалительного заболевания кишечника, хронической легочной обструкции, тромбоза и отита и предпочтительно астмы, сезонного и хронического аллергического ринита.

Изобретение относится к соединениям общей формулы (I) в которой R1 и R2, которые могут быть одинаковыми или различными, обозначают разветвленную или неразветвленную (С1-С6)алкильную цепь, R3 и R4 вместе образуют кольцо, выбранное из группы пирролила, имидазолила, пиразолила, индолила, индолинила, пирролидинила, пиперазинила и пиперидила, включающее атом азота, к которому они присоединены, а также их фармацевтически приемлемые соли.

Изобретение относится к производным азотосодержащих гетероциклических соединений общей формулы (I') где R представляет собой группу ;m равно 0-3,R1 представляет галоген, циано и др;Х представляет атом кислорода или серы, или СН2 и др;Z1 и Z2 представляют группу СН2 и др;Q представляет атом кислорода или серы или группу CH2 или NH;R2 представляет замещенный фенил,n равно 0-2;R 3 представляет С1-С6алкильную, C 1-С6алкоксикарбонильную группу и др;R 4, R5, R6 и R7 представляют атом водорода или С1-С6алкил и др; R8 представляет атом водорода, C1-С 6алкил;Соединения формулы (I') обладают активностью модулятора активности рецептора хемокина MIP-1 и могут найти применение в медицине для лечения воспалительных заболеваний и заболеваний дыхательных путей.

Изобретение относится к новым соединениям формулы (I), или их сольватам и фармацевтически приемлемым солям, которые обладают антиаритмической активностью, включающей аритмию предсердий, желудочковую аритмию, фибрилляцию предсердий и фибрилляцию желудочков, а также фармацевтическим композициям на их основе.

Изобретение относится к группе новых индивидуальных химических соединений - циклическим аминосоединениям, представленным следующей формулой: где R1 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, представляющим собой атом галогена; R2 представляет собой С1-С8 алифатическую ацильную группу или (С1-С4 алкокси) карбонильную группу; и R3 представляет собой насыщенную циклическую аминогруппу, которая имеет всего от 2 до 8 атомов углерода в одном или нескольких циклах, причем наибольший азотсодержащий цикл имеет от 3 до 7 атомов в цикле, и при этом указанная насыщенная циклическая аминогруппа замещена группой, имеющей формулу -S-Х-R4, где R4 и Х имеют такие значения, как определено ниже, и указанная насыщенная циклическая аминогруппа присоединена через свой циклический атом азота к соседнему атому углерода, к которому присоединены заместители R2 и R1; R4 представляет собой фенильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из атомов галогена, С1-С4 алкильных групп, С1-С4 алкоксильных групп и нитрогрупп; С1-С6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена, по меньшей мере, одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из аминогрупп, карбоксильных групп, (С1-С4 алкокси)карбонильных групп, заместителей, имеющих формулу -NH-A1 (где А1 представляет собой -аминокислотный остаток), и заместителей, имеющих формулу -СО-А2 (где А2 представляет собой -аминокислотный остаток); или С3-С8 циклоалкильную группу, и Х представляет собой атом серы, сульфильную группу или сульфонильную группу, и упомянутая циклическая аминосодержащая группа может быть необязательно дополнительно замещена группой, имеющей формулу = CR5R6, где R5 и R6 являются одинаковыми или различными, и каждый независимо представляет собой атом водорода, карбоксильную группу, (С1-С4 алкокси)карбонильную группу, карбамоильную группу, (С1-С4 алкил) карбамоильную группу или ди-(С1-С4 алкил)карбамоильную группу; или их фармакологически приемлемым солям, фармацевтической композиции, обладающей ингибирующим действием в отношении агрегации тромбоцитов; лекарственному препарату, содержащему аминосоединение формулы I, и способу профилактики заболевания, выбранного из группы, состоящей из эмболии и тромбоза у теплокровного животного.

Изобретение относится к новым производным тиазола формулы I, где R1 обозначает группу формулы (а), (b), (с), R2 обозначает группу формулы (d), где Het обозначает пяти- или шестичленную гетероциклическую группу, которая замещена 9 и в цикле которой, помимо атома азота, может дополнительно содержаться атом кислорода, R3 обозначает водород, алкил, циклоалкил, фенил, R4 обозначает водород, фенил, R5 - R8 независимо друг от друга обозначает водород, R9 обозначает группу формулы (е) и (f), R10 обозначает фенил, а-i обозначает 0 или целое положительное число, т.е.

Изобретение относится к новым производным 5-амино-8-метил-7-пирролидинилхинолин-3-карбоновой кислоты, их стереоизомерам и их фармакологически приемлемым солям, обладающим прекрасной антибактериальной активностью, а также к способам их получения.

Изобретение относится к области новых биологически активных соединений. .

Изобретение относится к новым циклическим иминопроизводным общей формулы В Х А Y E (I) где А 2-пирролидинон или пирролин-2-он, незамещенные или замещенные остатками R1 и R2, где R1 означает фенил, незамещенный или замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, метансульфониламиногруппой или ацетаминогруппой, алкил с 1-4 атомами углерода, замещенный двумя фенильными группами, циклогексилом, нафталом или фенилом, незамещенным или замещенным фтором, хлором, бромом, гидроксилом, алкилом с 1-4 атомами углерода, алкоксилом с 1-4 атомами углерода, фенилом, фенилметилом, бензилоксигруппой, метилсульфенилом, метилсульфонилом, трифторметилом, двумя атомами хлора, двумя метоксильными группами, алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный гидроксилом, метоксилом или феноксигруппой, причем указанные заместители не находятся в положении I, если R1 связан с атомом азота цикла А; метил, замещенный винилом, карбоксилом, метоксикарбонилом, аминокарбонилом, метиламинокарбонилом, этиламинокарбонилом, диметиламинокарбонилом, бензиламинокарбонилом, пирролидинокарбонилом, пиперидинокарбонилом или морфолинокарбонилом; или карбонил, замещенный метилом, фенилом, метоксиметилом, аминогруппой, метиламиногруппой, этиламиногруппой, ами- нометилом, диметиламиногруппой, карбоксилом, метоксикарбонилом или диметиламинокарбонилом, если R1 не связан с атомом азота цикла А; или сульфонил, замещенный метилом, диметиламиногруппой, фенилом или метоксифенилом, если R1 не связан с атомом углерода, смежным с атомом азота цикла А, R2 алкил с 1-4 атомами углерода, незамещенный или замещенный фенилом; В амино, аминометил и амидино, незамещенные или замещенные у одного атома азота бензилом, гидроксилом, метоксигруппой, цианогруппой, одной или двумя алкильными группами с 1-4 атомами углерода, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-5, бензилоксикарбонилом, фенилоксикарбонилом или бензоилом, или два атома азота амидиногруппы связаны между собой при помощи этиленовой группы, циано, триметиламмонио, гуанидино или гуанидинометил; Y-E неразветвленный алкил с 2-5 атомами углерода, замещенный карбоксилом, метоксикарбонилом или метилом, замещенным винилом, аллилом, 1,2-диоксиэтилом, карбоксилом, фосфоногруппой, 0-метилфосфоногруппой, 0,0-диметилфосфоногруппой, оксиметилом, алкоксикарбонилом с общим числом атомов углерода 2-7, диметиламинокарбонилметоксикарбонилом, (2-морфолиноэтил)-оксикарбонилом, [2-(2- оксо-1-пирролидинил)-этил-]оксикарбонилом, фенилалкоксикарбонилом с 1-3 атомами углерода в алкоксильной группе, причем фенил может быть замещен одной или двумя метоксильными группами, пиридилметилоксикарбонилом, аминокарбонилом, незамещенным или замещенным алкилом с 1-4 атомами углерода, бифенилоксигруппой, замещенной карбоксилом, карбоксиметилом или метоксикарбонилметилом, причем кратчайшее расстояние между указанными заместителями и первым атомом азота остатка В составляет по крайней мере 10 связей; Х группа формулы -Х1 Х2 Х3 Х4 Х5, где Х1 означает связь, метилен или этилен, причем если метилен не связан с атомом азота цикла А, то между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться атом кислорода или серы, сульфонил имино, -N(COCH3)-, -N(SO2CH3)-, -N(бензил)-, -СОNH-, -NH-CO- или -NH-SO2-, или между метиленом и смежным остатком Х2 может находиться имино, -N(бензил)- или -NH-CO-, причем Х1 связан с остатком А, а Х5 с остатком В; Х2 неразветвленный алкилен с 2-4 атомами углерода, алкенилен с 2 или 3 атомами углерода, причем двойная связь не должна быть смежной с гетероатомом, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором, бромом, метилом, этилом, трифторметилом, нитрогруппой, ацетаминогруппой, метансульфониламиногруппой, метилсульфонилом, метилсульфинилом, метилсульфенилом, двумя метильными группами, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода или бициклоалкилен с 7 атомами углерода; Х3 связь, -СО-, -СO-NH- или -NHCO-, если за Х3 непосредственно не следует гетероатом или тройная связь остатка В, причем -СО-, -CONH- и -NHCO- не могут быть смежными с алифатической двойной связью остатка Х2, или атом кислорода, сульфенил, сульфинил, сульфонил, оксиметилен, имино или сульфонилимино, если Х2 не имеет алифатической двойной связи на конце и за Х3 непосредственно не следует гетероатом или насыщенный атом углерода остатка В; Х4 связь, неразветвленный алкилен с 1-5 атомами углерода, фенилен, незамещенный или замещенный фтором, хлором или метилом, циклоалкилен с 4-7 атомами углерода; Х2 вместе с Х3 и Х4 образует неразветвленный алкилен с 3-6 атомами углерода, фенантренилен и нафтилен, которые могут быть полностью или частично гидрированы, флуоренилен, в котором метилен может быть заменен на оксиметилен или карбонил, инданилен, инданиленметилен или спироалкилен с 8-11 атомами углерода; Х5 связь.

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению 7-[N-1-(S)-карбоэтокси-3-фенилпропил-(S)-аланил]-1,4 -дитиа-7-азаспиро (4, 4) нонан-8-Y-(S)-карбоновой кислоты или ее фармацевтически приемлемых солей, являющихся ингибитором для снижения высокого кровяного давления и кардиососудистых нарушений.

© Патентный поиск, поиск патентов на изобретения - FindPatent.RU 2012-2024
Политика конфиденциальности 2002-03-28 2013-03-22T21:21:22
Наверх