Способ получения производных цефалоспорина или их фармацевтически приемлемых солей

 

Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности соединений общей ф-лы H2NyS-N ClOhNH-Г-т-C-i С(0)-0 6 -СН,А .© -N ©N ,- - Л -А-л где R - Ci-Сб-алкил (он может быть замещен CN или С(0)-ОН; А+-группа ф-лы а, б, или в; в которых RI - Н, CN, ди(С1-С4 алкил)амино- С1-С4-алкил; R2 - Н, галоген, CN, NH2; R3 - Н, галоген, СтС -алкил, Ст-С -алкокси-, Ci- С4-алкилтио-, NHa, ди(С1-С4-алкил)-амино-, ди (С1-С4-алкил)амино-С1-С4-алкилтио-группа; R4 - С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей - аддитивных солей с галоидводородными кислотами или солей с щелочными металлами, обладающих противомикробным действием, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения ф-лы (I), где вместо группы А имеется группа Y - ОН, галоген, ацилоксиили карбамоилоксигруппа или защищенное по группе NH2, ОН и/или С(0)-ОН-группе, или его соли с соединением ф-лы АН или с его защищенным по МН2-производным. Если надо удаляют защитную группу или группы и выделяют целевой продукт з свободном виде или в виде необходимой соли Новые вещества активны при минимальной концентрации 0,39-3,13 мг/мл против 25 мгдля цефтазидима. 1 табл. сл о ч 00 ю

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

1678211 АЗ

ГОСУДАРСТВЕ ННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 4028462/04 (86) РСТIЗР 86/00099 (28.02.86) (22) 31.10.86 (31) РСТ JP 85/00102 (32) 01.03.85 (ЗЗ) МС (46) 15,09.91. Бюл. М 34 (71) Такеда Кемикал Индастриз, Лтд, (JP) (72) Акио Мияке, Масахиро Кондо и Масахико Фудзино |IP) (53) 547.869.1.07 (088.8) (56) Патент СССР М 1169543, кл, С 07 О 501/46, 1981.

Патент ЧССР М 232735, кл. С 07 0 501/38, опублик. 14.02.85, Европейский патент М 0122585. кл. С 07 0 501/46, опублик. 1984. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ЦЕФАЛОСПОРИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных цефалоспорина, в частности соединений общей ф-лы %4.1Г-в-н с о -нн — Т вЂ” — с-1 н — -с-н-ой о= -м-с= - сн,д с(о)-î Е

a e

Изобретение относится к способу получения новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, которые обладают противомикробным действием и могут найти применение вмедицине.

Целью изобретения является получение новых антибиотиков цефалоспоринового ряда, обладающих повышенной бактерицидной активностью, (si)s С 07 D 501/46, А 61 К 31/545 где R — С1-Сб-алкил (он может быть замещен

CN или С(0)-ОН; А+ — группа ф-лы а, б, или в; в которых R1 — Н, CN, ди(С1-С4-алкил)аминоС1-С4-алкил; К2 — Н, галоген, CN, ИН2; Яз—

Н, галоген, С1-С4-алкил, С1-С4-алкокси-, C>С4-алкилтио-, йНг, ди(С1-С4-алкил)-амино-, ди (С1-С4-ал кил)ами но-Ñ1-С4-ал килтио- группа; R4 — C>-C4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей — аддитивных солей с галоидводородными кислотами или солей с щелочными металлами, обладающих противомикробным действием, что может быть использовано в медицине. Цель — создание новых более активных и менее токсичных веществ указанного класса. Синтез ведут из соединения ф-лы (I), где вместо группы А имеется группа Y — OH, галоген, ацилокси- или карбамоилоксигруппа или защищенное по группе NHz, ОН и/или С(О)-ОН-группе, или его соли с соединением ф-лы АН или с его защищенным по NH2-производным. Если надо удаляют защитную группу или группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде необходимой соли. Новые вещества активны при минимальной концентрации 0,39-3,13 мг/мл против 25 мг для цефтазидима. 1 табл.

Пример 1. 7Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(2)-это ксииминоацетамидо(-3-) (6-цианоимидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил)метил}-3.цефем-4-карбоксилат

1ЧН

5I О+ сн н м -сн — -..-.-. т с о о з

ОС2н5

1678211

В 30 мл смеси ацетонитрил — вода, 1:1, растворяют 2,3 г 7Я2- (5-амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо)-3-(3- оксобутирилаксиметил)-3-цефем-4карбоновой кислоты, 1,79 г 6-цианоимидазо (1,2-а) пиридина и 2,2 г йодистого калия и смесь перемешивают при 60-70 С в течение

1,5 ч. Растворитель затем выпаривают при пониженном давлении и остаток после добавления к нему 100 мл ацетонитрила затвердевает. Полученный порошок собирают фильтрацией и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле, Фракцию, элюированную смесью ацетонитрил— вода (7;3), концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют. Полученное твердое тело растворяют в 5 мл воды и х роматодрафируют н а колонке M CI G E I

СНР2ОРВ (150-300 меш; Мицубиши Кемикал Индастриз, Лтд, Япония) смесью вода— эта нол.

Фракцию, элюированную смесью вода — этанол (85;15), концентрируют при пониженном давлении и остаток лиофилизуют с получением 0,27 г указанного соединения, Найдено, /: С 42,12; Н 3,90; N 19,97, C22H19N9O5S2 4H2O

Вычислено, : С 42,24; Н 4,35; N 20,15.

ИК-спектр смаке " см: 2250; 1760;

1620; 1525, ЯМР-спектр (д6-ДМСО) дельта: 1,19 (3Н, т, J=7 Гц); 2,98 и 3,44 (2Н, АВкв, J=18 Гц);

4,12 (2Н, кв,,3=7Гц); 5,00 (1Н, д, J=5 Гц);

5,1-5,6 (2 Н, м); 5,66 (1Н, д,д, J=5 Гц и 8 Гц);

8,10 (2Н, ш, с); 8,2-9,0 (4 Н, м); 9,42 (1 Н, д, J=8

Гц); 9,76(1Н, ш, с).

Пример 2, 7 Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)-3-((имидазо(1,2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-ка рбоксилат

Г

СНР

СООО !

) Три грамма 7 ß2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол- 3-ил)-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 3

r йодистого калия и 3 It имидазо (1,2-а) пиридина подвергают взаимодействию, как описано в примере 1.

Реакционную смесь затем промывают этилацетатом, и водный слой отделяют и подвергают хроматографии на колонке

XAD-2в е использованием воды в качестве элюента. Элюированный продукт реакции подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 40 г; элюент: ацетонвода, 6:4) с получением 290 мг приведенного соединения.

Найдено, : С 41,15; Н 4,23; N 18,54

10

CZOH 1SNeOVS2 4Н20

Вычислено, : С 40,95; Н 4,47; N 19,10

15 ИК-спектр смак " см ". 1770; 1620; .

1530; 1390; 1045; 770.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 2,96 и

3,42 (2Н, АВКв, J=18 Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, J=4,8 Гц); 5,26 и 5,48 (2Н, АВкв,,/=14

20 Гц); 5,62 (1Н, д.д, J=8 Гц и 4,8 Гц); 7,40-7,60 (1 Н, т); 7,86-8,20 (ЗН, м); 8,34-8,76 (3 Н, м);

8,86-9,00 (1Н, д); 9,43 (1Н, д, J=B Гц).

Кроме того, другой продукт реакции, элюированный из XAD-2 хроматографиче25 ски с использованием 50,— íîãî этанола в качестве элюента, вновь подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (силикагель 40 г; элюент:ацетон — вода 6:4) с получением 240 мг 7Р-(2-(5-трет-бутоксикар30 бониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метокси ими ноа цетамидо)-3-{(и мида зо-(1,2-а)

-пиридиний-1-ил)метил) 3-цефем-4-карбоксилата.

ИК-спектр смак " cM; 1775; 1620;

35 1530; 1380; 1160; 1045; 770, Спектр ЯМР (020) дельта: 1,50 (9Н, с);

3,15 и 3,55 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,08 (ЗН, с);

5,23 (1Н, д, J=4,8 Гц); 5,32 (2Н, c); 5,86 (1Н. д, =4,8 Гц); 7,09 — 8,20 (7H, м ); 8,66 (1 Н, д3 = 8 Гц )

I I) 7 Р-(2-(5-трет-бутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)-3-((имидазо (1,2-а)пиридиний-1-ил)ме .гил)-3-цефем-4-карбоксилат

45 (240 мг), полученный в разделе I, обрабатывают 2 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении льдом. Затем охлаждают ванну, убирают и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40

50 мин с последующим прибавлением этилацетата. Смесь упаривают до сухости при пониженном давлении. Остаток растворяют в воде, и раствор нейтрализуют кислым углекислым натрием при охлаждении льдом, по55 сле чего раствор подвергают хроматографии на колонке XAD-2, используя 20 С2Н ОН в качестве злюента. Элюированную фракцию дополнительно подвергают колоночной хроматографии на

1678211 силикагеле (силикагель 40 г; элюент:ацетон — вода, 6:4). Фракции, содержащие желаемый продукт, концентрируют и лиофилизуют с получением 310 мг указанного соединения, Пример 3. 7 Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(2)-этокси иминоацетамидо)

-3-((имидазо-(1,2-а)пиридин ий-1-ил)метил)3-цефем-4- карбоксилат.

МН2 Х $ О+

Yi l соин -р,-ъ

С О С 2Р

СООО

ОС 2С З

7 Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и имидаэо (1,2-a) пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением указанного соединения.

Найдено, : С 42,25; Н 4,25; N 18,44

Сг1Нгой8053г 4нго

Вычислено, : С 42,00; Н 4,70; N 18,66.

ИК-спектр имаком " см: 1770; 1610;

15 30; 1390; 1360; 1040; 765.

Спектр ЯМР (дв-ДМСО) дельта: 1,20 (3H, т, J=7 Гц); 3,02 и 3,44 (2Н, АВкв,,3=18 Гц);

4,12 (2Н, кв, J=7 Гц; 5,01 (1Н, д, J=4,8 Гц);

5,42 (2Н, шс); 5,66 (1Н, д.д, J=8 Гц и 4,8 Гц);

7,50 (т, J=7 Гц); 8,00 (т, J=7 ГЦ);.8,40-7,00 (м) и 8,98 (д, J-7 Гц) (в целом 6Н); 9,42 (1Н, д, J=S Гц); 8,16 (2Н, с).

Пример 4. 7 Я2-{5-Амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2(Z)-этокси иминоацетамидо)-3-((6-хлороимидазо (1,2-а) пиридиний-1ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

s o 1 MNH2 С1

СООO

ОС2Н5

7 Р-(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)2(2)-этоксииминоацетамидо)- 3 (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 6-хлороимидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию так, как описано в примере 1, с получением укаэанного соединения.

Найдено, (: С 40,85; Н 3,97; N 18,01.

С„Н 19С1И8055г 3НгО

Вычислено, : С 40,88: Н 4;08; N 18,16.

5 ИК-спектор смаке см: 3300; 3 150;

1780; 1680; 1620; 1520; 1390; 1040, Спектр ЯМР (дв-ДМСО) дельта: 1,11 (3H, т, J = 7 Гц); 2,99 и 3,44 (2Н, АВ кв, J- 18 Гц);

4,13 (2Н, кв, J=7 Гц); 5,00 (1H, д, J=4,8 Гц);

10 5,27 и 5,49 (2 Н, АВ кв, J = 14 Гц); 5,66 (1 Н,.д.д, а=8 Гц, и 4,8 Гц); 8,00-8,86 (м) и 9,30 (с) (в целом 5H); 9,42 (1Н, д, J=S Гц).

Пример 5, 7 Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(2)-этоксииминоа цетамидо)

15 -3- {(3-(диметиламинометил)имидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3- цефем-4-карбоксилат

СНф(СНз 2

2 (CONH — (И СОСО

25 ОСН СН, 7Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)2(2)-этоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобути30 рилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 3-(ди метиламинометил)-имидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию, как в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

35 Найдено, : С 45,18; Н 4,68; N 19,57

Сг4Нг7Гчв05$г - ЗНгО

Вычислено, : С 45,06; Н 5,20, N 19,71.

40 ИК-спектр смаке см: 1770, 1660, 1615, 1530.

Спектр ЯМР (дб-ДМСО) дельта: 1,26 (3H, т, J=7 Гц); 2,90 (3H, с); 2,98 (3H, с); 4,17(2Н, кв, J=7 Гц); 5,06 (2Н, ш с); 5,19 (1Н, д, J=4,5

45 Гц), 5,68 (1Н, д.д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 6,96-7,56 (2Н, м); 7,54-7,76 (1Н, м); 7,84-8,00 (1Н, м);

8,10(2Н, ш с); 8,76-9,00 (1k, м); 9,48(1Н, д.

J=8 Гц).

Пример 6. Хлористоводородная соль

50 7Р -(2-(5-амина-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2 (Z }метоксииминоацетамидо)- 3-((имидазо (1,2-в) пиридазиний-1-ил)метил)-3-цефем-4карбоксилата.

К раствору 7 Я2-(5-амино1,2,4-тиадиа55 зол-3-ил}-2 (Z)-меток ииминоацетамидо)-3((имидазо (1,2-в) пиридазиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилата (130 мг) в

0,4 мл воды прибавляют 200 мкл 1 н. раствора хлористоводородной кислоты. Затем

1678211

CN

go+

СН2М соое

20 прибавляют 20 мл ацетона и смесь перемешивают в течение 5 мин. Отделившийся осадок собирают фильтрацией, промывают небольшим количеством ацетона и сушат с получением указанного в заголовке соединения, И К-спектр макс с м: 1 780; 1 675, 1620; 1520; 1450; 1380; 1220.

Пример 7, 7 Р-(2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол 3 ил) 2-(Z)-цианометилоксииминоа" цетамидо)-3-1(имидазо (1,2-а) пиридиний-1л)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

NH 5

<9 (С() ; — т Г

И СООО

ОСНрCN

Два грамма 7 Я2-(Б-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 . (Zj-цианометоксииминоацетам идо)-3-(3-оксо бути рил оксиметил)-3-цефем4-карбоновой кислоты 2 г имидазо(1,2-. а)пиридина и 2 г йодистого натрия смешивают в смеси 20 мл ацетонитрила и 20 мл воды, и смесь нагревают в масляной бане при температуре 75 С в течение 60 минут при перемешивании,.после чего смесь охлаждают. К реакционной смеси прибавляют

50 мл этилацетата и после встряхивания водный слой отделяют и концентрируют, Остаток затем помещают в колонну ХАД-2 и элюируют вначале водой, потом 20Д-ным этанолом в воде. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и фильтруют для удаления некоторых нерастворимых веществ. Фильтрат лиофилизуют и полученный продукт растворяют в небольшом количестве воды и подвергают хроматографии на колонке силикагеля. Колонку промывают ацетоном, после чего желаемый продукт элюируют смесью ацетон — вода

7, 3. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и остаток лиофилизуют с получением приверженного соединения.

ИК-спектр Рмакс см : 3100; 1760;

1605; 1520; 1380; 1040; 1010; 760, Спектр ЯМР (020) дельта: 3 16 и 3 52 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 5,15 (1Н, д, J=4,8 Гц);

5,31 (2 Н, ш с); 5,82 (1 Н, д, J-4,8 Гц); 7,40-7,80, 7,90-8,30 и 8,60-8,80 (6Н, м), Пример 8. 7 Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Zj-эток сииминоацетамидо)3-((3-цианоимидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

50 нн, S сохн -г. ос,н, ТЯ2-(Б-Ам и но-1,2,4-тиадиа зол-З-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 3-цианоимидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением приведенного соединения.

Найдено, : С 43,58; Н 3,59; N 20,38

С22Н19Й90532 ЗН20

Вычислено,,: С 43,49; Н 4,15; N 20,45.

ИК-спектр макс " cM": 2245; 1770;

1680;.1 640; 1610; 1510.

Спектр ЯМР (дв-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, J =7 Гц); 3,01 (1 Н, АВ кв х 1/2, J =18 Гц); 4,12 (2Н, д, J=7 Гц); 4,98 (1Н, д, J=4,5 Гц), 5,33 и

5,58(2Н, АВкв, 14 Гц); 5,65 (1Н, д,д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 7,64-7,88 (1Н, м); 8,04 (2Н, ш,c.);

8,00-8,48 (1 Н, м); 8,92-9,12 (2Н, м); 9,42 (1Н, д, J=8; 9,47 (1 Н, с).

fl р и м е р 9. 7 Я2-(Б-Ами но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z )-циано".метоксииминоацетамидо)-3-((6-цианоимидазо (1,2-а) пиридин ий-1- ил)-метил)-3-цефем-4-ка рбоксил ат

7 Я2-(Б-Амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z)-цианометоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 6-цианомидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 1, с получением названного соединения.

Найдено, : С 42,68; Н 4,01; и 19,51

СгзН1ФЬ0632 4,5Н20

Вычислено, jf,: С 42,85; Н 4,07; N 19,56.

ИК-спектр Pease см: 3400; 2250;

1760; 1670; 1650; 1610; 1530.

1678211

10

20

25 ин, -ы

COSH

ОСН2СООН

3 О+ (И

С008

Спектр ЯМР (д6-ДМСО) дельта: 2,96 и

3,46 (2Н, АВкв, J=16 Гц); 5,01 (1Н, д. J=5 Гц);

5,02 (2Н, c); 5,27 и 5,53 (2Н, АВ кв, J=15 Гц);

5,64 (1Н, д.д, J=-5 Гц и 8 Гц); 8,2-9,0 (4Н, м);

8,22 (2Н, ш,с); 9,66 (1н, д, J=8 Гц); 9,77 (1H, ш с).

Пример 10. 7 р -(2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z )-метоксииминоацетамидо)-3-((6-цианоимидазо (1,2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилат

"zN > p+

11 соин 3

С () HACH@ и

N 0

7@2-{5-Третбутоксикарбониламино1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(2)- метоксииминоацетамидо)-3{3-о ксобутирилокси метил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту и 6-цианоимидазо (1,2-а) пиридин подвергают взаимодействию, как описано в примере 2, с получением приведенного соединения.

Найдено, : С 42,56; Н 3,67; N 21,01

Сг Нп1ч9055г ЗНгО

Вычислено, : С 42,49; Н 3,91; 1ч 21,24.

ИК-спектр &axe " см: 3450; 2250;

1760; 1600; 1520.

Спектр ЯМР {дв-ДМСО) дельта: 2,98 и

3,46(2Н,АВкв,J=16 Гц),3,86(ÇH, с).5,00(1Н, д, J=5 Гц), 5,28 и 5,54 (2Н, АВкв, J=15 Гц), 5,64 (1H, д.д, J=5 Гц и 8 Гц), 8,11 (2Н, ш с ), 8,2-9;0 (5Н, м), 9,44 (1Н, д, J=8 Гц), 9,78 (1H, ш c).

Пример 11. Мононатриевая соль (7

Я2ф-амино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил)-2 (Z )карбоксиметоксииминоацетамидо)-3- { (6цианоимидазо- (1,2-а) пиридиний-1-ил) метил)-3-цефем-4-карбоксилата о

2 (! c0NH

С О и СНР

И

С00е

OCH2C00Nu

1 г 7Я2-(5-Дмино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил}2-(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо)- 3(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты, полученной в следующем примере 12 (И1), 1 г 6-цианоимидазо (1,2-а) пиридина и 1 г йодистого натрия добавляют

55 в смесь 15 мл ацетонитрила и 15 мл воды, и смесь нагревают в масляной бане, поддерживая температуру 70-75 С в течение 1,5 ч с перемешиванием. Реакционную смесь взбалтывают с этилацетатом и водный слой отделяют, концентрируют при пониженном давлении и хроматографируют на колонке силикагеля ацетоном, а затем смесью ацетон — вода 7;3. Фракции, содержащие целевое соединение, концентрируют и остаток лиофилизуют с получением указанного соединения.

Найдено, : С 38,18; Н 3,33; N 17,15

СггН юйэОтЯг1ча 5НгО

Вычислено, : С 37,99; Н 3,77: N 18,12.

ИК спектр Рилакс см: 2240; 1760;

1600; 1520; 1400; 1360; 1045.

Спектр ЯМР (Ог0) дельта: 3,16 и 3,59 (2H, АВкв, J=18 Гц); 5,24 (1Н, д, =4,8 Гц);

5,38 (2Н., ш с); 5,86 (1Н, д, J=4,8 Гц); 8,2-9,0 (4Н, м); 9,8 (1H, ш с).

Пример 12. 7 Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо)- 3-((имидазо (1,2-а) пиридиний-1ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилат

i). К раствору 2-(5-третбутоксикарбониламино-1,2,4-тиадиазол-3- ил)-2-оксоуксусной кислоты в этаноле (100 мл), полученному из 13 г 2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил)-уксусной кислоты и 10.7 г двуокиси селена, прибавляют при охлаждении льдом 6,2 r 0трет-бутоксикарбонилметилгидроксиламина, полученного из 14 г N-третбутоксикарбонилметоксифталимида и 2,3 r метилгидразина, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч. Этанол затем выпаривают и остаток взбалтывают с этилацетатом и водой. Органический слой отделяют и экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водный экстракт делают кислым путем добавления 1 н. раствора

HCI и экстрагируют этилацетатом. Экстракт сушат безводным сульфатом магния. Затем выпаривают растворитель и остаток выкристаллизовывают из гексана с получением после фильтрации и сушки 11 r 2-(5-третбутокси карбон ил а ми н о-1,2,4-тиади а зол-3-ил) 1678211

-2 (Z)-трет-бутоксикарбонилметоксииминоуксусной кислоты. Т,пл. 128 С (разложение).

Спектр ЯМР (СОС!з) дельта: 1,43 {9H, с);

1,55 (9Н, с); 4,73(2Н, с), li), К раствору 13 r 2-(5-третбутоксикар- 5 . бониламино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2-(Z ) (трет-бутоксикарбонилметоксиимино)уксусной кислоты в 100 мл дихлорметана прибавляют 7 г пятихлористаго фосфора и смесь перемешивают в течение 20 мин при охлаж- 10 дении льдом. Реакционную смесь упаривают до сухости и к остатку прибавляют гексан, .после чего растворитель еще раз выпаривают. Остаток растворяют в 5 мл дихлорметана и раствор прибавляют при 15 охлаждении льдом к раствору, приготовленному путем взаимодействия 10 r 7P-амино3-{3-оксобути р ило кси метил)-3-цефем-4-ка рбоновой кислоты и 16 г N,Î-бис(триметилсилил) ацетамида в 200 мл дихлорметана при 20 комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь перемешива,от при той же температуре в течение ч, после чего растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в 300 мл этилацетата и раствор 25 промывают водой, а затем сушат безводным сульфатом магния, Потом растворитель выпаривают и остаток растира ют в порошок гексаном. Нерастворимое вещество собира. ют фильтрацией с получением 23 г 7Я2-(5- 30 трет бутокси ка р бо н ил ам и но-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z}-третбуто кс ика рбо н илметоксиимино ацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- цефем-4-карбоновой кислоты, ИК-спектр умакс " с м, 3250; 2960; 35

1780„1715; 1540; 1370; 1205; 1150; 1060.

Спектр ЯМ Р (д6-ДМ СО) дельта: 1,43 (9H, с); 1,50 (9Н, с); 2,18 (ЗН, с); 3,41 и 3,65 (2Н, АВ кв, J=18 Гц); 3,62 (2Н, с); 4,66 (2Н, c); 4,78 и 5,06(2Н, АВкв, J=12; 5,15(1Н, д, J=4,8 40

Гц); 5,86 (1Н, д.д, J=4,8 Гц и 8 Гц); 9,56 (1Н, д, J=8 Гц).

iii). Все количество соединения, полученного в стадии Il, прибавляют к 50 мл трифторуксусной кислоты при охлаждении 45 льдом, затем охлаждающую ванну отводят и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1,5 ч. После разбавления этилацетатом реакцион50 ную смесь выпаривают до сухости и остаток растирают в порошок этилацетатом. Нерастворимое вещество собирают фильтрацией с получением 12 г 7 Я2(5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)-карбо ксимето кс-ииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилокси- . 55 метил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Из фильтрата после упаривания до сухости, прибавления диэтилового эфира к остатку и фильтрации нерастворимого материала, извлекают 5 r того же целевого соединения, С21Н17йв07$2йа 5Н20

Вычислено, Д: С 42,79; Н 3,08; N 19,01.

ИК-спектр Рмакс " см ": 1760, 1600;

1520; 1400; 1305; 1050, Спектр ЯМР (Dz0) дельта: 3,16 и 3,53 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 5,22 (1Н, д, J=4,8 Гц);

5,32 (2Н, ш, с); 5,86 (1Н, д, J=4,8 Гц); 7,40-8,80 (6Н, м), Пример 13. 7 Я2-(5-Амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2(2)-меток сииминоацетамидо(-3-)(имидаэо(1,2-Ь)пиридазиний-1-ил)метил}-3- цефем-4-карбоксилат.

О+

Ы CHN

С0Ое

NH2

Xi i cow

ОС 4

7Я2-(5-Амин о-1,2,4-тиадиа зол-3-ил)2(Z)-метоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту (1,1 г) имидаэо(1,2-Ь)пиридазин (1,0 г), и йодистый калий (1,1 r) растворяют в 30 мл 50 ф,-ного водного ацетонитрила и смесь нагревают в течение 2 ч при 60-70 С. После охлаждения реакционную смесь хроматографируют на колонке силикагеля ацетоном и затем водным ацетоном последовательно.

Фракции, содержащие целевое соединеwe, обьединяют и концентрируют при пониженном давлении. Остаток затем хроматографируют на колонке со смолой

МС1 gel СНР20Р (Мипубиши Казеи, Япония) водой и затем водным спиртом. ФракИК-спектр ммакс см : 1760; 1720;

1630; 1520; 1400; 1310; 1180; 1145.

Спектр ЯМР (дь-ДМСО) дельта: 2,20 (ЗН, с}; 3,41 и 3,65 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,63 (2Н, c); 4,65 (2Н, с); 4,78 и 5,07 (2 Н, АВ кв, J =12 Гц);

5,15 (IÍ, д, J=4,8 Гц); 5,85 (1Н, д,д, 3=4 8 Гц и 8 Гц); 8,10 (2Н, ш); 9,48(1Н, д. J=8 Гц).

IV), Один грамм 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиаэол-3-ил)-2(Z)-карбоксиметоксииминоацетамидо)- 3-(3-оксобутирилоксиметил)-3цефем-4-карбоновой кислоты, 1 г имидазо (1,2-а) пиридина и 1 r йодистого натрия прибавляют к смеси 10 мл ацетонитрила и

10 мл воды и нагревают в масляной бане при

70-75 С втечение1,5ч, Реакционнуюсмесьобрабатывают, как описано в примере 1, с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, : С 42,88; Н 3,64; N 17,55

16782 11 ции, содержащие целевое соединение, объединяют и концентрируют, и остаток лиофилизуют с получением указанного в заголовке соединения, Найдено, %: С 39,75; Н 3,51; N 21,89

С19Н17И90552 ЗН20

Вычислено, %: С 40,07; Н 4,07; N 22,13.

ИК-спектр смаке " с м: 1 765; 1 660;

1610; 1520.

Спектр ЯМР (д5-ДМСО) дельта: 3,03 и

3,44 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 3,86 (ÇH, c); 4,99(1Н, д, J=4,5 Гц); 5,27 и 5,51 (2Н, АВкв, J=14 Гц);

5,63 (1Н, д.д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 7,8-8,32 (1Н, м); 8,12 (2Н, ш с); 8,76 (2 Н, с}; 9,04 (1H, д, J=4

Гц); 9,31 (1Х, д, J=9 Гц); 9,44 (1Н, д, J=-8 Гц).

Пример 14. 7 Р-(2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2(Z )-метоксиминоацетадо(-3-)(имидазо (1,2-В)пиридазиний-1-ил)метил)-3- цефем-4-карбоксилат

2 N S 01

СРРО

ОС2Н5

7 P (2-(5-Амино-1,2,4-тиадиазол-Ç-ил)-2(Z)-этоксииминоацетамидо)- 3-(оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с имидазо(1,2Ь)пиридазином так, как описано в примере

1, с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, %: С 40,35; Н 4,68; N 20,68

C20H19N905S2 4Н20

Вычислено, %. С 39,93; H 4,52, N 20,95, ИК-спектр смаке " см 1: 1770; 1670;

1610; 1520, Спектр ЯМР (д5-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, J=7 Гц); 3,03 и 3,44 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 4,13 . (2Н, кв, J=7 Гц); 4,99 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,28 и

5,52 (2 Н, АВ кв, J =14 Гц); 5,65 (1 Н, дд, J =4,5 Гц и 8 Гц); 7,8-8,2 (1 Н, м); 8,75 (2Н. с); 9,05 (1H, д, J=4 Гц); 9,28 (1Н, с), 9,43 (1 Н, д, J =-8 Гц).

Пример l5. 7 Р-(2(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2(Z)-метокси иминоаиетамидо)-3-((8-метилимидазо (1,2-Ь) пиридазиний-1-ил}- метил)-3-цефем-4-карбоксилат

ЫН2 - Ь ом

Т C0NH

C O CH2N

П

N |Q0B сН3

ОСНОВ

Применяя методику примера 1, 7Я2-(5амино-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z )-метоксииминоацетамидо)-3-(3- оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту

5 подвергают взаимодействию с 8-метилимидазо (1,2-Ь) пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено. %: С 3948; Н 4,92; N 20,74.

10 C20H19N905S2 4H20

Применяя методику примера 1, 7/3-(2-(535 а ми но-1,2,4-тиадиа зол-3-ил)-2-(Z)-зтоксииминоацетамидо)-3- (3-оксобутирилоксиметил)-3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 5-метилимидазо (1,5-а) пиридином с получением ука40 занного в заголовке соединения.

Найдено.,4: С 45,31; Н 5,00; N 19,21

C22H22NS05S2 2 Н20

Вычислено, %: С 45,67; Н 4,53; N 19,37, ИК-спектр има " см, 1760; 1660;

1510; 1390; 1350.

Спектр ЯМР (д5-ДМСО) дельта: 1,20 (ЗН, т, J=7 Гц); 2,66 (ÇH, с); 3,17 (2Н х 1/2, АВкв, 50 J=18 Гц); 4,12 (2Н, кв, J=17 Гц); 5,03.(1H, д, J=5 Гц); 5,06 и 5,54 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,67 (1H, д.д, J=5 Гц и 8 Гц); 6,9-7,4 (2Н, м); 7,79 (1Н, д, J=8 Гц); 8,09 (1Н, ш, с); 8,63 (1Н, с);

9,39 (1Н, д, J=8 Гц); 9,93 (1H, с).

Пример 17. 7 Я2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2 (2)-метоксииминоацетамидо)-3-((6-метил имида за (1,2-b) пи ридазиний-1-ил)-метил}-3-цефем-4-карбоксилат

Вычислено, %: С 39,34; Н 4,62; N 20.64.

ИК-спектр 1 макс " с м: 1 765, 1670, 1610, 1520;

15 Спектр ЯМР (д5-ДМСО) дельта; 2,17 (ÇH, с); 3,90 (ÇH, c)306 и 3,39 (2Н, АВкв, J=18 Гц);

5,09(1Н, д, J-4,5 Гц), 5,50(2Н, ш,c), 5,70(1Н, д.д, J=4,5 Гц и 8 Гц), 7,68 (1Н, д, J=5 Гц), 7,97 (2Н, ш, с}, 8,32-8,52 (1 Н, м), 8,56-8,66 (1Н, M), 20 8,84 (1Н, д, J=5 Гц); 9,47 (1Н, д, J=8 Гц), Пример 16. 7 j3-(2-(5-Амино-1.2,4тиадиазол-3-ил)-2(Z )-этоксииминоацетамидо)-3-((5-метил им и да за (1,5-а) и и риди н и й-2ил)метил)- 3-цефем-4-карбоксилат

НН2

C0NH

С О

ll

О

С00

ОС2Н5

1678211

И2

6 coNH

О

It

N осн, о> .= СН,. с 3

СОО п2)

Т 1 соын

С 0

И N Осн, СгоН19й9055г 5НгО

20 нг т C0%

О

It

N осн, $ ®p С1

Щ,ф

СООNH

nil i lсоин

С О

Н

N (}с 3

Применяя методику примера 1, 7Р-(2-(5амина-1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)- 3-цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 6-метилимидазо 15 (1,2-Ь) пиридазином с получением указанного в заголовке соединения, Найдено, : С 38,94; Н 4,69; N 20,32

Вычислено, . С 38,77; Н 4,72; N 20,34.

ИК-спектр смаке см ", 1765; 1660;

1605; 1520.

Спектр ЯМР (до-ДМСО) дельта; 2,99 и 25

3,43 (2Н, АВкв, J=18 Гц); 2,67 (ЗН, с); 3,86(ЗН, с}, 4,97 (1Н, д, J =4,5 Гц); 5,24 и 5,40 (2Н, АВ кв, J=14 Гц}; 5,61(1Н, д,д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 7,86 (1Н, д, J=9 Гц); 8,10 (2Н, ш,с}; 8,58-8,76 (2Н, м); 9,20 (1Н, д, J=9 Гц); 9,43 (1Н, д, J=8 Гц). 30

Применяя методику примера 1, соединения следующих примеров 18-24 можно получить путем взаимодействия 7 Р-(2-(5амино- 1,2,4-тиадиазол-З-ил)-2(Z )-метоксииминоацетамидо)-3- (3-оксобутирилоксиме- 35 тил)-3-цефем-4-карбоновой кислоты с различными имидазо (1,2-Ь) пиридазинами, Пример 18. 7 Р-(2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-(Z )-метоксииминоацетамидо)-3-((6-зтоксиимидазо (1,2-Ь) пиридази- 40 ний-1-ил}- метил)-3-цефем-4-карбоксилат

S ®X ОСН2СН, СН ) 45

СОО

Найдено, : С 40,95: Н 4,56; N 20,32

Сг)Нг )N906S2 ЗНгО 55

Вычислено, ; С 41.11; Н 4,43; N 20.54.

NK-спекто макс " см: 1770; 1670;

t6G0; 15GG.

Спектр ЯМР (де-.ДМСО) дельта: 1,44 (ЗН, т, J=7 Гц); 2;98 и 3,42 (2Н, АВ кв„3=18 Гц); 3,87 (ЗН, с); 4,46 (2Н, кв, J =7 Гц); 4,98 (1 Н, д, J=4,5

Гц); 5,20 и 5,50 (2Н, АВкв, J=14 Гц); 5,60 (1Н, д.д, J 4 5 Гц и 8 Гц); 7,57 (2 Н, д, 1 =14 Гц); 8,04 (2Н, ш,с); 8,46 (1Н, д, J=2 Гц); 8,64 (1Н, д, J=2

Гц); 9,24 (1Н, д, J 10 Гц); 9,40 (1Н, д, 3=8 Гц).

Пример 19, 7 р -(2-(5-Амино-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2(2 )-метоксииминоа цетамидо)-3-((б-метилтиоимидазо (1,2-Ь) пиридазиний-1-ил)-метил}-3-цефем-4-карбоксилат i SCH3 г

Н i CH2N сооЕ

Найдено, . С 38,40, Н 4,25, N 20;11

СгоН 19й9053з 7/2НгО

Вычислено, : С 38,45; Н 4,20; N 20,18

ИК-спектр veal см: 1770; 1670;

1600; 1520.

Спектр ЯМР (дв-ДМСО) дельта: 2,66 (ЗН, с); 3,01 (2Н х 1/2, АВкв х 1,2, J=18 Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,98 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,22 и 5,50 (2Н, д, J =14 Гц); 5,63 (1 Н, д,д, J=4,5 Гц и 8 Гц); 7,91 (1Н, д, 3=10 Гц); 8,.10 (2Н, ш,с); 8,54-8,74— (2Н, м); 9,22 (1Н, д, J=10 Гц); 9.44 (1Н, д, J=8

Гц).

Пример 20. 7 Р-(2-(5-Амина-1,2,4тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо)-3-((б-хлороимидазо (1,2-Ь) пиридазиний-1- ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат

Найдено, : С 36,80; Н 3,12; N 20,09

С19Н16Сй9058г 4НгО

Вычислено, : С 36,99; Н 3,89; N 20,27

ИК-спектр смаке см: 1775; 1670, 1610; 1520.

Спектр SIMP (да-ДМСО) дельта: 2,98 и

3,42 (2Н, ABкв, 3=18 Гц); 3,86 {3H, с); 4,98 (1Н, д, =4,5 Гц); 5,24 и 5,55(2 Н, АВ J=14 Гц); аминозтилтио)имидазо (1,2-Ь) пиридазиний1-ил)метил)-3-цефем-4- карбоксилата

Яг Я S ®x

) Ц И14И1 — () Ц ; ЫЦ2 ц д г 00 CH2N(ÑH,), OCHæ 2HCt

7P.. (2-(5-Амина-1,2,4-тиадиа зол-3-ил}-2 (Е}-метоксииминоацетамидо)-3 (3-оксобутирилоксометил}-;3-цефем-4- карбоноьую кислоту (1, » Г»1, б (»2» диметиламинозтилтио)ими дазо (1,2-bj пиридазин (1,5 г) и йодистый

К»алИй (1 5 Г} раС1 ВоряЮт g СМЕСИ 5 МЛ 1 раствора хлористоводородной кислоты, 5 мл воды и 10 мл ацетонитрила и раствор нагревают в течение 2 ч при 60-70 С с перемешиванием, Ацетонитрил упаривают при пониженном давлении и ooTGTGK хрОматОГрафируют на колонке высокопористого полимера MC1gel СНР2ОРО (Мицубиши Казеи, Япония), 0,01 н, раствором хлористоводорорНоА кислоты, Фракции, СОдержагцие це-.

АВВо8 cQ8дин8ни8, обь8диня ют и концентрируют при Г1ониженном давлении и оста.ток лио„.1»илизд т с получением О, 1 3 указаннОГО в заГОловке с08дин8ния.

Найдено,,4: C 35,15; Н 4,46; N 17,66, Вычислено, $: С 35,03; Н 4,73; N 17,76, I4K."of"feêTp 1» gyp с м: 1 770; 1 675, KBr

1625; 1510.

Спектр ЯМР(дв-ДМСО-020)äeffüTà: 2,90 (6Н, с); 3,3-3,85 (6Н, м); 4,08 (3Н, с); 5,18 (1Н, д, 3=-4,5 Гц); 5,46 (24, ш,c); 5,82 (1Н, д, J=4,5

Гц); 7,97 (1H, д, 1=10 Гц); 8,27 (1Н. ш,c}; 8,73 (1 Н, д, J=10 Гц); 8.,79 (1Н, ш,с), Пример 26, 7Я2-(5-Амина-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо)-3-((7-метилимидазо(1.,2-bj пиридазиний1-ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилат

li1pMM8Hßff метОдику примера 1, 7 Я2-(5амина-1,2,4-гиадизол-3- ил}-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)-3-(3-оксобутирилоксиметил)-3- цефем-4-карбоновую кислоту подвергают взаимодействию с 7-метилимидазо (1,24) пиридазином с получением указанного в заголовке соединения.

Найдено, 0« : С 38,82; Н 4,75; N 20,32.

C20H19N905S2 5H20

Вычислено, ф: С 38,77; Н 4,72; N 20,34.

ИК-спектр vMакс " см: 1760, 1665;

1610, 1520.

Спектр ЯМР (Д6-ДМ СО) дельта: 2,56 (ЗН, с); З,ОО (2Н х 1,2, АВкв х 1/2, J=18 Гц); 3,86 (ЗН, с); 4,99 (1Н, д, J=4,5 Гц); 5,20 и 5,43 (2 Н, АВкв, J=14 Гц), 5,62 (1Н, д,д, J=4,5 Гц и 8 Гц);

8,09 (2Н, ш,с}; 8,58-8.74 (2H, м), 8, 97 (1 Н, ш,с), 9,08 (1Н, ш,с); 9,42 (1Н, д, J=B Гц).

П р и м e p 27. Получение 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2- (Z)-метоксииминоацетамило)-3-((5-аминоимидазо(1,2-а)пиридиний-1- ил)-метил)-3-цефем-4-карбоксилата

NHz

S и CONH

ОСН

СГ12

О

СОО

В 10 мл сухого N N-диметилформамида растворяют 436 мг Na-соли 7 Р-(2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z}-мето ксииминоацетамидо)- 3-гидроксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 266 мг 5-аминоимидазо (1,2-а) пиридина, после чего при перемешивании и охлаждении льдом к раствору добавляют 600 мг этилового эфира о-фениленфосфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом и затем подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (80 г). Полученные при вымывании смесью ацетонитрил — вода (5:1) фракции концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на колонке, заполненной ХАЮ.-2 (100 мл). Полученные при вымывании смесью вода— .этанол {9:1) фракции концентрируют при пониженном давлении, затем лиофилизуют с получением 86 мг заглавного соединения в виде светло-желтого порошкообразного вещества.

ИК-спектр Ьпах (КВг) см1: 1760; 1660;

1610; 1550; 1525., ЯМР-спектр (дв-ДМСО + D20): 3,37 (2Н

AB квартет, J=18 Гц); 4,12 (ЗН, c}; 5,22 (1Н, д, J=5; 5,29 (2Н, с); 5,87 (1 Н, д, J=5 Гц); 6,37

1678211 (1Н, д, J=8 Гц); 7,38 (1 Н, д, J=8,5 Гц), 7,92 (1 Н, д.р, J=8 Гц и 8,.5 Гц); 8,1 (2Н, С).

П р-и м е р 28, Получение 7Р-(2{5-амино-1,2,4-тиазол-З-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо (-3-) (5-аминоимидазо(1,2-а)пиридиний-1- ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилата. (г) . S

CON H- г.

О

СО0 осн,сн, В 10 мл сухого N,N-диметилформамида растворяют 450 мг Na-соли 7Р-(2-(5-амино1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-этоксииминоацетамидо)- 3-гидроксиметил-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 266 мг 5-аминоимидазо(1,2-а)пиридина, после чего при перемешивании и охлаждении льдом добавляют к раствору 600 мг этилового эфира о-фениленфосфорной кислоты. Реакционную смесь перемешивают 2 ч при охлаждении льдом, после чего подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (80 r). Полученные при вымывании смесью ацетонитрил — вода (5;1) фракции концентрируют при пониженном давлении, остаток подвергают колоночной хроматографии на

XAD -2 (100 мл). Фракции, полученные вымыванием смесью вода — этанол (85;15), концентрируют при пониженном давлении и после лиофилизации получают 131 мг заглавного соединения в виде светло-желтого порошкообразного вещества.

ИК-спектр Ьпах, (KBr) см 1765; 1660;

1605; 1580; 1550; 1525.

ЯМР спектр (де-ДМСО+ D20) д: 1,31 (ЗН, т, J=7 Гц), 3,29 (2Н, АВ кв, J=7 Гц), 4,27 (2Н, кв, J=7 Гц), 5,11 (1Н, д, J=5 Гц), 5,31 (2Н, с), 5,78 (1Н, д, J=5 Гц); 6,68 (1Н, д, J=8 Гц), 7,51 (1Н, д, J = 8,5 Гц, 7,9 (1Н, дв, д J = 8

Гц и 8,5 Гц), 8,1 5-8,35 (2Н. м).

Пример 29. 7Р -(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z)- метоксииминоацетатамидо)-3-{(имидазо(1,2-а)пиридин-1-ил)метил)

-3- цефем-4-карбоксилат.

1. Получение 7Р-(2-(5-амин о-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2-(Z)- метоксииминоацетамидо)3-йодэтил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

В 119 мл хлороформа суспендируют 3,0 г 7,р -(2-(5-амино-1,2,4- тиадиазол-3-ил)-2-(Z)метоксииминоацетамидо)-3-цефем-4-карбоновой кислоты и к этой суспензии добавляют 4 мл N-метил-N-триметилсилил-трифторацетамида. Полученную смесь перемешивают при 20 С до тех пор, пока она не достигнет гомогенного состояния. Затем к смеси добавляют 3,3 г триметилсилилйодида, после чего при 20 С перемешивают в течение 10 мин, Реакционную смесь подвергают концентрации при пониженном давлении, в результате чего получают твердое вещество, представляющее собой 7 Р-(2-(5амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 {Z)-метоксииминоацетамидо)-3-йодметил-3-цефем-4-карбоновую кислоту, 11). Получение 7 Р -2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-метокси иминоацетамидо)-3-((имида за(1,2-а)пириди н-1-ил)метил)3-цефем-4- карбоксилата, К полученному описанным выше способом твердому веществу добавляют 9 мл ацетонитрила. После добавления 0,8 мл тетрагидрофурана смесь перел ешивают в течение 40 мин. Затем к смеси добавляют 2 г имидазо (1,2-а) пиридина и образуюьцуюся таким образом смесь при 20 С перемешивают в течение 3 ч. После охлаждения смеси в ледяной бане к ней добавляют 1 мл воды.

Осажденное твердое вещество после фильтрации разделяют с использованием силикагелевой хроматографической колонки с применением элюента, представляющего собой смесь ацетонитрила и воды в отношении 4:1. Фракции, содержащие целевое соединение, обьединяют и концентрируют при пониженном давлении, а остаток лиофилизуют, в результате чего получают 3 г 7

/3-(2-(5-а мино-1,2,4-тиадиа зол-3-ил)-2 (Z)-метоксиими ноацетамидо)-3-({имидазо(1,2-а) пиридин-1-ил)метил}- 3-цефем-4-карбоксилата, Найдено, %: С 41,15; Н 4,23; N 18,54

С20Н 18И 80532 4 Н20

Вычислено, %: С 40,95, Н 4,47, N 19,10.

ИК-спектр {КВг, см ), 1710; 1620; 1530;

1390; 1045; 770.

Пример 30. Получение 7/3-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-we ore»uw

B 30 мл смеси (1:1) ацетонитрила и воды растворяют 3,0 г 7 Я2(5- амино-1,2,4-тиадиазол-3-иф-2 (Z)-метоксииминоацетамидо)3-кар ба моил окси метил-3-цефем-4-ка рбоновой кислоты, 3 г йодида калия и имидазо (1,2-а) пиридина. Полученную смесь при

70 С перемешивают в течение 3 ч. После испарения растворителя при пониженном давлении остаток отверждают добавлением

100 мл ацетонитрила. Полученный порошок отделяют фильтрацией, а затем разделяют с использованием силикагелевой хроматографической колонки, Фракцию, элюированную смесью p:3) ацетонитрила и воды, концентрируют при пониженном давлении, а остаток выделяют на храматографической колонке МС1

QEL СНР - 20 с испОльзованием в качестве элюента скОси зтанола и вОды в ОтнОшении

85.15, Элаированную смесью этанола и воды фракцию концентрируют IlpN пониженном давлении, а остаток лиофилизуют, в результате чего IlQJIY I8Iol 0,1 г 7Я2-@- амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2 (Z)-метоксииминоацетамидо )-3- ( (имидазо-(1,2-а) пиридин- 1-ил)метил)-3-цефем-4-карбоксилата.

ИК-спе,.тр и спектр ЯМР этого соединения идентичны спектрам., приведенным в примере 2, Пример 31, 7 Р-(2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-2(Z )-метоксииминоацетамидо)-3-((6-аминОимидазо(1,2-Ь)пиридазиний

-1-ил )метил)- 3-цефем-4-KBpGGKGNIIBT

Н2Ы Ьи 5

С01 Н-) — -- Q+ к . - .СЦ, Д -И

N-ОСИ, gag

Растворяют в 80 мл сухого К,N-диметилформамида 4,36 r 7 Я2-(5-амино-1„2,4-тиа.диазол-3-ил)-(Z)-2-метоксииминоацетамидо)- 3-оксиметил-3-цефем-4-карбоксилата натрия и 2,68 r 6-аминоимидазо (1,2-b)-пиридазина и добавляют к приготовленному раствору по к плям при перемешивании N

Охлаждении льдом 6,00 r атил-о-фениленфосфата, Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 ч, после чего ее подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (300 г), Посл8 хроматографии Колонку промывают ацетонитрилом и смесью ацетонитрила и воды в соотношении 7:1.

Злюирование проводят смесью ацетонитрила и воды в соотношении 4:1. Злюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 3,07 г бледно-желтого порошкообраэного продукта. Весь полученный продукт растворяют в N,N-диметилформамиде и раствор снова подвергают колОНОчнОЙ хрОматОграфии на силикагеле (300 r). Промывку колонки и элюирование осуществляют описанным образом, Фракции, обогащенные целевым продуктом, объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Концентрат подвергают колоночной хроматографии на

XAD-11 (300 мл). После промывки колонки водой и 5 -ным (об.g) этанолом Проводят элюирование 10 Д-ным (об, 4) этанолом.

Злюат концентрируют ДО примернО половины от первоначального объема, фильтруют и фильтрат концентрируют до объема около

5G мл. Выпадающие кристаллы отделяют путем фильтрации, промывают их водой и высушивают в течение 30 мин при пониженном давлении над пятихлористым фосфором. В результате получают 1,10 r бесцветных кристаллов целевого соединения.

ИК-спектр (KBr) см: 1765; 1605; 1520;

1500, ЯМР-спектр {Dz0+ DG) д; 3,63 (2Н, АВкв, J=18 Гц), 4,26 (ЗН, с); 5,46 (1Н, д. J=5

Гц); 5,56 (2H, АВкв, J=15; 6,02 (1H, д, J=5

Гц); 7,47 (1 Н, д, 3 =10 Гц); 8,10 (2 Н, c); 8,35 (1Н, д, J=10 Гц), Найдено, %: С 34,62; Н 4,71; К 21,06.

С19Н1вй1о0532 2H20

Вычислено, %: С 34,75; Н 4,91; N 21,33, Пример 32, 7 Р-(2-(5-амико-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2- зтоксииминоацетамидо)3-((б-аминоимидазо(1,2-Ь)пиридазиний-1ил)метил1- -3-цефем-4-карбоксилат ни s — о+

O "Н СН2 1

N -ОСН2СИ

Растворяют в I0 мл сухого N,N-диметилформамида 450 мг 7Я2-(5-амино-1,2,4-тиадиазол-3-ил)-(Z)-2-зтоксииминоацетамидо)-3оксиметил-3-цефем-4-карбоксилата и 268 мг 6аминаимидазо (1,2-b)- пиридазина и к приготовленному раствору добавляют при перемешивании и охлаждении льдом 600 мл атил-о-фениленфосфата, Смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 ч, после чего подвергают колоночный хроматографии на силикагеле (80 г), После промывки колонки ацетонитрилом и смесью ацетонитрила и воды в соотношении 7:1 проводят элюирование смесью ацетонитрила и воды в соотношении 5:1. Элюат концентрируют при пониженном давлении и концентрат подвергают колоночной хроматографии на XAD-11 {100 мл). Колонку промывают водой и проводят элюирование 107-ным {обьемные проденты) этанолом, Элюат концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая в результате211 мг бесцветного порошкообразного целевого соединения, ИК-спектр смаке " см: 1770; 1665, 1610; 1525; 1510.

ЯМР (дв-ДСО+ 020) д: 1,37 (ЗН, т, J=7

Гц); 3,41 (2 Н, АВ к в, 1-18 Гц); 4,38 (2Н, кв, J-7

Гц); 5,25 () Н, д, J=5 Гц); 5,34 (2Н, с) 5,90 (1 Н,д, J=5 Гц); 7,37 (1Н, д, J-10 Гц); 8,10 {2Н, с); 8,39 (1Н, д, J=10 Гц).

Минимальная ингибирующая концентрация (МИК) соединений получаемых по предлагаемому способу.

1678211

Методика сцен.<и соединений. Определение оптимальной ингибирующей концентрации (МИК) испытываемых соединений производили способом разведения на агаре, а именно 1,0 мл водного раствора каждого испытываемого соединения после последовательного разбавления было помещено в чашку Петри, куда затем было добавлено 9 мл эгара сон Триктиказе, Материалы на всех чашках Петри были перемешаны, На каждую чашку Петри со смешанным агаром была нанесена одна пятая бактериальной суспензии (приблизительно 10 CFV) мл контрольных микроорганизмов.

После инкубации образцов культуры при 37ОС в течение 18 ч была определена наименьшая концентрация испытуемых соединений в среде, которая вызывает полное подавление роста контрольных микроорганизмов, Эта концентрация была принята за минимальную ингибирующую концентрацию (МИК). Данные по изучению антибактериальной активности (минимальная ингибирующая концентрация) испытанных соединений приведены в таблице, Испытуемый микроорганизм Entегоbacter

cloacal IFO 12937.

В качестве сравнительного соединения использован "Цефтазидим", имеющий следующую формулу: 2 Н ! I Ь соын -1 +

И-=СИ -N i

COOO

ОС(СЖ2

COOH

Формула изобретения

Способ получения производных цефалоспорина формулы (!) 2> ) 1 Ь

1 СОМЫ —

СООО

OR где R — С1-Сб-алкил, который может быть эамещен карбокси- или цианогруппой; А

Oi радикал формулы

Rlo+ о N

)-Rz г,Д.я или к„, -и — в котором R> — атом водорода, цианогруппа или ди(С -С4-алкил)-амино-C i-С4-алкил;

Rz — атом водорода или галогена, цианоили аминогруппа;

Вэ — этом водорода или галогенэ, С>-С4ал кил, С1-С4-ал кокс и-, C >-C4-ал килтио-, амино-ди(С -С4-алкил)амико- или ди(С1-С4алкил) амино-С1-С4-алкилтиогруппа;

Р4 — С1-С4-алкил, или их фармацевтически приемлемых солей, таких, как аддитивные соли с галоидводородными кислотами или соли с щелочными металлами, о т л и ча ю шийся тем, что соединение формулы

ll

СОЕК вЂ” - 4 СООН

OR c где R имеет указанные значения;

Y-гидрокси-, ацилокси- или карбамоилоксигруппа или атом галогена, или его защищенное по амико-, гидрокси- и/или карбоксигруппе производное,или его соль подвергают взаимодействию с соединением формулы (Ill), (1 V) или (V)

1 1

N ,Ф Х - цц, (З.я, (lv)

Д I (V!1 1

ИЛИ где R< — R4 имеют указанные значения, или с его защищенным по аминогруппе производным, или с его солью и, в случае необходимости, удаляют защитную группу или группы и выделяют целевой продукт в свободном виде или в виде фармацевтически приемлемой соли, такой как аддитивная соль с-галоидводородной кислотой или соль с щелочным металлом.

28

1678211

Составитель 3.Латыпова

Редактор M.Íåäîëóæåíêî Техред M.Mîðãåíòàë Корректор М.Шароши

Производственно-издательский комбинат "Патент" ° г. Ужгород, ул.Гагарина, 101

Заказ 3125 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., 4/5