Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов
Изобретение касается гетероциклических соединений, в частности способа получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов формулы O(O)C-C=CY-CH<SB POS="POST">2</SB>-S-CH-N...-C(O)-CH-NH<SB POS="POST">2</SB>.X, где Y-CH<SB POS="POST">2</SB>-N (CH<SB POS="POST">3</SB>)-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB> X-HCL или HJ, которая используется как полупродукт для конверсии в цефалоспориновые антибиотики. Цель - создание новых полупродуктов для указанного назначения. Синтез ведут взаимодействием соединений формул CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-CH<SB POS="POST">2</SB>-N(CH<SB POS="POST">3</SB>)-SI(CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">3</SB> и (H<SB POS="POST">3</SB>C)<SB POS="POST">3</SB>SI-O(O)C-C=C[CH<SB POS="POST">2</SB>OC(O)CH<SB POS="POST">3</SB>]-CH<SB POS="POST">2</SB>-S-CH-N-C(O)-CH-N H-SI (CH<SB POS="POST">3</SB>)<SB POS="POST">3</SB>, в среде 1, 1, 2-трихлортрифторэтана. Полученный полупродукт обрабатывают низшим алканолом для удаления силильных групп и подкисляют HCL или HJ. Способ позволяет получать целевые соединения, свободные от примеси Δ<SP POS="POST">2</SP>-изомера, использование которых упрощает процесс получения цефалоспориновых антибиотиков за счет исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. 3 табл.
СОЮЗ СОВЕТСКИХ
СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ
РЕСПУБЛИН
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (21) 4355382/23-04 сн
Nг cHQ N ()
СОО
МО О
ГОСУДАРСТ8ЕННЫЙ НОМИТЕТ
ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТНРЫТИЯМ
ПРИ ГКНТ СССР.(62) 4202543/04 () РСТ/(38 86/О!637 от 12.08, (22) 24.03.88 (23) 17.04,87 (31) 767561 (32) 20,08.85 (33) US (46) 07.05.90. Бюл. И- 17 (71) Бристоль-Мейерз энд Компани (US) (72) Стивен П.Брандидж, Пол P.Áðîäфьюрер, Чет Сапино, мл. Кун Мао Ших и Дональд Дж. Волкер (US) (53) 547.869.1.07(088,8) (56) Патент США h- 4406899, кл. 424-246, опублик ° 1983.
Патент ЧША h - 4168309, кл. 424-246, опублик. 1979.
Патент C111A h- 4379787, кл. С 07 D 501/40, опублик. 1983,,(54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ УСТОЙЧИВОЙ КРИСТАЛЛИЧЕСКОЙ ФОРМЫ ЦЕФАЛОСПОРИНОВ (57) Изобретение касается гетеродиклических соединений. в частности споИзобретение, относится к способу получения новой стойкой кристаллической формы цефалоспоринов, а именно гидройодидной или гидрохлоридной соли формулы
rpe Х вЂ” НС1 или HI, которая свободна от примеси Д -изоме2
„„Я0„„1563595 a Z (51)5 С 07 0 501/18//А 61 К 31/545
2 соба получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов формулы
О(О) С-С-С -СН,-S-СН-N-С(О)-СН-ИН Х, 6> где Y — -СН -N (CH3)- СНг-СН -СН -СН;X-НС1 или HI, которая используется как полу-, продукт для конверсии в цефалоспорино-. вые антибиотики. Цель — сздание новых полупродуктов для указанного назначения.
Синтез ведут взаимодействием соединений формулы СН2-СН -CH2-СН -N (СН )
8 (CH З)З H (НЗС)9 Si
«Сг СН2 ОС (О) СН СН2 S-СН N С (О) (Н
-NH-Si(СН3) в среде 1,1„2-трихлортрифторэтана, Полученный полупродукт обрабатывают низшим алканолом для удаления силильных групп и подкисляют НС1 или HI.Ñïîñoá позволяет получать целевые соединения, свободные г от примеси Д -изомера, использование которых упрощает процесс получения цефалоспориновых антибиотиков за счет исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. 3 табл. ра, и используется в качестве промежуточного продукта для конверсии в цефалоспориновые антибиотики широкого спектра действия.
Цель изобретения — получение новых устойчивых кристаллических солей цефалоспоринового ряда, которые используются в качестве промежуточных продуктов для синтеза цефалоспориновых антибиотиков и позволяют упростить последний.
1563595 (6R, 7R)-Триметилсилил-7-(триметил силил)-амино-3 -ацетоксиметилцеф-31 ем-4-карбоксилат (соединение 1)
Способ А. Высушенные в печи колбу
5 и холодильник Фридриха охлаждают до . комнатной температуры в токе сухого азота. Затем в колбу загружают 50,0 г (184 ммоль) 7-аминоцефалоспорановой кислоты (7-АЦК), степень чистоты
97,2, и 400 мл сухого 1,1,2-трихлортрифторэтана (фреона TF, высушенного с помощью молекулярных сит). В образовавшийся шлам добавляют 46,5 мл (222 ммоль, 1,2 эквивалента) 98Х-ного 15
1,1,1,3,3,3-гексаметилдисилазана (П1ДС) и 0,80 мл (5,6 ммоль, 0,03 эквивалента) йодтриметилсилана (ТМСИ) при интенсивном перемешивании с защитой от влаги. Этот шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 16-18 ч, после чего его охлаждают до комнатной температуры. Н-ЯМР-спектральный анализ аликво- gg ты замутненной реакционной смеси показывает более чем 95Х-ную конверсию в целевой продукт..
ЯМР-спектрограмма (CD Cl, 360 МГц, о"): 0,23 (с., 9Н, N-Si(CH )з); 0,38 (с., 9Н, -СОО
М(снз) з), э51 (д., 1H, 13,6 Гц, NH-); 2, 09 (с., ЗН, -СООН з); 3,41 (д., 1Н, 18 3 Гц, -СН -); 3 61 (д,, 1Н, 18,3 Гц, -SCHWA); 4,80 (дд., 1Н, 4,5; 13,6 Гц, -СООН/NHSi(CH )> ); 4,83 (д., 1Н, 13,2 Гц, -СН ОСОСНз); 4,91 (д., 1Н, 4,5 Гц, -СООН/NHSi(ÑÍ3) /СН-); .5, 11 (д,, 1Н, 13,2 Гц, -СН ОСОСЙЗ) .
Способ В. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10,0 r (36,7 ммоль) 7-АЦК, степень чистоты
97,2Х, и 80 мл сухого фреона TF, высушенного на молекулярных ситах. В приготовленный шлам добавляют 9,3 мл (44,1 ммоль, -1,2 эквивалента) 98Х-ново ГМДС и 44 мл (1,1 ммоль; 0,03 эквивалента) 0,025 М раствора йодистого водорода в фреоне TF приготовленного растворением йодистого водорода в сухом фреоне TF и титрованием образовавшегося насыщенного раствора посредством фенолфталеина. Этот шлам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником при активном перемешивании с одновременной защитой от влаги в течение 22 ч, после чего его охлаждают до комнатной температуры. I 1{-ЯМР-спек тральный анализ (CD
360 МГц) показывает более чем 95Х-ную конверсию в целевой продукт, Способ С. Высушенные в печи колбу и холодильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. В колбу загружают 10,0 г (36,7 ммоль) 7-АЦК, степень чистоты
97,2Х, и 80 мл сухого дихлорметана, высушенного на молекулярных ситах. В образовавшийся шлам добавляют 9,3 мл (44,1 ммоль; 1,2 эквивалента) 98Х-ного ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль; 0 03 эквивалента) TMCH при интенсивном перемешивании с одновременной защитой от влаги. Шпам подвергают интенсивному кипячению с обратным холодильником в течение 5 ч, после чего слегка замутненную реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры.
Н-ЯМР-спектральный анализ (CD С1, 360 МГц) показывает более чем 95Х-ную конверсию в целевой продукт.
При получении N-метил-N-триметилсилилпирролидиниййодид (соединение 2) высушенную в печи колбу охлаждают в токе подаваемого под избыточным давлением азота до комнатной температуры. Затем в эту колбу загружают
25 мл сухого фреона TF высушенного над молекулярными ситами, и 1,42 мл (10,0 ммоль, 1,0 эквивалент) TMCH.
Образовавшийся раствор охлаждают до
0-5 С в токе сухого азота. В общей сложности по каплям добавляют 1,04 мл (10,0 ммоль, 1,0 эквивалент) сухого
97Х-ного N-метилпирролидина, высушенного над молекулярными ситами, образовавшийся шлам перемешивают при о
0-5 С в токе азота в течение 30 мин, По истечении указанного времени шлам профильтровывают под избыточным давлением азота на воронке Кпенка и собранный твердый материал промывают двумя 25-миллилитровыми порциями свежего фреона TF.Ôèëüòðîâàëüíûé "пирог" частично высушивают под избыточным давленйем тока азота в течение 15 мин.
В результате последующей сушки при комнатной температуре и остаточном давлении 0,05 мм рт. ст. в течение
12 ч получают 2,51 г (89Х-ный выход) соединения 2 в виде бесцветного и крайне чувствительного на воздухе твердого продукта. Для СяН „ХЫ$ вычи3595
5 м
25
5 156 слено 44,49X йода, найдено 44,40X йода (при хроматографическом анализе н а йодный ион) .
В ходе проведения отдельного эксперимента реакцию осуществляют аналогично, за исключением того, что в шла соли в фреоне TF при 0-5 С добавляют
0,40 мл (10,0 ммоль, 1,0 эквивалент) метанола. Образовавшуюся гетерогено ную смесь перемешивают при 0-5 С в токе азота в течение 30 мин. Шлам профильтровывают в безводных условиях на воронке Еленка. Фильтровальный
"пирог" промывают двумя 25-миллилит- ровыми порциями свежего фреона TF u высушивают при комнатной температуре в течение 3 ч под остаточным давлением 0,05 мм рт.ст., 1,98 r (9l -ный выход) выделенного твердого вещества идентифицируют как Н-метилпирролидинийгидройодид с т.пл. 80-82 С. Аутентичный образец этой соли получают независимо путем газификации раствора
N-метилпирролидина (HNII) в фреоне
TF йодистым водородом. Т.пл. выделенного твердого вещества составляет
83,5-85,5 С. ЯМР-спектрограмма при
360 МГц этого материала (Dg 0) соответствует спектрограмме, которая получена для соли, выделенной из реакционной смеси, реакцию в которой прекращают метанолом. ЯМР-спектрограмIi ма при 360 МГц фильтрата из реакции, прекращенной метанолом, показывает наличие в качестве основных компонентов метоксиметилсилана и йодистого метила (общее соотношение 17:1), а также небольшое количество гексаметилдисилоксана.
Пример 1. (6R, 7R)-7-Амико-3(1-метил-1-пирролидиний) †метилцеф3-ем-4-карбоксилат моногидрохлорид (соединение 3).
Способ А. Высушенную в печи колбу охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. Затем в колбу загружают 15,7 мл (110 ммоль 1,5 эквивалента) ТМСИ и 140 мл сухого фреона TF высушенного над молекулярными ситами. Образовавшийся раствор охлаждают до 0-5 С и по каплям таким образом, чтобы поддерживать реакционную температуру на уровне ниже 10 С, добавляют 10,7 мл (103 ммоль 1,4 эквивалента) 97Х-ного HMII. После завершения операции добавления шлам пе- . ремешивают при 0-5 С в течение 30 мин . в токе азота. По истечении этого промежутка времени шлам нагревают до комнатной температуры.
Реакционную смесь, содержащую соединение 1, приготовленное в соответствии со способом A с использованием
20,0 г 7-АЦК, добавляют с помощью трубки с такой скоростью, чтобы HNII/TNCHшпам находился при комнатной температуре. Образовавшуюся гетерогенную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 14 дней, периодически контролируя ход реакции жидкостным хроматографическим анализом с высокой разрешающей способностью. В точке, в которой процентная зона
7-АЦК составляет менее 2Х общей эоны пика, по каплям добавляют 6,0 мл (147 ммоль; 2,0 эквивалента) метанола и перемешивание продолжают в течение 30 мин. Сырой продукт профильтровывают, промывают 300 мл свежего фреона TF и частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение
15 мин. Далее продукт высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение 16 ч, Сырой продукт используют для приготовления шлама в 80 мл деионизированной воды. Величину рН снижают до
0,50 добавлением по каплям концентрированной соляной кислоты с интенсивным перемешиванием. Добавляют обесцвечивающий уголь (20 мас.Х от количества сырого продукта) и смесь. перемешивают в течение 45 мин. Шлам подвергают вакуумному фильтрованию через диатомовую землю и фильтровальный слой промывают деионизированной водой. По каплям в течение 1 ч в водную фазу при умеренном перемешивании добавляют 900 мл изопропилового спирта (HIIC). Образовавшийся шлам о перемешивают при 25 С в течение 1 ч, охлаждают до 0-5 С и перемешивают в течение 1 ч. В результате фильтрования, промывки холодной (0-5 С) смесью ИПС с водой в соотношении 9:1 в количестве 200 мл и 200 мл ацетона и сушки при 25 С в вакууме в течение
16 ч получают 15,5 r (63X-ный выход) кристаллического соединения 3.
Данные жидкостного хроматографичеекого анализа с высокой разрешающей способностью показывают 96,3Х против стандартной партии.
ЯМР-спектрограмма (D Î, 360 МГц, подавление D Î: Н ф, Р): 2,14-2,32 (огибающая, 4Н, -N(CHy)CHgCHq-);
156359
3,00 (с., ЗН, ЫСН ); 3,46-3,67 (м., 5Н, -1 (СН,) СН,СН „SCH ); 3,96 (p !
Н, 16,9 Гц, -SCH<); 4,09 (д., 1H, 13,9 Гц, -ССН М-); 4,73 (д,, 1Н, 13,9 Гц, =CCH Способ Б. Дополнительно к описанному в шлам из смеси НИП с ТМСИ и фреоном TF при 0-5 С добавляют 0,50 r (7,3 ммоль, 0,10 эквивалента) имидаЗола. Такая модификация приводит к умеренному повьппению скорости реакции после того, как уровень 7-АЦК до- 15 стигает менее 2% от общей площади пиКа жидкостной хроматографии с высоКой разрешающей способностью по истечении 10 дней, В результате обработКи реакционной смеси аналогично способу А получают 14,7 г (60X-ный выход) кристаллического соединения 3. Способ C. В шлам (6R, 7R)-триметилсилил-7-триметилсилил-7-(триметилl силил) -амико-3- (1-метил-1-пирролиди- 25 ний) -метилцеф-3-ем-4-карбоксилат-— йодида в фреоне TF приготовленный в соответствии со способом А с использованием 20,0 г 7-АЦК, при 0-5 С в токе сухого азота добавляют !О мл (246 ммоль, 3,35 эквивалента) метанола в течение 5 мин по каплям (темпео ратура не поднимается pî 9 С), Обра.— зовавшийся шлам перемешивают при 0-5 С в течение 15 мин после завер35 шення- операции добавления. Затем по каплям в течение 10 мин добавляют 50 мл 3 н. соляной кислоты, приготовленной добавлением 250 мл концентрированной соляной кислоты в 756 мл деионизированной воды. После завершения операции добавления охлаждающую баню удаляют и смесь перемешивают в течение 15 мин, Фазы разделяют и водную фазу (объем которой до- g5 водят до 1100 мл) перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре совместно с 4,0 г (20 мас.% от веса израсходованной 7-АЦК) обеспечивающего угла. Далее шлам профильтровывают через 4,0 г диатомовой земли и слой промывают 10 мл деионизированной воды. Объем воды доводят до 100 мл. Кристаллизацию по первому способу проводят следуюшим образом. К 50 мл обогащенной воды добавляют 250 мл (5 объемов) ацетона, причем добавление производят по каплям, с 5 в целью высадить в осадок продукт. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением водой со льдом в течение 1 ч, после чего его профильтровывают с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (0-5 С) смеси ацетона с водой в соотношении 5:1 и 40 мл ацетона, частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Далее продукт дополнительно высушивают, в вакууме при комнатной температуре в течение 15 ч, в результате чего получают 4,48 г (37X-ный выход в пересчете на 50%-ный выход от теоретического с учетом расхода 20,0 r 7-АЦК) бесцветного кристаллического соединения 3. Кристаллизацию по второму способу проводят следующим образом. К 50 мл обогащенной воды добавляют по каплям 150 мл (3 объема) ИПС с целью высадить в осадок продукт. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением смесью воды с льдом в течение 1 ч, после чего ее профильтровывают с вакуумом, промывают двумя порциями по 40 мл холодной (0-5 С) смеси ИПС с водой в соотношении 9:1 и 40 мл ацетона и подвергают частичной сушке с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Продукт далее высушивают в вакууме при комнатной температуре в течение 15 мин, получая 5,46 r (45%-ный выход, если основываться на 50%-ном выходе от теоретически возможного в пересчете на расход 20,0 г 7-АЦК) не совсем белого кристаллического соединения 3. Пример 2. Получение соеди- нения 3 путем последовательных реакций (6К, 7R)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-амина-3-ацетоксиметилцефем-3-ем-4-карбоксилата (соединение 4) в фреоне TF с бромтриметилсиланом, НИП и водным раствором соляной кислоты. В перемешиваемую, слегка замутненную реакционную смесь соединения 4, полученного в соответствии со способом А примера 1 с использованием 10,0 r -7-АЦК, в фреоне ТР при комнатной температуре в токе сухого азота в виде слабого тока в течение мин добавляют 4,5 мл (42,2 ммоль, 1,15 эквивалента) 98%-ного бромтриметилсилана. 3а ходом реакции следят с помощью Н-ЯМР-спектрального анали1 за. После перемешивания в течение 1563595 90 мин при комнатной температуре определяют только следы реакционных продуктов (3-бромметилцефелоспорина и триметилсилилацетона). Реакционную 5 смесь осторожно кипятят с обратным холодильником в токе азота, контролируя ход реакций также с помощью Н-ЯМР-спектрального анализа. По истечении 10 дней в реакционной смеси 1 превалирующими компонентами остаются исходные материалы. В лучшем случае анализ реакционной смеси посредством Н-ЯМР-спектрограммы при 360 МГц показывает только 15Х-ную степень конверсии (от общей зоны) в целевой (6R, 7R)-триметилсилил-7-(триметилсилил)-амино-3- бромметилцеф-3-ем-. 4-карбоксилат. Пример 3. Получение соединения 3 путем последовательных реакций соединения 4 в фреоне TF с хлортриметилсиланом, НМП и водным раствором соляной кислоты. Процедура эксперимента аналогична 25 примеру 2, за исключением того, что вместо бромметилсилана используют 5,4 мл (42,2 ммоль; 1,15 эквивалента) хлорметилсилана. После кипячения реакционной смеси с обратным холодильником в течение 10 дней в токе азота анализ этой смеси посредством Н-ЯМРспектрограммы при 360 МГц показывает наличие в качестве основных компонентов хлортриметилсилана и соединения 4. В лучшем случае наблюдают только 5 -Hóâ конверсию (oT общей зоны) в 4 t целевой (6R, 7R)-триметилсилил-7(триметилсилил)-амино-3-хлорметилцеф-3-ем-4-карбоксилат . Пример 4, (6R, 7R)-Амико-3(1-метил-1-пирролидиний)-метилцеф-3ем-4-карбоксилатгидрохлорид или гидройодид в соответствии с реакционной схеМой с одним сосудом. 50,0 r (0,184 моль) 7-АЦК добавляют в 350 мл CC1 В перемешиваемую суспензию этих материалов в виде одной порции добавляют 46,5 мл (0,22 моль; 1,2 экви55 валента) ГМДС. В виде одной порции с помощью шприца добавляют 0,78 мл (6,0 ммоль, 0,03 эквивалента) ТМСИ (все операции с ТМСИ необходимо проводить с созданием безводных условий). Образовавшуюся смесь нагревают и кипятят с обратным холодильником в течение 7- 1О ч. Время реакций является величиной переменной и зависит от присутствия в качестве катализатора TNCH (или его реакционно-способного эквивалента). Если реакционная смесь оказывается вязкой, дополнительное количество ТМСИ позволяет ускорить завершение реакции. При этом важно выдержать интенсивное кипячение с обратным холодильником, поскольку удаление образующегося аммиака является основной движущей силой этой реакции..За ходом реакции наблюдают посредством ЯМР-спектрального анализа (при взятии из реакционной смеси проб важно соблюдать безводные условия окружающей среды). Смесь реакции силилирования охлаждают до комнатной температуры, дополнительно разбавляют 150 мл фреона TF и в токе азота охлаждают до 5 С. При хорошем перемешивании в течение 10,мин добавляют 26,83 мл (0,25 моль; 1,4 эквивалента) HMII, поддерживая реакционную температуру на уровне ниже 10 С. Повьппение температуры до уровня, превышающего 10 С, во время добавления HNII приводит к увеличению количества нежелательного Л -изомера относительно,нор7 мального соотношения изомеров 1:26. В виде слабого тока в течение 1015 мин с помощью шприца в хорошо перемешиваемую полученную смесь при 5 С добавляют 47,1 мл (0,33 моль, 1,8 эквивалента) ТГ СИ. В процессе добавления ТМСИ наблюдают небольшой экзотермический рост температуры. Реакционный шлам перемешивают при 5 С в течение 30 мин в токе сухого азота. Образовавшийся шлам осторожно о нагревают и перемешивают при 35-36 С в течение 1 ч. За ходом реакции замещения наблюдают посредством жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью, Пробы необходимо анализировать с помощью жидкостной хроматографии с высокой разрешающей способностью каждые 4-6 ч. В ходе проведения данной реакции значение имеют температура реакции, время, концентрация и количество эквивалентов ТМСИ, а также основанность среды. ll 156 Постоянно контролируют объем реакционной смеси и скорость ее перемешивания. По мере необходимости добавляют дополнительно 100 мл фреона TP. Когда шлам становится густым, с целью упрощения его перемешйвания требуется добавить для его разбавления некоторое количество СС1 РСС1Г После завершения реакции (менее чем 2 -ная область 7-АЦК согласно данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью) шлам охлаждают в токе азота до 5 С и по каплям в течение восьо Миминутного периода при 5 С добавляют 25 мл (0,615 моль) метанола (перед добавлением метанола шлам оказывается настолько густым, что на стенки реакционного сосуда налипают комки материала, это затрудняет полноту смешения с метанолом; качество и полноту смешения по всему объему реакционного сосуда следует определять ви.— зуальным наблюдением). Шлам подвергается существенному разжижению; после добавления метанола его дополнительно перемешивают в те.— чение 15 мин при 5-10 С. Охлаждающую баню далее удаляют и в течение 2 мин при хорошем неремешивании добавляют 125 мл 3 н, раствора соляной кислоты, приготовленного добавлением 250 мл концентрированного раствора соляной кислоты в 756 мл воды. Реакционная температура Q поднимается до 12-15 С. Гидролизную смесь настолько можно .быстро нагревают до 20-25 С (не превышая температуо ры 25 С), после чего ее дополнительно перемешивают в течение 15 мин при 20-25 С. Фазы разделяют и органическую фазу (нижний слой) подвергают обратной экстракционной обработке 50 мл воды. Эту водную фазу используют в качестве промывной жидкости во время окончательного фильтрования обогащенного водного раствора. В полученную обогащенную водную фазу добавляют 2,5 г диатомовой земли и затем ее профильтровывают через слой из 7,5 r предварительно уложенной диатомовой земли. Фильтровальный "пирог" из диатомовой земли промывают водным раствором (обратная экстракция), à затем 25 мл деионизированной воды. Объединенные обогащенный водный раствор и промывную жидкость (в объеме пример3595 12 но 270 мл, красновато-коричневой окраски) перемешивают в течение 30 мин при 21-23 С совместно. с 10 r обес" цвечивающего угля, В смесь добавляют 2,5 r диатомовой земли и перемешивание продолжают в течение 5 мин, Уголь удаляют фильтрованием через фильтр иэ 7,5 r уложенной слоем диатомовой земли. Угольный "пирог" промывают 75 мл воды и подвергают в дальнейшем сушке с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. При необходимости от водной фазы отделяют дополнительные количества фреона TP найденного в нижней части обогащенного водного раствора. В прозрачный водный раствор, окрашенный в оранжевый цвет (в объеме 20 примерно 350 мл, с величиной рН, равной 0,9-1,15), по каплям до точки помутнения добавляют ИПС (обычно это требует добавления от 0,5 до 1,0 объема иэопропанола). 25 После прекращения добавления ИПС при 21 — 23 С в течение 15 мин позволяют протекать процессу кристаллизации. По истечении указанного времени в шлам в течение 45-60 мин добав30 ляют дополнительно ИПС (в общей сложности добавляют 1,2 мп ИПС), а затем шлам перемешивают, охлаждая до 0-54С в течение 60 мин. Продукт собирают Фильтрованием, "пирог" промывают двумя порциями по 100 мл холодной (0-5 С) смеси ИПС с водой в соотношении 9:1 и 100 мл ацетона (промывную смесь готовят смешением 90 мл изопропанола с 10 мл воо -„ ды и охлаждением смеси 0-5 С в бане из воды со льдом). Продукт высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин. Далее продукт высушивают в вакууме до постоянного веса, получая 46-51 r (75-83 .-ный выход) сырой смеси гидрохлоридных и гидройодидных солей указанного вещества (соединения (I)) в виде кристаллического твердого материала от не совсем 50 белого до белого цвета. Выход по ак- тивности составляет 60-63,3 . В ходе проведения отдельного эксперимента продукт выделяют в виде чистой гидройодидной соли путем обработки шлама 125 мл 43 н. раствора йодисто-водородной кислоты вместо 125 мл 3 н, соляной кислоты. В результате обработки водной фазы аналогично изложенному получают 44,3 r белой крисl4 Таблица 1 г айде- Проведео, Х но для КР, Х Вычислено,Х Анализ ируемый элемент 46,71 6,10 12,49 9,64 46,77 6,04 12,59 9,61 46,02 6,17 12,31 9,50 1,47 Углерод Водород Азот Сера KF (вода) Сульфатированная зола Менее 0,1 13 15635 таллической гидройодидной соли, Приведенная потенция по жидкостному хро матографическому анализу с высокой разрешающей способностью составляет 105% против аналитической стандартной гидрохлоридной соли. Выход по активности в пересчете на 7-АЦК составляет 56,7%. По данным ЯМР-спектрального анализа степень чистоты продукта составляет свыше 95%. Потенция по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью составляет 750-800 мкг/мг анали-15 тического абразца дз-формы соединения (I) в виде гидрохлорида, Зона чистоты составляет свыше 95Х. Пример 5. Перекристаллизация 20 соединения 3 (гидрохлорид соединения (I)). 15,0 r (0,045 моль) сырого гидрохлорида соединения (?), число молей израсходованного гидрохлорида соеди- 25 нения (I) дано в пересчете на 100Х-ную степень чистоты, добавляют в виде одной порции в 125 мл (3,5 моль, 3,50 эквивалента) 1 н. раствора соляной кислоты с хорошим перемешиванием, который готовят добавлением 83 мл концентрированной соляной кислоты в 920 мл дистиллированной воды. Образовавшуюся смесь при комнатной температуре перемешивают в течение 5 мин.В виде одной порции,.продолжая хорошее перемешивание, добавляют в общем 8,0 г обесцвечивающего угля. Нлам перемешивают в течение 45 мин. Угольный шлам отфильтровывают посредством вакуума через слой из 8,0 г диатомовой земли. Этот слой промывают 35 мл воды и высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин, Слегка замутненный фнльтрат подвергают окончательному фильтрованию пропусканием через 5-микронный миллипоровый фильтр, получая совершенно прозрачный, схожий по внешнему виду с водой фильтрат (общий объем 170 мл). По каплям до точки помутнения в течение 25 мин с хорошим перемеши-: ванием добавляют 125 мл ИПС. В указанной точке добавление изопропанола прекращают. Шлам перемешивают при комнатной температуре в течение 15 мин, причем за это время образуется хороший затравочный слой кристаллов. При хорошем перемешивании в течение 25-минутного периода дополнитель но добавляют по каплям 475 мл HIIC. Причем общий объем ИПС, использованного для кристаллизации, составляет 600 мл, что в 3,5 раза превышает объем окончательно профильтрованного водного фильтрата. Образовавшийся шлам перемешивают с охлаждением на бане из воды со льдом в течение 1 ч. Нлам отфильтровывают, а затем последовательно промывают двумя порциями 120 мл (промывные смеси состоят I из 108 мл изопропанола и 12 мл дистиллированной воды) холодной (0-5 С) смеси изопропанола с водой в соотношении 9:1 и 120 мл ацетона. Фильтровальный "пирог" частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, в результате дополнительной сушки в вакууме (откачивая с помощью парового инжектора) в течение 15 ч при 40 С получают 7,87 г (52%-ный выход) снежно-белого, подверженного действию электростатического заряда, кристаллического гидрохлорида соединения (Т). В табл, 1 приведены аналитические данные, согласующиеся с перекристаллизованным гидрохлоридом соединения (I). По данным испытания этого материала его потенция составляет 99,5Х против стандартной жидкостной хроматографической с высокой разрешающей способностью партии гидрохлорида соединения (I). Число по Клетту равно 3 (100,0 мг образца, разбавленного до 10 мл в объемометрической колбе Milli-Q водой, профильтрованного через образец препаративного фильтра для жидкостной хроматографии с высо15 1563595! б TNSN ОАс 1 .ОЛс О- -« 1;- = СО,т! 1И « г««» г () И Высушенные в печи колбу и холо35 дильник Фридриха охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота. Затем в колбу загружают 10,0 r (36,7 ммоль) 7-АЦК (степень чистоты 97,2 ) и 70 мл сухого фреона TF, высушенного над молекулярными ситами. В образовавшийся шлам с помощью шприца при хорошем перемешивании и с защитой от проникновения влаги добавляют 9,3 мл (44,1 ммоль, 1,2 эквивалента) 98 -ного ГМДС и 0,16 мл (1,1 ммоль ; 0,03 эквивалента) ТМСИ. Этот шлам быстро нагревают и выдерживают при температуре интенсивного кипения с обратным холодильником в течение 7-10 ч, пропуская через систему слабый ток азота. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры в токе сухого азота и разбавляют 30 мл свежего фреона TF. Данные Н-ЯМР-спектрального анализа аликвоты слегка замутненной реакционной смеси показывают; более чем 95 .-ную конверсию в целевой продукт. кой разрешающей способностью Майлек са; голубовато-светлой окраски, линия длиной примерно 1,2 см),, Обычно сырой гидрохлорид соединения (I), полученный добавлением соляной кислоты в конечную смесь, содержит некоторое количество гидройодида соединения (I}, получающегося из-за присутствия йода в промежуточном про- !О дукте. Таким образом, хотя он харак— теризуется высокой антибактериальной степенью чистоты,с целью удалить гидройодид соединения (I) указанный продукт следует перекристаллизовать та- !5 ! ким образом, как это изложено. Первоначально кристаллизованный гидройодид соединения (I), полученный добавлением йодисто-водородной кислоты в конечную реакционную смесь, 29 свободен от гидрохлорида соединения (I). Таким образом гидройодид соединения (I) получают с высокой степенью чистоты, поэтому нет необходимости в его перекристаллизации. Пример 6. Соединение 4 формулы ЯМР-спектрограмма (CDzC1 z 360 МГц, d ); 0,23 (с., 9Н, N-Si (СН ) ), 0,38 (с., 9Н, -COOSi(CH ) ); 1э51 (д,, 1Н, 13,6 Гц, NH-); 2,09 (с,, ЗН, -СОСНз); 3,41 (д., 1Н, 18,3 Гц, -$СН -); 3,61 (д,, 1Н, 18,3 Гц, -SCH ); 4, SO (дд., 1Н, 4, 5 и 13,6 Гц, -СОСЙ/NHS: (СН ) ); 4,83 (д., 1Н, 13,2 Гц, -СН ОСОСНэ); 4,91 (д,, 1Н, 4,5 Гц, -COCH/NHS; (СН,), СН-); 5,11 (д., 1H, 13,2 Гц, -СН ОСОСНЗ). Пример 7. (6Р., 7R)-7-амино3- (1-метил-1-пирролидиний) -метилцеф3-ем-4-карбоксилатмоно гидройодид (соединение 5) Н Т 11ЖЧ З О О cog a () - си В слегка замутненный раствор соединения 4 в фреоне TF приготовленного в соответствии с изложенным в примере б, при 0-5 С в токе сухого азота по каплям в течение 1-2 мин при хорошем перемешивании добавляют 5,35 мл (51,4 ммоль4 1,4 эквивалента) сухого 97К-ного HKI, высушенного над молекулярными ситами. Далее с помощью шприца в течение приблизительно 5 мин добавляют, продолжая хорошее перемешивание, 9,40 мл (66,1 ммоль; 1,8 эквивалента ) TNCH. В процессе ,такого добавления реакционную температуру поддерживают на уровне ниже 10 «С. Образовавшийся шлам перемешивают при 0-5 С в течение еще 30 мин. По истечении этого времени шлам помещают в масляную баню, температуру которой тщательно регулируют в интервале 3536 С. За ходом реакции следят с помощью жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью, По истечении 45-48 ч реакцию завершают (менее чем 2 ;ная зона 7-АЦК) и смесь охлаждают до 0-5 С в токе сухого азота. При хорошем перемешивании добавляют по каплям в общем 5,0 мл (123 ммоль; 3,35 эквивалента) метанола. Реакционную температуру в процессе добавления поддерживают на уровне менее 10 С. Образовавшийся о шлам перемешивают при 0-5 С в течение еще 15 мин, Затем в виде одной порции в смесь добавляют 25 мл (75 ммоль, 2,0 эквивалента) 3 н. водного раствора йодисто-водородной кислоты. После завершения этой опера95 l8 охлаждают до 0-5 С и дают ему постоять в течение 1 ч. Плам профильтровывают и промывают двумя порциями по 20 мл холодной (0-5 С) смеси иэо,пропанола с водой в объемном соотношении 4:1 и двумя порциями по 20 мл ацетона. Пирог" частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин, В результате дальнейшей сушки в вакууме при 20-25 С до постоянного веса получают 8,94 r (57K-ный выход) белого кристаллического соединения 5. Данные жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью показывают 96,3Х против стандартной партии. ЯМР-спектрограмма (Р О, 360 МГц, подавление ПгО: Н О, Р): 2,14-2,32 (огибающая, 4Н, -N(CHq)CH Результаты рентгеноструктурного анализа порошка для соединения формулы +сг нр,О О2 CH3 17 15635 ции добавления охлаждающую баню удаляют и двухфазную смесь быстро нагрео вают до 20-25 С. Интенсивное перемешивание продолжают в течение 15 мин. Фазы разделяют и органическую фазу подвергают обратной экстракционной обработке 10 мл воды. Эту обратную промывную жидкость сохраняют для дальнейшего применения. Основную водную фазу перемешивают о при 20-25 С в течение 10 мин совместно с 0,5 г диатомовой земли. Псам профильтровывают через слой из 1,5 г диатомовой земли (предварительно промытой 50 мл воды). Этот слой промывают затем обратной промывной водной жидкостью с предыдущей стадии, а затем 5 мл воды. "Пирог" частично высушивают с откачиванием атмосферы в 20 течение 5 мин. Добавляют в общем 2,0 r обесцвечивающего угля и шлам перемешивают при 20-25ОС в течение 30 мин. По истечении этого времени добавляют 0,5 г диатомовой земли и пе- .25 ремешивание продолжают в течение 5 мин. Шлам профильтровывают через слой 1,5 r диатомовой земли (предварительно промытой 50 мл воды), затем этот слой промывают 5 мл воды. Слой диатомовой земли частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 5 мин. Фильтрат окончательно профильтровывают через 5-микронный миллипоровый фильтр. Продукт осаждают добавлением по 35 каплям 3 5 объемов изопропанола в прозрачную водную фазу янтарного цвета при 20-25 С. Образовавшийся шлам (1/26-НС1) т.пл. 251 С (с разл.), приведены в табл. 2. Т а блица 2 15,22 13,59 7,76 7,31 7,13 6,75 6,15 5,82 5,75 5,43 5,27 5,12 4,92 4,82 34 4,62 13 100 4,23 42 9 4,07 38 18 3;97 38 20 3 70 18 11 3 64 20 21 3,60 26 4 3,53 49 6 3 37 20 19 3 16 24 26 3,11 24 9 3 07 27 20 3,01 7 18 2,97 7 2,88 2,85 2,79 2,74 2,70 2,68 2,61 2,52 2,48 2,43 2,40 2,32 11 6 11 9 11 11 7 ll 1563595 20 (1/26-HI) т, пл. 222 С (с разл. ), приведены в табл. 3. Результаты рентгеноструктурного анализа порошка для соединения форму ;",ы р Т аблица 3 Относиd тельная Относительная интенсивность Относи тельная интенсивность интенсивность или гидройодид) подвергают конверсии в 7-(al-(2-аминотиазол-4-ил)H-(Е) метоксииминоацетамидо )-3- (1-метил- lпирролидино)-метил 3-3-цефем-4-карбоксилат Соединения формулы (I) можно легко подвергать конверсии s антибиоти- . ки широкого спектра действия их ацилированием кислотой с приемлемой боковой цепью. Так, например, соеди35 нение формулы (I) (Х вЂ” гидрохлорид Nx М1 — 1-С-Соо-И нуь х оси> и,с х н,и о ь СН N СОО и, с-сомн н с Ь ОСН3 СОО N-ацилированием 1-бензотриазолин- (Е)2- (2-аминотиазол-4-ил)-2-метоксиими- ноацетатным активированным эфиром. Эту реакцию легко проводят либо в присутствии N,N-диметиланилина в диметилформамиде при комнатной температуре в течение 10-20 ч, либо растворением соединения (Т) в воде и диметилформамиде и добавлением бикарбоната натрия с охлаждением льдом, а затем реакцией при комнатной температуре в течение приблизительно от 30 мин до 5 ч, либо растворением соединения (I) в воде, охлаждением раствора до 5-15 С, добавлением по каплям раствора гидроокиси натрия до 14,24 10,16 9,30 8,04 6,91 6,41 5,98 5,71 5,34 4,90 4,67 4,53 4,46 4,35 9 12 ll 18 31 11 li l2 49 49 4„27 4„00 3„85 3Ä80 3„67 3„53 3„42 3„31 .3 „25 3„21 3„18 3Ä08 3,,02 3Ä00 58 12 23 22 12 12 2,96 2,84 2,76 2,70 2,61 2,59 2,58 2,55 2,52 2,45 2,39 2,38 14 18 22 11 14 12 17 12 1563595 22 величины рН, равной 5,5-6,0, добавлением тетрагидрофур:авиа, раствора NaOH с доведением рН до 6,7-6,9, добавлением активного эфирного реагента и реакцией в течение от 1 до 5 ч при комнатной температуре. Пример 8. Конверсия соединения (I), где Х вЂ” HC1, в соединение (II). 21,72 r (0,0612 моль) образца сое- 10 динения (I), где Х вЂ” гидрохлорид, растворяют в 190 мл воды при 25 С с перемешиванием. Затем смесь охлаждают до 8-10 С и величину ее рН доводят до 2,5-5,8 (в пределах от 5,7 до 5,7) 15 добавлением по каплям 30,5 мл (0,061 моль; 1,0 эквивалент) 2 н. раствора гидроокиси натрия. Общий объем составляет 214 мл. Затем в виде трех порций добавле- Zo ния температура поднимается до 1213 С, поэтому перед добавлением каждой следующей порции ее опускают до 8-10 С, В общей сложности время добавления составляет 10 мин. Величину рН 25 смеси доводят до 5,8-6,1. Далее величину рН смеси доводят до 6,8 (в интервале 6,7 — 6,9)добавлением по каплям 2,0 мл (0,004 моль) 2 н. раствора гидроокиси натрия. 30 В течение 45 мин в реакционную смесь в виде пяти равных порций добавляют образец 29,5 r (0,0927 мл) 1-бензотриазол(2 )-2-(2-аминотиазол4-ил)-2-метоксииминоацетатного актив35 ного эфира. После добавления первой порции активного сложного эфира охлаждающую баню удаляют, Величину рН реакционной смеси вновь дбводят до 6,5 (интервал 6,5-6,7) спустя 5- 40 10 мин после завершения каждой операции добавления активного сложного эфира путем введения по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия. Прозрачную бледно-оранжевую ре- 45 акционную смесь перемешивают при 25 С в течение 2-3 ч. В первые 30 мин величину рН доводят вновь до 6,5 (интервал 6,5-6,7) каждые 5-10 мин путем добавления по каплям 2 н. раствора гидроокиси натрия. В остальное время реакции величину рН доводят до 6,5 каждые 15 мин, в общей сложности добавляют 29,5 мл 2 н. раствора гидроокиси натрия (0,059 моль; 0,97 эквивалента). О завершении реакции судят по данным жидкостного хроматографического анализа с высокой разрешающей способностью. Затем присутствующие в реакционной смеси твердые материалы удаляют филь1 трованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды. Фильтрат подвергают экстракционной обработке метилизобутилкетоном (790 мл) и отделяют водный слой, Органическую фазу промывают 64 мл воды и водные фазы объединяют с последующим перемешиванием совместно с 5,1 г продукта "Дикалит" в течение 10 мин, Затем твердые вещества отделяют вакуумным фильтрованием и промывают двумя порциями по 5 мл воды,. 314 мл образовавшегося прозрачного оранжевого раствора подкисляют при хорошем перемешивании до величины рН, равной 3,7 (в интервале 3,54,0), добавлением по каплям 14,5 мл 4 н. серной кислоты, В этой точке смесь становится мутной, поскольку начинается кристаллизация кислого аддукта серной кислоты соединения (II). Кристаллизацию продолжают в течение 10-15 мин, после чего величину рН доводят до 3,0 (в интервале 2,93,1) добавлением по каплям 7,5 мл 4 н. серной кислоты. Далее смесь охо лаждают до температуры от 0 до 5 С и в течение 20-30 мин добавляют остальные 63,5 мл 4 н. серной кислоты, в результате чего величина рН достигает интервала 1,3-1,5. После завершения операции добавления серной кислоты шлам перемешивают в течение 1 ч при 0 — 5 С. Белый кристаллический продукт удаляют вакуумным фильтрованием и промывают 63,5 мл 0,5 н. серной кислоты. Твердый материал частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 15 мин, а затем промывают двумя порциями по 100 мл ацетона. Твердый продукт вновь частично высушивают с откачиванием атмосферы в течение 10 мин, после чего его суспендируют в течение 1 ч в 400 мл ацетона с хорошим перемешиванием. Твердый продукт удаляют вакуумным фильтрованием, промывают двумя порциями по 100 мл ацетона и высушивают в вакууме (под остаточным давлением 10-15 мм рт.ст.) при 35-40 С до постоянного веса в тео чение 3-6 ч. 28,79 г (выход 81, 4X) продукта, кислого аддукта серной кислоты соединения (II), выделяют в виде слегка 1563595 а- где Х НС1 или HI которая практически свободна от примеси д -изомера, 2 ич ающий ся тем, что нение формулы подверженного воздействию электрост тического заряда белого кристаллического твердого вещества. Пример 9. Конверсия соедине- о т л ния (I), где Х вЂ” HI, в соединение (II) соеди Процедуру примера 6 повторяют Полностью, за исключением того, что в данном случае исходный материал заменяют эквимолярным количеством сое- 10 динения (I), где Х вЂ” HI, в РезУльтате чего получают соединение, указанное в примере 8, Таким образом, соединения формулы (I) при использовании их в качестве 15 промежуточных соединений для синтеза :цефалоспориновых антибиотиков позволяют упростить процесс получения последних вследствие исключения стадий деблокирования карбоксильных групп. Формула изобретения Способ получения устойчивой кристаллической формы цефалоспоринов z(3 Qx-з сн,1, 0+ подвергают обработке соединением фо— P мулы (сн,)р ня S О си,с си ©0@8 (Hfdf в 1,1,2-трихлортрифторэтане (фреоне TF) с последующей обработкой низшим алканолом для удаления силильных групп и подкислением соляной или йодисто-водородной кислотой с получением гидрохлоридной или гидройодидной соли. формулы 5 СНЗ ооо ® Составитель Н. Капитанова Редактор Н. Бобкова Техред М.Дидык Корректор Т.Малец Заказ 1069 Тираж 327 Подписно е ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР 113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5 Производственно-издательский комбинат "Патент", r.Ужгород, ул. Гагарина,101
