1r,3s-2,2-диметил-3-(2-метил-2-оксипропил) циклопропанкарбонитрил как промежуточное соединение в синтезе пиретроидного инсектицида - дельта-метрина и способ получения промежуточного соединения

 

Изобретение касается 1R, 3S-2,2-диметил-3-(2-метил-2-оксипропил) циклопанкарбонитрила, который может быть использован в качестве промежуточного соединения в синтезе пиретроидного дельтаметрина. Цель - создание нового способа получения нового полезного продукта. Синтез ведут реакцией соответствующего нитрила с избытком метилмагнийиодида сначала при 0 - 5°С, затем при комнатной температуре и далее при кипячении с обратным холодильником. Полученный при этом оксинитрил растворяют в низшем алканоле и обрабатывают перекисью водорода в присутствии водного раствора едкой щелочи при 30 - 40°С с последующей обработкой полученного продукта гипобромитом щелочного металла (полученным in sicu) в присутствии катализатора межфазного переноса - четвертичной аммониевой соли , - сначала при комнатной температуре, а затем при кипячении с обратным холодильником. Полученный сырой продукт хроматографируют на силикагеле с элюэнтом - диэтиловым эфиром. Выход оксинитрила 70%, брутто-формула C₁₀H₁₇NO,[α]²_n¹ = +5,72°(c=5,59,CCl₄). Это вещество в синтезе дельтаметрина повышает выход последнего с 58 до 81% при сокращении числа стадий с 6 до 5 без необходимости озонолиза и поддержания низких температур (-68°С). 2 с.п.ф-лы.

Предлагается новое химическое вещество 1R,3S-2,2-диметил-3-(2-метил-2-оксипропилциклопропанкарбонитрил формулы I который может найти применение в качестве промежуточного соединения в синтезе пиретроидного инсектицида дельтаметрина и новый способ получения промежуточного соединения I. Целью изобретения является изыскание нового производного оксикарбонитрила в качестве промежуточного соединения для синтеза дельтаметрина и разработка нового способа получения промежуточного соединения I, который осуществляют по более простой технологии по сравнению со способом получения известного промежуточного соединения для синтеза дельтаметрина с большим выходом. П р и м е р 1. Получение из 3-карена кетонитрила формулы 10 г (+)-3-карена, выделенного при ректификации соснового скипидара и имеющего [α] _D²⁵ + 15,6^o (в чистом виде), растворяют в 20 мл хлористого метилена, охлаждают до -10^оС и, поддерживая температуру -10-0^оС, при перемешивании пропускают ток хлористого нитрозила до исчезновения карена (контроль тонкослойная хроматография на пластинках Силуфол при элюировании петролейным эфиром, после опрыскивания концентрированной серной кислотой карен (II) проявляется в виде оранжевого пятна с R_f 0,8). После этого, поддерживая температуру в указанном интервале, при перемешивании к реакционной смеси прибавляют сначала 100 мл метанола, затем 40 мл 33%-ного водного раствора диметиламина. Реакционную массу оставляют самопроизвольно нагреваться до комнатной температуры, после чего кипятят до растворения осадка (около 20 мин). После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры органический слой отделяют, промывают его насыщенным водным раствором хлористого натрия (30 мл), сушат безводным сульфатом натрия (5 г), упаривают в вакууме и получают 13,3 г (86% от теоретического) оксима 3-N,N-диметиламинокаран-4-она формулы в виде желтоватого масла, кристаллизующегося при стоянии. Перекристаллизация из метанола дает аналитический образец с т.пл. 118^оС и [α]_D²⁵ + 104,6^o (c 12,1, хлороформ). К раствору 6 г указанного аминооксима в 40 мл хлороформа добавляют 3 г измельченного карбоната натрия и при интенсивном перемешивании при комнатной температуре по каплям прибавляют 4 мл уксусного ангидрида. После окончания прибавления уксусного ангидрида реакционную смесь выдерживают при переме- шивании около 1 ч, после чего фильтруют, фильтрат упаривают в вакууме водоструйного насоса на водяной бане, остаток нагревают в вакууме (остаточное давление 5 мм рт.ст. температура бани 100^оС) в течение получаса для удаления диметилацетамида и получают 4,5 г (выход 96% в расчете на аминооксим и 81% в расчете на 3-карен) кетонитрила (II). П р и м е р 2. Получение оксинитрила (I) из кетонитрила (II). К раствору реактива Гриньяра, приготовленному из 1,08 г магния и 6,5 г метилиодида, в 250 мл абсолютного эфира прибавляют при перемешивании и охлаждении в бане со льдом раствор 5 г кетонитрила (II) в 20 мл эфира. Реакционную массу перемешивают 1 ч при охлаждении, 1 ч при комнатной температуре и кипятят 3 ч. После охлаждения смеси до комнатной температуры прикапывают при энергичном перемешивании 30 мл воды и 50 мл 1М раствора соляной кислоты. Эфирный слой отделяют, водный экстрагируют дополнительно 50 мл эфира. Объединенный эфирный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, сушат безводным сульфатом магния и после упаривания растворителя получают 4,8 г оксинитрила формулы HO в виде желтого масла. Аналитический образец получают хроматографированием сырого продукта на силикагеле, элюэнт диэтиловый эфир. ИК (CHCl₃): 3600, 2260 см^-1. ЯМР-¹Н (CDCl₃): 0,97, 1,11 c, по 3Н; 1,24 с, 6Н; 1,42 д, 2Н; 2,24 д, 2Н. ЯМР-¹³ С (CDCl₃): 21,58 д, 37,37 т, 70,39 с, 119,53 с, 13,35 т, 22,00 д, 17,29 с, 29,60 к, 14,51 к, 28,70 к, 28,12 к. Масс-спектрометр, m/z (%): 108(20), 99(25), 59(100), 43(22). Найдено, C 71,7; H 10,3; N 7,7. C₁₁H₁₉NO Вычислено, C 71,9; H 10,6; N 7,7. [α]_D²⁷ + 18,5^o (c 8,42, хлороформ). Сырой оксинитрил в количестве 4,78 г растворяют в 35 мл метанола, прибавляют 22 мл 10%-ного водного раствора КОН и при перемешивании прибавляют по каплям 33 мл 30%-ной перекиси водорода, поддерживая температуру реакционной смеси 30-40^оС. Затем добавляют твердый хлористый натрий до насыщения водно-метанольного раствора и после охлаждения реакционной смеси экстрагируют продукт хлороформом (четыре раза по 50 мл). Хлороформный экстракт высушивают безводным сульфатом натрия и после удаления растворителя получают 4,5 г оксиамида формулы в виде вязкого желтого масла, кристаллизующегося при стоянии. Аналитический образец получают перекристаллизацией сырого продукта из эфира гексана, т.пл. 103-104^оС. ИК (CHCl₃): 3600, 3520, 3410, 1680, 1590 см^-1. ЯМР ¹Н (CDCl₃): 0,91, 1,09 c, по 3Н; 1,22 с, 6Н; 1,41 м, 2,16 м. ЯМР ¹³С (ацетон-d₆): 22,63 д, 38,42 т, 70,08 с, 175,73 с, 31,75 т, 23,00 д, 16,96 с, 28,91 к, 15,56 к, 29,07 к, 30,48 к. Масс-спектр, m/z(%): 140(57), 83(22), 59(100), 55(24), 43(29). Найдено, C 66,9; H 11,1; N 6,5. C₁₁H₂₁NO₂ Вычислено, C 66,3; H 10,6; N 7,0. [α]_D²¹ 2,4 (c 3,74, хлороформ). К раствору 13,5 г едкого кали в 30 мл воды при охлаждении в бане со льдом прикапывают при перемешивании 4,16 мл брома, после чего прибавляют 0,3 г триэтилбензиламмонийхлорида и раствор 4 г сырого указанного оксиамида в 30 мл хлористого метилена. Смесь перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем кипятят с обратным холодильником 1,5 ч при интенсивном перемешивании, охлаждают до комнатной температуры и отделяют органический слой. Водную фазу экстрагируют 20 мл хлористого метилена, объединенный экстракт промывают насыщенным водным раствором хлористого натрия, высушивают безводным сульфатом натрия и после упаривания растворителя получают 3,08 г сырого оксинитрила (I) в виде желтого масла. Выход оксинитрила (I) в расчете на кетонитрил (II) 70% Аналитический образец оксинитрила (I) получают хроматографированием сырого продукта на силикагеле, элюэнт диэтиловый эфир. ИК (CCl₄): 3620, 2240 см^-1. ЯМР ¹Н (CCl₄): 1,17 c, 6H; 1,22, 1,26 c, по 3Н; 1,57 д, 2Н; 2,62 с, 1Н. ЯМР ¹³С (CDCl₃): 26,35 д, 38,90 т, 70,45 с, 119,29 с, 14,24 д, 23,05 с, 26,40 к, 16,59 к, 29,17 к, 28,79 к. Масс-спектр, m/z (%): 94 (27), 82(30), 59(100), 56(21), 43(53), 41(22). Найдено, C 71,0; H 10,1; N 8,1. С₁₀H₁₇NO Вычислено, C 71,8; H 10,3; N 8,4. [α]_D²¹ + 5, 72^o (c 5,59, хлороформ). П р и м е р 3. Получение из оксинитрила (I) 1R-хризантемолактона формулы

К раствору 0,16 г оксинитрила (I), полученного по примеру 2, в 2 мл этанола прибавляют раствор 0,75 г едкого кали в 2 мл воды. Смесь кипятят с обратным холодильником 24 ч, после чего подкисляют 1М раствором соляной кислоты до рН 1-2, насыщают раствор твердым хлористым натрием и экстрагируют продукт эфиром (две порции по 30 мл). Эфирный раствор упаривают, к остатку прибавляют 10 мл 10%-ного раствора едкого калия. Щелочной раствор промывают эфиром (две порции по 10 мл), подкисляют 1М раствором соляной кислоты и экстрагируют эфиром (три порции по 20 мл). Эфирный экстракт высушивают безводным сульфатом магния и упаривают растворитель. Остаток растворяют в 3 мл бензола, прибавляют 0,05 г n-толуолсульфокислоты и кипятят смесь 1 ч с обратным холодильником, после чего промывают 2 мл 0,5 н. раствора карбоната натрия, высушивают безводным сульфатом магния и после удаления растворителя получают 0,11 г указанного лактона (используемого в процессе получения дельтаметрина), кристаллизующегося при стоянии. Выход лактона в расчете на оксинитрил 68% Для получения аналитического образца лактон перекристаллизовывают из эфира гексана, т.пл. 83^оС. ИК (CCl₄): 1730, 1270, 1200 см^-1. ЯМР ¹Н (CCl4): 1,06, 1,21, 1,42, 1,32 c, по 3Н. ЯМР ¹³С (CCl₄-CDCl₃): 21,91 д, 29,38 т, 81,93 с, 169,10 с, 23,60 д, 25,03 с, 28,14 к, 15,21 к, 26,31 к, 26,63 к. Масс-спектр, m/z (% ): 168(18), 124(37), 110(63), 109(100), 95(81), 67(77), 43(64). Найдено, C 71,4; H 9,93. C₁₀H₁₆O₂
Вычислено, C 71,4; H 10,6. [α]_D²¹ + 84^oC (c 1,40, хлороформ). П р и м е р 4. Получение указанного лактона из известного промежуточного соединения формулы

К раствору 2 г КОН в 20 мл метанола прибавляют 4 г указанного оксиэфира и кипятят смесь 3 ч, после чего подкисляют и экстрагируют 3,5 г образовавшейся соответствующей кислоты формулы
которую растворяют в 10 мл толуола, содержащего 50 мг n-толуолсульфокислоты, смесь кипятят 30 мин и выделяют 3 г указанного хризантемолактона. Выход продукта в расчете на указанный оксиэфир 89%
П р и м е р 5. Получение дельтаметрина из указанного хризантемолактона осуществляют по следующей схеме:
__→
К 1 г шестиводного бромида магния прибавляют 0,65 мл пиридина и 1 г хризантемолактона (II). Смесь выдерживают 14 ч при 125^оС, охлаждают и добавляют смесь 2М соляной кислоты с эфиром. Выпавший осадок комплекса бромида магния с цис-хризантемовой кислотой отфильтровывают и высушивают, после чего разлагают смесью 5М соляной кислоты и диоксана 1:1 и выделяют 0,49 г (49%) 1R-цис-хризантемовой кислоты (III, R OH). К раствору 73,5 г хризантемовой кислоты в 140 мл петролейного эфира добавляют 35 мл хлористого тионила и выдерживают в течение ночи при комнатной температуре. После удаления растворителя и избытка хлористого тионила выделяют 80 г хлорангидрида (III, R Cl), который растворяют в 80 мл петролейного эфира и добавляют последовательно 65 мл пиридина и 55 мл метанола. После удаления из реакционной смеси растворителей выделяют 75,6 г метилового эфира (III, R CH₃). Полученный эфир в количестве 70 г растворяют в 700 мл метанола, охлаждают раствор до -80^оС и пропускают в него ток озона в течение 3,5 ч, после чего к смеси при -40^оС прибавляют 79 мл диметилсульфида. Растворитель удаляют в вакууме, остаток (75,9 г) растворяют в 560 мл 30%-ной уксусной кислоты, выдерживают 15 мин при 80^оС и после подщелачивания раствора экстрагируют 53,5 г образовавшегося альдегида формулы

(R CH₃). 57,2 г указанного альдегида, обрабатывают раствором 16,9 г натрия в 570 мл метанола и выделяют 52,4 г лактона (R Me), который кипятят 2 ч в смеси 260 мл воды и 130 мл диоксана, после чего получают 25 г карональдегида формулы
HO= O Выход карональдегида в расчете на хризантемовую кислоту (III, R OH) 40%
К раствору 36,8 г карональдегида в смеси 135 мл тетрагидрофурана и 27 мл бромоформа при -10^оС прикапывают 90 мл 30%-ного раствора едкого кали в метаноле за 1 ч. Смесь перемешивают 2 ч при -10^оС, после чего прибавляют 200 мл воды и перемешивают еще 0,5 ч при 25^оС. Тетрагидрофуран и метанол упаривают, водный раствор подкисляют 15%-ным раствором соляной кислоты. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают водой и после высушивания получают 68,5 г кислоты формулы VI, которую превращают в соответствующий лактон (VII) с выходом 95% обработкой n-толуолсульфокислотой в бензоле. Полученный лактон в количестве 56,6 г растворяют в 400 мл сухого эфира, прибавляют 330 мл уксусной кислоты и при перемешивании прибавляют порциями 118 г цинковой пыли. Смесь перемешивают 2,5 ч при 25^оС, после чего отфильтровывают. Фильтрат упаривают, остаток разбавляют водой. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают. После перекристаллизации из изопропанола получают 36 г (80%) дельтаметриновой кислоты формулы
OOH Выход полученной таким образом дельтаметриновой кислоты в расчете на карональдегид 65%
К раствору 29,8 г дельтаметриновой кислоты в 250 мл эфира прибавляют при 0^оС 5 капель диметилформамида и 17,9 г хлористого тионила. После удаления растворителя выделяют 31 г (98%) хлорангидрида (III, R Cl). В колбу, содержащую 10 мл н-гептана, 1 мл воды, 1,98 г феноксибензальдегида, 22 мл диазабицикло (2.2.2)октана и 0,59 г цианида натрия добавляют при 20^оС раствор 3,32 г хлорангидрида дельтаметриновой кислоты в 10 мл н-гептана, перемешивают 2 ч, после чего фильтруют. Осадок на фильтре промывают 30 мл эфира, фильтрат высушивают сульфатом магния и после упаривания растворителя получают 4,4 г (96%) эфира (IX) в виде смеси двух диастереомеров. К раствору 600 г смеси эфиров в виде диастереомеров в 1200 мл изопропилового спирта прибавляют 90 мл водного аммиака, охлаждают смесь до 0^оС и перемешивают 48 ч при этой температуре, после чего отфильтровывают осадок, промывают его на фильтре 300 мл изопропилового спирта, охлажденного до минус 20^оС и после высушивания получают 485 г дельтаметрина (81%). Таким образом, целевой продукт оксинитрил продукт для синтеза дельтаметрина получают с выходом 70% в расчете на кетонитрил или 57% в расчете на 3-карен, в то время как известный полупродукт оксиэфир формулы
получают с выходом 31% в расчете на 3-карен. Выход дельтаметрина при использовании предлагаемого промежуточного соединения составляет 3,8% в расчете на 3-карен, тогда как при использовании известного промежуточного соединения 2,6%
Кроме того, способ получения предлагаемого промежуточного соединения является более простым (число стадий процесса пять вместо шести по известному способу), не требует стадии озонолиза и поддержания низких температур (-68^оС), что имело место при озонировании, большой продолжительности процесса (стадию метилирования по известному способу осуществляют в течение недели).

Формула изобретения

1. 1R,3S-2,2-Диметил-3-(2-метил-2-оксипропил)циклопропанкарбонитрил формулы

как промежуточное соединение в синтезе пиретроидного инсектицида - дельтаметрина. 2. Способ получения 1R,3S-2,2-диметил-3-(2-метил-2-оксипропил)циклопропанкарбонитрила формулы

отличающийся тем, что кетонитрил формулы

обрабатывают избытком метилмагнийиодида сначала при 0 5^oС, а затем при комнатной температуре и кипячении с обратным холодильником, полученный при этом оксинитрил формулы

растворяют в низшем алифатическом спирте и обрабатывают пероксидом водорода в присутствии водного раствора едкой щелочи при 30 40^oС, образовавшийся при этом оксиамид формулы

обрабатывают полученным in situ гипобромитом щелочного металла в присутствии катализатора межфазного переноса четвертичной аммониевой соли - сначала при комнатной температуре, а затем при кипячении с обратным холодильником.

MM4A Досрочное прекращение действия патента Российской Федерации на изобретение из-за неуплаты в установленный срок пошлины за поддержание патента в силе

Дата прекращения действия патента: 26.12.2005

Извещение опубликовано: 20.11.2006        БИ: 32/2006

---