Способ получения производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей

 

Изобретение касается производных 1,34бензотиазёпина, в частности получения соединений общей ф-лы I^J>&-OR2 ^^0 ' (CH2VNR.RR.,7€>&-»-^У^Ь\ где R< - низшие алкилили алкоксигруппа', R^ ~ Я или низший алканоил, ЕЗ • низший алкил, R^j. - Н или один из них галоген, а другой водород, каждый из R j-и R^ - низший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих широким спектром фармакологического действия, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных в широком спектре веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией аминирования соединений ф-лы I. в которых вместо аминозамеценной группы содержится галоген или алкилсульфонил, соответствующим амином NHRjR^ в среде растворителя при комнатной температуре с последующим выделением или превращением в нужную соль целевого продукта. Новые вещества обладают гипотензивной активностью, церебральной и коронарной сосудорасширяющей активностью и/или способностью ингибирования агрегации тромбоцитов и могут быть использованы для лечения и предотвращения заболеваний мозга или сердечных заболеваний (стенокардии инфаркта) при низкой токсичности (ЛД^^J1022 мг/кг). Л табл._.WXJ о о ю о00

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

H ПАТЕНТ У

Я 2 (сн,);ивд

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ВСКРЫТИЯМ

ПРИ fHHT СССР (21) 4356317/04 (22.) 11. 08. 88 (31) 202 027/1987 (32) 12.О8.87 (33) JP (46) 30.01.92. Бюл. Н 4 (71) Танабе Сейяку Ko., Лтд (JP) (72) Хирозуми Иноуе, Тсунехиро Харада и Масааки"-Нагасава (JP) (53) 547,892.07(088.3) (56) Патент Великобритании Р 1236467, кл. С 07 d 93/04, опублик. 1971. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

1,5-БЕНЗОТИАЗЕПИНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ КИСЛОТНО-АДДИТИВНЫХ

СОЛЕЙ (57) Изобретение касается производных 1,5-:бензотиазепина, в частности получения соединений общей ф-лы I

Изобретение относится к способу получения новых биологически активных химических соединений, а именно производных 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемых кислот1

„SU„„1709908 А 3 (®5 С 07 Э 281/10//А 6! К 31/55

2 где R — низшие алкил- или алкоксигруппа; R< - Н или низший алканоил, R3 - низший алкил, R — Н или один из них галоген, а другой водород, каждый из К и R — низший алкил, или их фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей, обладающих широким спектром фармакологического действия, что может быть использовано в медицине. Цель - создание новых активных в широком спектре веществ указанного, класса. Синтез ведут реакцией аминирования соединений ф-лы I

) в которых вместо аминозамец енной группы содержится галоген или алкилсульфонил, соответствующим амином

NHR Q в среде растворителя при комнатной температуре с последующим выделением или преврацением в нужную соль целевого продукта..Новые вещестsa обладают гипотензивной активностью, церебральной и коронарной сосудорасширяющей активностью и/или способностью ингибирования агрегации тромбоцитов и могут быть использованы для лечения и предотврацения заболеваний мозга или сердечных заболеваний (стенокардии инфаркта) при низкой токсичности (ЛД 1022 мг/кг).

4 табл. но-аддитивных солей, которые обладают широким спектром фармакологичес1 кого действия и могут найти примене.ние в медицине в качестве лекарственных средств.

35

17099

Цель изобретения — получение новых производных 1,5-бензотиазепина, обладающих более широким спектром фармакологического действия и повы5 шенной эффективностью.

Примеры, приведенные ниже, иллюстрируют изобретение.

Целевые продукты способа, как и исходные соединения, включают либо 10 два вида стереоизомеров, т.е, циси транс-изомеры, или четыре вида . оптических изомеров, т.е. (+)-цис, (-)-цис, (+)-транс, (-)-транс-изомеры, или их смеси, базирующиеся на двух асимметрических атомах углерода в молекуле.

Примерl.

1. В 50 мл диметилсульфоксида, содержащего 590 мг гидроокиси калия, растворяют 3,36 г (+) -цис-2- (4-метоксифенил) -3-окси-8-хлор-2, 3-ди гидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она и раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Затем к раствору

25 добавляют 1,75 г 1-хлор-2-метансульфонилоксиэтана и смесь перемешивают при комнатной температуре. После окончания реакции смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилаце- З0 татом. Экстракт промывают водой, сушат и затем .растворитель отгоняют.

После растворения остатка в эфире и выдерживания нерастворимые исходные материалы удаляют фильтрацией фильтрат конденсируют для .удаления растворителя. Полученные маслянистые продукты очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюентом служит смесь хлороформ - этилацетат в отношении 20:1) и перекристаллизовывают из этанола . Получают смесь в отношении 9:1 (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-хлорэтил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-она и (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-(метансульфонилокси)-этил) -8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин -4(5H)-она, т.пл. 125-128 С.

Масс-спектр (m/v): 365, 368

50 (м+-сн,so ) ..

2. Этот продукт (1,03 r) растворяют в 10 мл диметилформамида и к раствору добавляют 90 кг 51 -ного раствора диметиламинотолуола и смесь перемешивают при комнатной температуре 62 ч. Далее к смеси добавляют

180 мг 514-ного раствора диметиламина в толуоле и смесь перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции к смеси добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, сушат, затем растворитель удаляют при пониженном давлении. Остаток очищают хроматографией на колонке силикагеля (элюентом служит смесь хлороформ этанол в отношении 95:5), перекристаллизовывают из смеси растворителя этилацетат - н-гексан и получают

687 кг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)—

-3-окси-5-(2-(диметиламино)-этил1-8-хлор-?,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-(5H)-она, т.пл. 122-124 С (разл. ) .

П риме р2.

1. В 150 мл диметилсульфоксида, содержащего 1,77 г гидроокиси калия, растворяют 1 О, 08 г (+) -ци с-2- (4-метоксифенил) -3-окси-8-хлор-2, 3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4 (5H) -она и раствор перемешивают при комнатной температуре 30 мин. Далее к раствору добавляют 4,70 г 1-бром-2-хлорэтана и смесь перемешивают при комнатной температуре. После завершения реакции смесь выливают в воду со льдом и экстрагируют этилацетатом. После промывки, экстракта водой и сушки раст воритель отгоняют. Остаток растворяют в эфире„ выдерживают и выпавший в осадок материал удаляют фильтрацией. фильтрат конденсируют отгонкой большей части растворителя. Остаток выдерживают и выпавшие в осадок кристал лы собирают фильтрацией. Получают

594 кг неочищенного продукта. фильтрат подвергают хроматографии на колон ке силикагеля (элюентом служит смесь хлороформ — этилацетат в отношении

20:1), полученный неочищенный продукт обьединяют с полученным ранее неочищенным продуктом и перекристаллизовывают из этанола. Получают 7,94 г (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-хлорэтил)-8-хлор-2,3-дигидро-l,5-бензотиазепин-ч-(5Н)-она, т.пл.128131о C. йК-спектр, 1 маркс (нуйол), см

3460, 1660, 1590

Масс-спектр (т/е): 399, 397 (М+).

2. Это соединение, 514-ный раствор диметиламина в толуоле и диметилформамид подвергают взаимодействию и об работке таким же образом, как описа1709908 но в примере 1. 2 и получают (+) -цис

-2- (4- ме токсифениА) -3-окси-5-(2- (диметиламино)-этил1-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, т.пл.

122-124 С (разл.)..

ПримерЗ.

1, К смеси 3 мл уксусного ангидрида и 2 мл уксусной кислоты добавляют 484 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-окси-5-(2-хлорэтил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэотиазепин-4(5H)-она и смесь перемешивают при 110"С.

После завершения реакции смесь конденсируют при пониженном давлении для отгонки растворителя. После растворения остатка в толуоле его концентрируют досуха при пониженном давле- нии и получают 535 мг (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетоксй-5-(2-; хлорэтил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-она в виде масла. <

ИК-спектр, ) o„с (жидкость),см

1740, 1680, 1600, 1580.

Масс-спектр (г/е): 439, 441 (М ).

2. Это соединение, 513-ный раствор диметиламина в толуоле и диметилформамид подвергают взаимодействию и обработке таким же способом, который описан в примере 1 2 и получают (+)-цис-2-(4-метоксифенил)-3-ацетокси-5-12-.(диметиламино)"этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4-(5Н)-он, Малеат этого соединения: т.пл.158160 C (перекристаплизация из этанола).

Обработкой соответствующих исходных соединений способами, описанными в примерах 1-3, можно получить соединения, приведенные в .юимерах 4-24. 4

Пример 4, (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-окси-5-12-(диметиламино)-этил)-9-хлор-2,3-дигидро-1,5-бенэоазепин-4(5H)-он, пепхлорат, 1/4 ог гидрата, т. пл. 190-192 С, 4

П р и ", е р 5. (+)-цис-2- (4-Меток" сифенил) -3-ацетокси-5- (2- (диметиламино) -этил)-9-хлор-2, З-дигидро-1, 5-бензотиазепин-4 (5H) -он, гидрохлорид, моногидрат, т. пл. 140-143 С.

Пример 6. (+)-цис-2-(4-Метилфенил)-3-окси-5-(2-(диметиламино)†.этил -8-метил-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, т.пл. 142-143ОС (перекристаллиэация из этилацетата).

Пример 7 (+)-цис-2-(u-метилфенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)-этил) -8-метил-2,3-дигидро-1,5-бенэотиазепин-4(5H)-он, гидрохлорид, т.пл. 184-186 С (перекристаллизация из смеси изопропанол — эфир).

Это соединение после перекристал-, лиэации из смешанного растворителя ацетон — изопропанол имеет f.ïë.190о

192 С, обладая свойствами кристаллического полиморфизма.

Фумарат этого соединения: т.пл.

173,5-175,5вС (разл.), перекристаллизация из этанола.

Это соединение, перекристаллизованное из метанола, имеет т.пл. о

172,5-174 С, перекристаллизованное из воды имеет т.пл. 191,9 С, проявляя таким образом свойства полиморфизма кристаллов.

Метансульфонат этого соединения: т.пл. 124-128 С, перекристаллизация

О из изопропанола.

Пример 8. (+) -цис-2-(4-Метилфенил) -3-ацетокси-5 (2- (диметиламино)—

-этила-8-метил-2,3-дигидро- 1, 5-бен-, зотиазепин-4 (5H) -он, малеат, т. пл.

194-197 С (разл. ), перекристаллизация из этанола. (g$ + 83,7 (с = .0,362, метанол).

Оксалат этого соединения: т.пл. о

179-180 С перекристаллизация иэ этаЗО нола.

20 „o (Kj + 88,2 (с = 0,288, метанол), Пример 9, (-)-цис-2-(4-Метилфенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)-aTHxij-8-метил-2,3-дигидро-1,5-бензотиаэепин-4-(5H)-он.

Оксалат этого соединения: т.пл.

179,5-181 С (разл.)„ перекристаллизация из зтанола. (Ы) -83,8 (с = 0,333, метанол).

О Малеат этого соединения: т.пл.

195-197,5 C (разл.),перекристаллизация из этанола.

j/j > -83,6 (с = 0,50, метанол).

Фумарат этого соединения: т.пл.

5 210-212 С (разл.), перекристаллизация из этанола. (М(-91,3 (с = 0,323, метанол).

Ь-(+)-Тартрат этого соединения: т.пл. 140-143 С, перекристаллизация иэ смеси растворителей этанол — эфир.

П .р и м е р 10. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-1 2-(диметиламино)-этил(-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, гидрохлорид, т.пл. 127-131 С (разл.).

Пример 11. (+) цис-2(4-Метоксифенил-3-ацетокси-5-(?-(диметиламино)-этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бен17099 зоазепин-4(5Н) -он, гидрохлорид, т. пл.

159-161 С.

Пример 12. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-окси-5-(2-(N-метил-N-этиламиио)-этип3 -8-хлор-2,3-дигилро-1,5-бензотиазепин-4 (5H) -он, гидрохлорид, т. пл. 132-135 С (разл. ) .

Пример 13 (+)-цис-2-(4-Метоксифенил) -3-а цетпкси-5- (2- (N-метил-И-этипамиио)-этап)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, гидрохлорид, т.пл. 229-232 С (разл.).

Пример 14. (+)-цис-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(N-метил-И-этиламино)-этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, тартрат, т.пл. 128-133 С (разл,).

Пример 15.(+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-окси-5-(2-(диэтиламино) — 20

-этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, фумарат.

Пример 16 (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диэтиламино)-этил)-8-хлор-2,3-дигидро-l,5-бензотиазепин-4(5H)-он, оксалат, т.пл.

183-184,5 С (разл.).

Пример 17. (+)-цис-2-(4-Меток сифенил)-3-окси-5-(2-(N-метил-И вЂ н-пропиламино)-этил)-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, гидробромид, т.пл. 82-83 С (разл.).

Пример 18. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(N-метил-N-н-пропиламино)-этил)-0-хлор-2,3- 35

-дигидро-1,5-бензотиазелий-4(5H)-он, оксалат, т..пл. 197-l98 С (разл.).

П р и и е р 19. (+)-цис-2-(4-Ме токсифенил)-3-пропионилокси-5-(2-(диметипамиио)-атил|-8-хлор-2,3-дигидра- 40

-1,5-бензотиазепин-4(5Н) -он, оксалат, т.пл,. 130ОС.

Пример 20. (+)-цис-2-,(4-Метоксифенил)-3-н-бутирилокси-5-(2†(диметиламино)-этил (-8-хлор-?,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, оксалат, т.пл. 140-142 С.

Пример 21. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-н-валерилокси-5-(2-(диметиламино)-этил)-8-хлор-2,3-дигидро- 50

-1,)-бензотиазепин-4(5)-он,оксалат, т.пл. 167-169 С.

Пример 22. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)-этил) -9-фтор-2,3-дигидро-1,5- 55

-бензотиазепин-4(5Н)-он, гидрохлорид, т.пл. 200-204 С (разл. мутный расплав при 194 С).

08 т.

П р и и е р 23 (+) -цис--2-(4-Метоксифенил) — 3-окси-5- 2- (диметилами но) этил) -8-фтор- 2, 3-ди гидро- l, 5-бензотиазепин-4 (5H) -он, гидрохлорид, т.пл. 197-198 С.

Пример 24. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-.3-окси-5-(2-(диметиламино)-этил)-9-фтор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, гидрохлорид, т,пл. 202-205 С (мутный расплав при

198 С).

Производные 1,5-бензотиазепина или их фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли, полученные по предлагаемому способу, обладают высокой гипотензивной активностью, це-, ребральной и коронарной сосудорасширяющей активностью и/или активностью ингибировать агрегацию тромбоцитов и могут быть использованы для лечения предотврщения заболеваний мозга, таких как цереброваскулярное сокращение, церебральная ишемия, церебраль ный инфаркт, или сердечных заболеваний, как стенокардия и инфаркт.

Гипотензивная и церебральная сосу дорасширяющая активность у 1,5-бензотиазепинов выявлена впервые.

В приводимых ниже экспериментах были исследованы гипотензивная активность, церебральная сосудорасширяющая активность и коронарная сосудорасширяющая активность соединений полученных по предлагаемому и известному способам.

Все испытуемые соединения, которые были использованы в этих сравнительных испытаниях, перечислены ниже.

Соединения, полученные по предлагаемому способу:

1, (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5- (2-диметиламино)-ътил —

-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотеазепин-4(5Н)-он, гидрохлорид.

2. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-диметиламино) -этил1-8-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он, гидрохлорид.

3, (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-31

-ацетокси-5-(2- (N-метил-N-этиламино,-эт ил) -8-хлор-2, 3-ди гидро-1, 5-6ен зотиазепин-4 (5H) -îí, L-тартрат.

4. (+) -цис-2- (4-Метоксифенил) -3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)-этил)-9-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)-он.

1709908

Кровяное давление, измеренное Кровяное давление, измеренное непосредственно перед введением - после введения испытуемого испытуемого соединения соединения

Соединения полученные по известно-. му способу.

5, (+)-.цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламино)-этил)5

-2, 3-ди гидро -1, 5-бензотиа зепин-4 (5H)-он, гидрохлорид — Дилтиазем.

6, (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-(диметиламин)-этил)-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5Н)- 10

-он, гидрохлорид.

7. (+) -цис-2-(4-Метоксифенил) -3-ацетокси-5-f2-(диметиламино)-этил)-7-хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, гидрохлорид, 15

8. (+)-цис-2-(4-Метоксифенил)-3-ацетокси-5-(2-диметиламино)-этила-7"

Результаты испытаний приведены в табл.. 1 и 2. Причем в табл. 1 приведена гипотензивная активность каждо- 25 го испытуемого соединения, которая была оценена через 4 ч после введения испытуемого соединения, в табл. 2гипотензивная активность, которая была оценена через 1,2,4,6 и 8 ч после его введения.

Эксперимент 2. Определение гипотензивной активности и острой токсич" ности соединений.

Гипотензивная активность. Экспе- . рименты проводили по методике, описанной в эксперименте 1, с тем отличием, что испытуемые соединения вводили орально в дозах 1О, 30 и

100 мгlкг соответственно. Гипотен- 40 зивную активность испытуемого соединения оценивали по ЕД < т.е. дозе, которая требуется, чтобы вызвать снижение на 45 мм рт.ст. кровяного давления. 45

Острая токсичность. Испытуемое соединение, растворенное или суспендированное в воде, вводили орально самцам мышей (масса тела 25-30 г).

Вычисляли ЛД испытуемого соединения gp

Результаты испытаний приведены в табл. 3.

Эксперимент 3. Определение церебральной сосудорасширяющей активности.

Самцов собак весом 10-20 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30 мгlкг, внутривенное введение).

11змеряли ток крови в вертебральной хлор-2,3-дигидро-1,5-бензотиазепин-4(5H)-он, гидрохлорид.

Эксперимент 1. Определение гипотензивной активности.

Испытуемое соединение, растворенное или суспендированное в воде, вводили орально в дозе 30 мг/кг спонтанно гипотензивным крысам (HP) голодавшим в течение ночи. После введения испытуемого соединения систолическое кровяное давление у крыс измеряли с помощью плотизмографии хвоста. Гипотензивную активность испытуемых соединений оценивали по снижению кровяного давления (Ь мм. рт,ст.), которое вычисляли по формуле

I артерии непрерывно с помощью электромагнитного потокомера при искусственном дыхании. Испытуемое соединение, растворенное или суспендированное в

Я-ном водном растворе глюкозы, инъецировали в вертебральную артерию.

Церебральную сосудорасширяющую активность испытуемого соединения оце нивали по отношению мощности указанного соединения к папаверину, ее рассчитывали по кривым доза — ответ.

Как показали исследования, церебральная сосудорасширяющая активность соединения 1 равна 25; соединения

4 — 17 9 а известного соединения 8 — 5

Эксперимент 4. Определение коронарной сосудорасширяющей активности.

Самцов собак весом 15-24 кг анестезировали пентобарбиталом натрия (30-35 мгlкг, внутривенно). После торакотомии непрерывно измеряли поток крови из левой периферической артерии с помощью электромагнитного потокомера. Испытуемое соединение, растворенное в физиологическом солевом растворе, инъецировали в коронарную артерию в дозе 3 или 10 мкгlкг. В качестве положительного контроля тем же собакам после того, как у них восстанавливался нормальный кровоток, в коронарную артерию инъецировали дилтиазем (соединение 5), растворенный в физиологическом солевом растворе. Оценивали коронарную сосудорасширяющую активность испытуемого соединения. и дилтиазема соответственно в

1709908

Н СН Я о тношении повышения общего кровотока, формуле: которое рассчитывали по следующей

I ! Повышение общего кровотока = Пик ответа коронарного Полупериод х . > кровотока, $ мл/мин миНуты

Полупериод . — время н течение ко- Кроме того, оснрвываясь на полу торого по крайней мере поддерживается ченных выше результатах, рассци али половина пика ответа коронарного кро- соотношение мощности испытуемо вотока. 1О динения и дилтиазема (соединение 5) по следующей формуле: !

Повышение общего кровотока, полученное при введении .Соотношение е и со .д нения полученного по предлагаемому способу мощности П овышение общего кровотока, полученное при введении дилтиазема (соединение 5)

Результаты испытаний приведены в собу, являются более полезными в ка табл. 4 ° честве гипотензивных агентов и в каКак видно из табл. 1-3, соедине- честве церебральным и/или или коронарных ния 1-4, полученные по предлагаемому сосудорасширяющих агентов агентов ввиду их способУ, показали значительно более 20 более сильного или б л ого или олее длительного высокую и более длительно действую- терапевтического зф е

ЩУю гипотензивнУю активность по СРав- более высокого порога без и езопасности нению с соединениями 5-7. и могут быть использованы ь сваны для создаКак видно из табл. 1, соединения ния высокоэффективных л в ых лекарственных

1-4 показали снижение кровяного дав 25 препаратов в том числе и к том числе и комплексноления ча 45,2 71 6 мм Рт.cT °, тогда го действиЯ. как снижение кровяного давления, полученное .при введении соединений Формула и о р м у л а и з о б р е т е н и я

5-7, составляет не более 14,3 мм рт.ст. т.е. гипотензивное Действие соеДине- 30 С соб получен посо получения производных ний 1-4 примерно в 3,2 5 0 Раз силь -бензотиазепина формулы I нее, чем известных соединений 5-7.

Как видно из табл. 2, гипотензив- Т-,, / ная активность соединения 1 более чем в 5 раз выше активности соединений 5 и 7, когда их сравнивает через 8 ч после введения. В частности, при on- N ределении через 8 ч после введения R гипотензивная активность соединЬния 1 С выше активности соединения 7, полу- 40 ценной через 1 ч после его введения.

Как видно из табл. 3, гипотензивная активность (ЕД45) соединения 1 где К вЂ” низший алкил или низша

1 или низшая алкоксигруппа; по крайней мере в 6,1 раза выше активности соединений 5 (дилтиазем) и

ВОДОРОД или низший алк

7,а порог безопасности для соединения 3 алкил и . 4. — Водород

1 в 7,8 раза выше, чем для соединеили один из К

Д з и К4 галоген ний 5 (дилтиазем) и 7. каждый из R и - низший алкил Как видно из табл 4 церебральная 6 или их фармацевтически приемлемых сосудорасширяющая активность соеди5 кислотно аддитивных солеи о т л и нения 1 примерно в 5 раз выше чем дд олеи, о т л ичающий с я тем активность соединения 8, а коронарная формулы сосудорасширяющая активность соеди- 8 / нения 1 примерно в 2-3 раза выше чем — "г

3 активность соединений 5 (дилтиазем) 0R

1 2 и 7. 0

Таким образом, по сравнению с из! вестными соединениями 5-8 соединения CH,CH2Õ

4 1

1-4, полученные по предлагаемому спогде <, ., . i и R4 имеют указанные

:щ .чения;

Х„ — галоген или алкилсульфонил, подвергают взаимодействию с амином формулы

Таблица

Снижение кровяного давления, мм рт,ст. (среднее + Е) Кровяное давление, Количество крыс мм рт.ст.

Время после доэирования, ч

0,(4

Соединение 1

137

202

121

136

141

71,6+5,3

202

4

201

131

209

Соединение 2

175 101

186 140

208 88

61,8+13,0

153

158

166

199

212

197

Соединение 3

220 . 166

232

209

224

45,5+2,9

232

203

Соединение 4

157

194

210

161

45,2+4,4

159

168

217

199

208

152

160

200

1 ,2

4

3 ,4

3

4.

709908

14 где R и R имеют указанные значения, в растворителе при комнатной температуре, и, если необходимо, превращают

5 полученный в свободном виде продукт в его фармацевтически приемлемую кислотно-аддитивную соль.

159

173

192

167

1709908

Продолженис тагзл. 1

Кровяное давление, мм рт.ст.

Количество крыс

Время после дозирования, ч

Соединение 5 (известное) 205!

200

12,2+1,6

215

202

209

Соединение 6 (известное) 197

203

191

6,7+6,9

215

200

Соединение 7 (известное) 210

204

214

14.,3+3,9

207

190

211

Та")лица2

Снижение кровяного давления, Д мм рт. ст.

Кол-во использованных крыс

Время после дозирования, ч ! 2 (8

Ц (6

Соединение 1 (предлагаемое) 51,8+5,9

37,4+5,3

85,2+5,8 77,022,9 71,6+5, 3

Соединение 5 (известное) 6+5,3

11,8+3,8

30,2+2,1 24,8+2,5 12 „2+1,6

Соединение 7 (известное) 29,3+4,1

25,0+2,9 14, 4+3,9

10,3+4,7

3,0+5,3

Контроль

3,4+5,2

6,4+1,7

6,8+1,8 13,2+4,0

6,4 4,1

2 0 9

2 0 3

189

196

Снижение кровяного давления, Д мм рт.ст. (среднее + F) 18

17099О8

Таблица 3 El a мгlкг

Снижение кровяного давления, мм рт.ст. (среднее) Доза, мгlкг т (ioo! ЗО

Соединение 1 (предлагаемое)

15,2

71,6+5,3 (N = 5) 67,2

28,6+2,8 (м = s) 1022

8,0

740

12,2+1, б (Н = 4) 8,6. 858

14,3+3,9 (N = 4)

27, О+2,9 )1 00 (М = 5)+ k

Количество использованных крыс.

Таблица 4

Соеди- Доза, 1;нение мкг/кг

Полусрок, мин

Повышение общего кровотока, мл

78/40

150/88

46

1 02/60

120/60 .

2,0

1,7

25/44/»

53/86/

0,6

30/60

51/б0

0,6

4м

П р и м е ч à k и е. Численные значения в скобках показывают повышенныи общий кровоток, полученный при введении Дилтиазема (соединения М 5).

Составитель З.Латыпова

Техред М.дидык Корректор И.Иуска

Редактор Л, Веселовская

Заказ 440 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государствейного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, 8-35, Раушская наб., д ° 4/5

Производственно-издательский комбинат "Патент", г.ужгород, ул.Гагарина, 101

Соединение 5 (известное)

47,0+4,8 93 (m = 5)

Соединение 7 (известное) Пик ответа коронарного кровотока (Д, мл/мин) (Соединение способа настоящего изобретения) (соединение британского патента 1236467) Токсичностьь

le 5Oii мг/кг

Предел безопасности (ЛД о/ЕД ) Соотношение мощности по отношению к

Дилтиазему (Соед. и 5)