Способ получения тризамещенных аминов или их фармакологически-приемлемых солей в виде рацемата или оптически активных изомеров

 

Изобретение касается тризамещенных аминов, в частности получения соединений общей ф-лы I: R1-Z-Y-0-CHeCH MRzRJ -CIl2-CR6(XR4)-R5, где К - изобутил, металлил, ивопентил, фенил (он Моб, замещен галогеном , метоксилом, метилом), фурил, тиенил или пиридил; R2-R3 - этил, или пирролидиновое кольцо; R, - тиенил, пиридил или фенил (он м.б. замещен галогеном или метоксилом; RJ--H, карбэтоксил, СМ, фенил (он м.б. замещен галогеном, метоксилом, метилендиоксилом); Rg-H,CN, карбметоксил, карбэтоксил, карбоксил, гидроксиме тил; Х-валентная связь или СНг; Y- валентная связь или СН-, или (СН2)2 - группа, Z - кислород или валентная связь, или их фармакологических приемлемых солей, в виде рацемата или оптически активных изомеров, которые обладают сосудисто-релаксирующим действием, что может быть использовано в медицине„ Цель - соединение новых более активных веществ указанного класса. Синтез ведут реакцией соединения II и соединения ф-лы III: Rf-Z-Y-0-CIf2-chrr-CZa-R8 (II), Rg-CH-X-R4 (III), где Rg-хлор, или , с последующим выделением целевого продукта в виде основания или нужной соли, рацемата или оптически активного 11зомера„ Новые соединения активнее Беспридила (степень релаксации 74-98% против 51%) „ 1 табл. сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИН

АЗ (!9) (! !) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ щен галогеном, метоксилом или метилом, фурил, тиенил или пиридил

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ

ПО ИЗОБРЕТЕНИЯМ И ОТКРЫТИЯМ

ПРИ ГКНТ СССР (21) 4613618/04 (22) 24.02.89 (31) P 3806321. 2 (32) 27.02.88 . (33) DE (46) 30.04.92. Бюл У 16 (71) Берингер Маннхайм ГмбХ (DE) (72) Кристос Тсаклакидис (GR), Херберт Ляйнерт и Петер Фройд (DE) (53) 547.253.07(088.8) (56) Патент ФРГ К - 2310918, кп. C 07 D 295/12, 1979, Патент ФРГ 1! - 2802864, кл. С 07 D 295/12, 1978. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ТРИЗАМЕЩЕННЫХ

АМИНОВ ИЛИ ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫХ СОЛЕЙ В ВИДЕ РАЦЕМАТА ИЛИ

ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ИЗОМЕРОВ (57) Изобретение касается тризамещенных аминов, в частности получения соединений общей ф-лы

К! 2 Y О СН2СН (ИК КД СН2 Скь(XR4) К5 ь где R(— изобутил, металлил, ивопентил, фенил (он м.б, замещен галогеном, метоксилом, метилом), фурил, тиенил или пиридил, К2-R — этил, или

Изобретение касается способа получения новых тризамещенных аминов общей формулы

2 3 14 .!

R>-Z-r-O-CH - -CH -e-R

1, (51)5 С 07 С 217/07, С 07 D 295/12 ( (2

NR2R9- пирролидиновое кольцо; R4 тиенил, пиридил или фе пил (он м. б. замещен галогеном или метоксилом;

R<-Í, карбэтоксил, CN. фенил (он м.б. замещен галогеном, метоксилом, метилендиоксилом); К -Н,CN, карбметоксил, карбэтоксил, карбоксил, гидроксиме-" тил; Х-валентная связь или СН2, 7валентная связь или СН2, или (СН2) группа, 2 — кислород или валентная связь, или их фармакологических п1)иемлемых солей, в виде рацемата или оптически активных изомеров, которые обладают сосудисто-релаксирующим действием, что может быть использовано в медицине. Цель — соединение новых более активных веществ указанного Я класса, Синтез ведут реакцией соединения ф-лы II и соединения ф-лы III:

R -Z — Y-Π— СН â€” CHR -CZ -R (II)

f 2 Т 2 8

К -СН-Х вЂ” R4 (ХЕ1), где R и К -хлор, ю1И ИКЗКЪ с последуицим выделением целевого продукта в виде основания или нужной соли, рацемата или оптически активного йзомера. Новые соединения активнее Беспридила (степень релаксации 74-98% против 51%), 1 табл.

В которой Ry — изобутил металлил изопентил, фенил) который может быть эаме1 73 1044

К и R — каждый этил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо;

R< — фенил, который может быть замещен галогеном или метоксилом, тиенил или пиридил, R — водород, карбэтоксил, нитрил, фенил, который может быть замещен галогеном, меФоксилом или метилендиоксилом, тиенил, пиридил;

R — водород, нитрил, карбметоксил, карбэтоксил, карбоксил, гидроксиметил;

Х вЂ” валентная связь или метиленовая группа;

Y — валентная связь или

-СН вЂ” или (-СН ) Z Й 2 группы;

Z — - кислород или валентная связь.

Изобретение также охватывает фармакологически приемлемые соли указанных соединений, рацематы или оптические изомеры.

Соединения общей формулы I отличаются сосудисто-релаксирующим действием и могут применяться для терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Цель изобретений - разработка способа получения новых замещенных аминов, обладающих более высоким релаксирующим действием на сосуды.

П р и м.е р 1. Этиловый эфир 2,2бис-(4-метоксифенил)-4-(1-пирролидино)-5-изобутокси-валериановой кислоты.

К охлаждаемой льдом суспензии

5,9 г (0,15 моль) литийалюминийгидрида в 250 мл абсолютного тетрагидрофурана по каплям добавляют при перемешивании 27,1 r (О, i моль) изобутилового эфира 2-(1-пирролндинб)-3-изобутокси пропионовой кислоты в 100 мл абсолютного тетрагидрофурана таким образом, чтобы температура реакции не превышала 10 С. По окончании добав.— ления реакционную смесь перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре, непосредственно после этого смешивают с 40 мл воды, отсасывают, осадок трйжды промывают тетрагидрофураном порциями по 50 мл и из соединенных фильт40 Непосредственно после этого добавляют раствор 2 r (0,009 M) 1-изобу45

50 ния метиленхлорид испаряют на роторном испарителе и желтый маслянистый остаток хроматографически

55 очищают. Выход 2,3 r (533, бесцветное масло) этилового эфира 2 2-бис-(4-метокси-фенкп)-4-(1-пирролидинб)-5-изобутокси-валериановой кислоты.!

О !

35 ратов в вакууме отгоняют тетрагидро- фуран. Оставшееся желтое масло затем дистиллируют в вакууме. При этом получают в качестве основной фракции (Т.кип. при 0,05 мм рт.ст. 90 С)

1?,5 r (877) 1-изобутокси- 2-(1-пирролидино)-3-гидроксипропана.

К охлажденному до 0©С раствору

16,1 r (0,09 моль) 1-изобутокси- 2(1-пирролидино)-3-гидроксипропана в

100 мл 1,2-дихлорэтана прикапывают

7,6 мл (12 4 r = О, 1 моль) тионилхлорида в 50 мл 1,2-дихлорэтана. По окончании. добавления перемешивают реакционную смесь еще 3 ч при комнатной температуре, затем избыточное количество тионилхлорида и растворитель испаряют на роторном испарителе и остаток переносят в 100 мл метиленхлорида. Раствор метиленхлорида непосредственно после этого дважды промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия порциями по 50 мл в и один раз водой, высушивают над сульфатом натрия и испаряют в вакууме.

Вакуумная дистилляция сырого продукта при Т.кип. (0,06 мм рт.ст., 78 С) дает 12,5 r (71,2Х 1-изобутокси- 2(1-пирролидино)- З-хлорпропана.

К суспензии 0,27 r (0,011 моль) гидрида натрия в 50 мл сухого толуола и 5 мл сухого диметилформамида по каплям добавляют при перемешивании раствор 3,3 r (0,011 моль этилового эфира

4,4 -диметокси-дифенилуксусной кислоты в 10 мл сухого толуола и после этого перемешивают еще 30 мин при комнатной температуре. токси- 2-(i-пирролидино)-3-хлорпройана в 10 мл сухого толуола и нагревают реакционную смесь 2 ч при 100 С. IIOcб ле охлаждения толуол испаряют в вакууме, остаток смешивают с 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония и водную смесь трижды встряхивают с метиленхлоридом, взятом порциями по

20 мл. После высушивания соединенных органических фаз над сульфатом нат6 для очистки. Получают 6,9 r (857.) 1изобутокси-2-гидрокси- 3-(11,И-диэтил)QMHHoIIpoTIBHB в виде бесцветного масла, K раствору 3 г (14,6 ммоль) 1-изобутокси-2-гидрокси-3-(N,N-диэтил)амино-пропана в 20 мл 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре прикапывают

1,2 мл (16,4 ммоль) тионилхлорида в

10 мл 1,2-дихлорэтана. Непосредственно после этого реакционную смесь нагревают 2 ч до температуры кипения флегмы, охлаждают, дважды встряхивают с порциями по 50 мл насьнценцога раствора гидрокарбоната натрия и органическую фазу высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя остаток хроматографируют через силикагель. Получают 2 r (62,5X)

20 1-изобутокси-2-хлор-3-(N,N-диэтил)аминопропана в виде бесцветного масла.

К перемешиваемой суспензии 200 мг (8,3 ммоль) гидрида натрия в 30 мл сухого толуола и 1 мл диметилформамида добавляют 2 r (8,3 ммоль) этилового эфира дифенилуксусной кислоты в 10 мл сухого толуола при комнатной температуре и непосредственно после

30 этого нагревают смесь 20 мин до 80 С.

После этого прикапывают при 80 С раствор 1,6 г (7,2 ммоль) 1-изобутокси- 2-хлор-3-(N,N-диэтил)-аминопропана в 5 мл сухого толуола и нагревают еще ? ч до температуры кипения флег35 мы. После охлаждения реакционную смесь смешивают с 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония, органическую фазу отделяют и высушивают над

40 сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очищают хроматографией. Получают 1,4 г (467) этилового эфира -2, 2-дифенил- 4-(N, Nдиэтил)-амино-5-изобутокси-валериановой кислоты в виде бесцветного масла.

Пример 4. Этиловый эфир 2,2дифенил-4-(1-пирролидино)-5-бутоксивалериановой кислоты.

К смеси 7,6 г (70,4 ммоль) бензиM лового спирта и 0,2 г тетрабутиламмоний в 16 мл концентрированного едкого натра прикапывают при сильном перемешивании при 15 — 20 С в течение 20 мин

21,7 мл (277 ммоль) этихлоргидрина.

Непосредственно после этого реакционнуь смесь перемешивают еще 3 ч при о

40 С. После охлаждения реакционную смесь смешивают с 50 мл ледяной воды, органическую фазу отделяют н водную

5 1 731044

Пример 2. 2-фенил-2-(2-пиридил)- 4-{1-пирролидино)-5-изобутоксивалеронитрил.

К суспензии 0,15 r (6,2 ммоль)

1007-ного гидрида натрия в 20 мл суxoro толуола при перемешивании добавляют 1,1 г, ммоль) 2-пиридил-фенил

-ацетонитрила в 5 мл сухого толуола и смесь нагревают 10 мин до 100ОС.

Непосредственно после этого прикапывают раствор 1,1 г (5 ммоль) 1-изобуток и- 2-(1-пирролидино)-3-хлорпропана в 5 мл сухого толуола и нагревают реакционную смесь 2 ч до температурь кипения фрегмы. После охлаждения толуол испаряют на роторном исйарителе, остаток смешивают с 10 мл насыщенного раствора хлорида аммония, водную смесь трижды встряхивают с метиленхлоридом, взятом порциями по

20 мл, и соединенные органические фазы высушивают над сульфатом натрия.

После удаления растворителя и хрома тографической очистки сырого продукта получают 1,2 r (64X) бесцветного масла — 2-фенил .2-(2-пиридил) 4-(.tпирролидино)-5-изобутокси-валеронитрипа.

Пример 3. Этиловый эфир 2,2дифенил""4-(N,N-диэтил)-амино-5-изобутокси-валериановой кислоты.

К смеси 64 мл изобутанола, 155 мл концентрированного едкого натра и 2 г тетрабутиламмонийбромида прикапывают при сильном перемешивании 217 мл эпихлоргидрина таким образом, чтобы реакционная температура не превышала

40 С. По окончании прикапывания реакО ционную смесь перемешивают еще 2 ч, затем смешивают с 500 мл воды со льдом, отделяют органическую фазу, водную фазу встряхивают еще 2 раза с метиленхлоридом, взятом порциями по

50 мл, и высушивают над сульфатом натрия соединенные органические фазы.

После испарения метиленхлорида на роторном испарителе остаток дистиллируют в вакууме. Получают при 40 мм рт.ст и 66 — 70 С 727 изобутилглицидилового о эфира.

Раствор 5,2 (0,04 моль) изобутилглицицового эфира и 5,2 мл (0,05 моль диэтиламина в 60 мл абсолютного этанола кипятят 20 ч при температуре кипения флегмы. Непосредственно после этого этанол и избыток диэтиламина испаряют на роторном испарителе и остаток.хроматографируют

173104 фазу дважды встряхивают с метиленхлоридом, взятым порциями по 20 мл. После высушивания соединенных органических фаз над сульфатом натрия и испарения

5 растворителя на роторном испарителе получают 11,5 г сырого бензилглицидилового эфира. 11,5 r сырого бензилглицидилового эфира растворяют в 30 мл абсолютного этанола и смешивают с 10

2,5 мл пирролидина. Непосредственно после этого реакционный раствор нагревают 3 ч до температуры кипения флегмы, затем испаряют растворитель и избыток пирролидина на роторном испарителе, смешивают остаток с 100 мл воды, водный раствор трижды встряхивают с метиленхлоридом, взятом порциями по 50 мл, и высушивают соединенные органические фазы над сульфатом натрия. После испарения растворителя (метиленхлорида) на роторном испарителе остаток дистиллируют в вакууме. Получают при

0,05 мм рт.ст,. и 114 - 118 С 15,2 r (927) i-бензилокси-2-гидрокси-3-(1пирролидино)-пропана в виде бесцветной жидкости.

К раствору 3,4 (14,5 ммоль) 1-бен-. зилокси-2-гидрокси-3-(1-пирролидино)пропана в 30 мл 1,2-дихлорэтана при- 30 капывают при комнатной температуре

1,2 мл (16,4 ммоль) тионилхлорида в

10 мл 1,2-дихлорэтана. Непосредственно после этого реакционный раствор нагревают 2 ч до температуры кипения флегмы, затем охлаждают, дважды встряхивают с порциями 50 мл насыщенного раствора гидрокарбоната натрия и органическую фазу высушивают .над сульфатом натрия. После испарения раство- 4g рителя остаток хроматографируют через силикагель. Получают 2,5 r (687) 1бензилокси-2-хлор-3-(1-пирролидино)пропана.

К перемешиваемой суспензии 200 мг (8,3 ммоль) гидрида натрия в 20 мп сухого толуола и 1 мл диметилформамида добавляют 2 r (8,3 ммоль) этилового эфира дифенилуксусной кислоты в

10 мл сухого толуола при комнатной температуре и непосредственно после этого нагревают смесь 20 мин до 80 С.

После этого при 80 С прикапывают расто вор 2 r (7,9 ммоль) 1-бензилокси-2 хлор-3-(1-пирролидино)-пропана в 5 мл

55 сухого толуола и нагревают 2 ч до температуры кипения флегмы. После охлаждения реакционную смесь смешивают с

20 мл насыщенного раствора хлорида

8 аммония, органическую фазу отделяют и высушивают над сульфатом натрия. После удаления растворителя сырой продукт очищают колончатой хроматографией. IIoлучают 1,7 r (47X) этилового эфира

2,2-дифенил-4-(!-пирролидино)-5-бензилокси-валериановой кислоты в виде бесцветного масла.

Пример 5. Этиловый эфир 2,2дифенил-4-(1-пирролидино)-5-(2-пиколил)-оксивалериановой кислоты.

К смеси 50 мл (0,52 моль) пиридин2-карбинола и 8 г (0,025 моль) тетрабутиламмонийбромида в 200 мл концентрированного едкого натра при сильном перемешивании прикапывают при

15 — 20 С 190 мл (2,4 моль) эпихлоргидрина. Непосредственно после этого реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре, затем ее смешивают с 500 мл воды со льдом, органическую фазу отделяют, экстрагируют водную фазу три раза эфиром и высушивают соединенные органические фазы над сульфатом натрия.

После испарения растворителя и избытка эпихлоргидрина на роторном испарителе получают 57,8 г сырого пиколилглицидилового эфира. 57,8 г сырого

2-пиколилглицидилового эфира растворяют в 100 мл этанола и соединяют с

58 мл пирролидина. Непосредственно после этого реакционную смесь нагревают 1 ч при 50 С, затем испаряют о растворитель и избыток пирролидина и остаток дистиллируют в вакууме. Получают 57 r (697) 1-(2-пиколил)-окси2-гидрокси-3-(1-пирролидино)-пропана.

Т.кип/0,01 133 С.

К раствору 48 г (0,2 моль) 1-(2-пиЙолил) -окси-2-гидрокси-3- (1-пирролидино)-пропана в 600 мл 1,2-дихлорэтана прикапывают при комнатной температуре 18 мл тионилхлорида в 100 мл

1.2-дихлорэтана. Непосредственно после этого реакционную смесь нагревают

4 ч до температуры кипения флегмы, затем ее охлаждают: и выливают в 500 мл воды со льдом. После этого органическую фазу отделяют и экстрагируют дважды порциями по 50 мл соляной кислоты 1 н. Соединенные водные фазы слабо подкисляют (рН 8-9) 1 и едким натром. После этого щелочной раствор трижды встряхивают с порциями по

100 мл метиленхлорида, высушивают соединенные органические фазы над сульфатом натрия и испаряют растворитель

Релаксация, 7

51

74

76

93

82

Ф

9 1 731044 1D на роторном испарителе. Получают 50 г пирролидино)-5-пиридил-2-метилокси)сю (96,Ы) сырого 1-(2-пиколил)-окси-2-. валериановой кислоты с т.пл. 88 — 90 С хлор-3-(1-пирролидино)-пропана. Раст- .иjgj ° + 43,9 С (c. 1, этанол). р ю 1 г (0,04 моль) 1 (2-пиколил)- Биологические испытания синтеэиро окси-2-хлоР-3-(1-пирролидино)-пропа- ванных соединений на фармакологическую на и 12 r (0,05 моль) этилового эфира дифенилуксусной кислоты в 100 мл су- Сегменты аорты подвешивали в 10 мл

xoro диметилформамида, смешивают раст- ванны и соединяли с динамометром так

У вор с 1,2 г (0,05 моль) гидрида нат- 10 чтобы растяжение составляло 15 nN. рия и нагревают непосредственно после Затем следует 45-минутная фаза уравноо этого реакционную смесь 1 ч при 80 C. вешивания. Примененный питательный

После этого смешивают охлажденную ре- раствор в ванне (КгеЬз-Henseleit— акционную смесь с 200 мл насыщенного раствор) имел следующий состав: NaC1 раствора аммонийхлорида и трижды 15 118 ммоль, КС1 4,7 ммоль; ИдБО, встряхивают с порциями по 50 мл ме- 1 2 ммоль CaCl 2 5 ммоль КН PO

t 2 4 тиленхлорида. После высушивания сое- 1 2 ммоль, NaHCO> 25 ммоль; глюкоза диненных органических фаз над суль- 11 моль) фатом натрия и испарения растворителя Вслед за фазой уравновешивания доостаток хроматографируют через сипи- щ бавкой соответствующего количества из кагель. Получают 9,2 r (50,37) целе- КС1-маточного раствора повышали KClвого соединения в виде светло-желто- концентрацию питательного раствора в го масла, которое кристаллизуется при растворе до 4 ммоль, вследствие чего растирании. Т.пл. 68"С. сегменты доводили до сокращения. После

В таблице приведен ряд соединений 25 80-минутного сокращения в раствор ванны полученных аналогично. добавляли испытываемые вещества при посПример 6. Разделение рацема- тоянной концентрации 10 моль/л) . Испьгтов соединений общей формулы 1 поУ

I TIlBaeMIIe вещества, в зависимости от казанное на соединении примера 5. эффективности вызывают релаксацию, 4 6 г раце ческого сложного эти- 30 .котоРаЯ даетсЯ в процентах предвари1 лового эфира 2,2-дифенил-4-(1-пирро,тельного сокрашения и считывается лидино)-5-(пиридил-2-метилокси)"ва- после 25-минутного воздействия. Релериановой кислоты растворяют в 50 лак ац я является мерой для Са этанола. добавляют 3,8 г (-) — дибен- антагонистическоГо действия испыты-. зольной кислоты, нагревают 30 мин до

60 — 70 С и оставляют на ночь при о 35 Ниже приведены результаты испытакомнатной температуре. Затем отсасы- ний Ряда соединений на РелаксиРУюЩее

BaIoT на нутче выпавший осадок и пе- действие. (чем, выше укаэанные в Корекристаллизовывают его еще 3 раза лонке Релаксации величины, тем активиз этанола. Очищенный таким путем 40 нее вещества, причем сравнение прокристаллизат суспендируют в хлористом водилось с бепридилом, имеющим анаметилене H смешивают суспеН3НМ с раз лоГичнУю стРУктУРУ). бавленным аммиаком. Отделяют органи- Условия проведения испытаний: реческую фазу и сушат ее над сульфатом . лаксиРУюЩее действие на сосУды У се1— натрия. После отгонки растворителя ос- ментов аорты крыс; релаксация {7) таток перекристаллизовывают из изо15 после предварительного сокращения с гексана/сложного этилового эфира ук- 40 ммоль К; продолжительность инкусусной кислоты. Получают 1,2 г этило- бационного периода 25 мин, концентравого эфира (-)-2 2-дифенил-4-{1-пирро- ция испытываемого соединения

У 6 лидино) -4- (1-пирр олиди но ) -5- (пиридил2 — 50

-метилокси)-валеРиановой кислоты с . CoepHHeHHe (пример) т.пл. 89 - 90 С и (8g : -43,9 С (с: 1, Б и ил этанол). 5/1 7

Отделение рацематов рацемического 5/14 сложного этилового эфира 2,2-дифенил- 5/

4-(1-пирролидино)-5-(пиридил-2 метил

55 1

70 окси)-валериановой кислоты с (+) — дибензоилвинной кислотой дает сложный этиловый эфир (+) -2-2-дифенил-4-(15

1731044

5/20

66

74

76

R1 где R

К и й

И;С-В 6

R

Бепридил — (3-(2-метилпропрокси) % метил -И-фенил-Н(фенилметил-1-пирролидинэтанамин).

Как видно иэ приведенных данных соединения по изобретения превосходят по активности известное соединение. ф о р м у л а изобретения

Способ получения тризамещенных ами-, нов общей формулы

15 изобутил, металлил, изопентенил, Фенил, который может быть замещен галогеном, метоксилом или метилом, фурил, тиенил или пиридил, каждый этил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют пирролидиновое кольцо фенил, который может быть за-. мещен галогеном или метоксилом, тиенил или пиридил; водород, карбэтоксил, нитрил, З5 фенил, который может быть эамещен галогеном, метоксилом или метилендиоксилом, тиенил„ пиридил; л0

R — водород, нитрил, карбметок-. сил, карбэтоксил, карбоксил, гидроксиметил;

Х - валентная связь или — СН— и группа;

Y - -валентная связь или - СН—

j или (СН ) -группа;

Z — кислород или валентная связь, или их фармакологически приемлемых солей, в виде рацемата или оптически активных изомеров, о т л и ч а ю— шийся тем, что Соединение общей формулы

1 7, 1 в -z-v-о-сн -сн-сн — в

2 2 В где R и К вЂ” различны и означают

Я хлор или-М группу, Э подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Х, К -R6 имеют вышеуказанное эна -чение, с последующим выделением целевого продукта в виде основания, фармакологически приемлемой соли, рацемата или оптически активного изомера.

>?3 044

Ь з

>3. = 2 2 Ъ

Р

1 731044

R2i R3

13

14, 3 2 С-"- 2

16

-Н

-Н

Пример С 3 2 2 -Ю 2 " 2 С 3 2 - 2

1 -1 3 2 - С 2 3 2 2 3 2 .- . 2 3 2 - 2 (- 3) 2 --С 2 (СНЗ) 2 - С 2!

3.Продолжение таблицы

-С

ИН2

NH2

0 ф 2

1 7310» 2i 3

ПРи 1

Вд мер

L) F Фу,23

25

27

19 (СЯ3) 2-СИСЯ2(1 3) 2 - 2

21 (Ж3) 2-СИСК222 (СНЭ.) 2" - 2 (С 3) 2 С- С «2 (СБЗ) 2 1 - 2 (+ 3) 2 - 2 (3) 2 " 2 (3) 2 +"-2

3!

Продолжение таблицы ф

-С

0С2Н; г

ОС2Н5

Ф

-С 1Н2

/ 1Н2

-с

NH2

-С юг

1 731044

Продолжение таблицы

1731044 2 3

-Н

-Н

41 (СНЗ) 2 - СН2

42 (СНЗ) 2 - -Н2

43 (СНЗ) 2 1СН2

ОС2Н5

44 (СН3) 2-СБСН245 (СН3) 2-СНСН246 (СН3) 2-(НСН247 (СН3) 2- СН2Пример (СНЗ) 2 - СН2

Продолжение таблицы

Ф

0С2Н5

-С 1Н2

1731044

24

Продолжение таблицы

1731044

11родолжение xadiikiYir

28

27

1731044

Продолжением таблицы

1731044

ПриR2> 3 мер

-СН -ОН

2 3

2 3 7

85 /

2 сн

-С:-N

-СН

-C==N

-CH

-СяК

pi

I+i

Продолжение таолицы

О

ll

2

:Н C=O

1731044

Продолжение таблицы

101 Масло, %/е 471.

О Масло, m/е 453. щ Масло, m/е 443.

Ю) Масло, m/е 471.

m/е 406.

m/е 471, m/е 385.

m/е 410 °

m/е 471 ° ц)Масло, m/е 447.

)У)Масло, m/е 449.

m/е 487, m/å 491.

Ч Масло, tj) Масло, )рМасло, m/е 386. )Масло, m/е 420.

1О Масло, m/е 492. ) Масло, m/е 445.

Ф

Техред Ч.МО) генту Корректор Т.Малец

Редактор Л.Веселовская

Заказ 1519 Тираж Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета по изобретениям и открытиям при ГКНТ СССР

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Производственно-иэдательский комбинат "Патент", r.Óæãîðîä, ул. Гагарина,101

)) Масло, ь) Масло, 9 Масло, д Масло, g) Масло, !

3)Масло, m/å 471.

1ч Оксалат, Т.пл. 125 С, уксусный эфир

t1) Масло, m/е 487.