Способ получения карбостириловых производных (его вариант)

 

Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбостириловых производных ф-лы I кл кл A-(B)t-N()N-R 3 где RI - Н, низшая алкильная группа А - группа СО-ОН или группа или -СН2-СН2-, где R2 - Н или низшая алкильная группа , B-CHj-rpynna, , когда А группа С О или СН-ОН, или I 0 или 1, когда А - группа - CH-CR2- или -СН2-СН2-; R.4 - замещенная фенильная группа, содержащая от 1 до 3 заместителей на фенильном кольце, выбранных из группы , состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, символ . одинарная или двойная углерод-углеродная связь при условии , что когда RI - Н. то А - группа С О или СН-ОН, В-СН2, группа: I 1 остаток А присоединен в 6 позиции в карбостириловой структуре, то двойная связь в 3. 4 положениях и его вариант, обладающих антигистаминным действием. Цель - разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего 4-галоиддиэтиламино-производного ф-лы I и HsN-Ra в инертном органическом растворителе или в отсутствии растворителя при 40-120°С в течение 5-30 ч. или при 100-350°С в течение 3-10 ч возможно в присутствии дегидроконденсирующего агента или реакцией 4-аминопроизводного ф-лы с соединением ф-лы II Y-Ra. где Ra указана выше, Y - группа ф-лы III N (СН2СН2Х-,ХСН.2СН2Х2). где Xi и X указаны выше в указанных условиях 2 с п. флы.9 табл. СП с о Ю 1Јь 10 Сл

СОЮЗ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

>s С 07 D 295/04

ГОСУДАРСТВЕННОЕ ПАТЕНТНОЕ

ВЕДОМСТВО СССР (ГОСПАТАНТ СССР) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (21) 3406699/04 (62) 3257001/04 (22) 18.03.82 (23) 04.03,81 (31) 28805/80; 115022/80 (32) 06.03.80; 20.08.80 (33) JP (46) 30.11,92, Бюл. N 44 (71) Оцука Фармасьютикал Ко„Лтд (JP) (72) Казуо Банно, Такафуми Фудзиока, Масааки Осаки и Казуюки Накагва (J P) (56) Патент США ¹ 3994900. кл. 260 — 286, 1975.

Патент США N. 4147869. кл, 544 — 363, 1977, Патент ФРГ № 2711719, кл. С 07 D 215/26, 1978.

Shin-Jaku to Rlnsho. J. of New Remediee

К Clinic, vol. 20. ¹ 11, р. 129-133, (1971). (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ КАРБОСТИРИЛОВЫХ ПРОИЗВОДНЫХ (ЕГО ВАРИАНТ) (57) Изобретение относится к гетероциклическим соединениям, в частности к получению карбостириловых производных ф-лы I

А ® -Н /Н- ъ °

Rg где RI — Н, низшая алкильная группа С1 — С4;

А — группа > СΠ— ОН или группа — CH=CRz

И зобретение относитс к способу получения новых карбостириловых производных общей формулы 1: в, ., . Ы«, 1779249 АЗ или — CHz — CHz —, где Rz — Н или низшая алкильная группа CI-С4,  — CHz-группа, l = 1, когда А группа > С = О или > СН вЂ” ОН, или I

= 0 или 1, когда А — группа — СН вЂ” СВ2- или

-CHz ÑÍz —, Вз — замещенная фенильная группа. содержащая от 1 до 3 заместителей. на фенильном кольце, выбранных из группы. состоящей из галогена, низшей алкоксигруппы, символ .=-- одинарная и ли двойная углерод-углеродная связь при условии, что когда Rt — Н, то А — группа > С = О или> СН вЂ” ОН,  — СН2, группа; = 1 остаток А присоединен в 6 позиции в карбостириловой структуре, то =-двойная связь в 3, 4 положениях и его вариант, обладающих антигистаминным действием. Цель — разработка способа получения более активных соединений. Получение ведут из соответствующего 4-галоиддиэтиламино-производного ф-лы и HzN — Вз в инертном органическоМ растворителе или в отсутствии растворителя при 40 — 120 С в течение

5-30 ч. или при 100 — 350 С в течение 3-10 ч возможно в присутствии дегидроконденсирующего агента или реакцией 4-аминопро-, О изводного ф-лы I с соединением ф-лы II ЬЭ

Y-Rg. где Йз указана выше, Y — группа ф-лы фЬ

III N (CHzCHzX;)(CHzCHzXz). где Х1 и Х ука- 1К.) заны выше в указанных условиях. 2 с и. флы. 9 табл. Ю где Rt — этом водорода. низшая алкильная группа С>-С4, А — группа > C=O или > СН вЂ” ОН. или группа — CH=CRz или -СН2-СНЯ2. где Rz— этом водорода или низшая алкильнзя гру1 па Ci — С4,  — CHz-группа; I =

1779249 когда А — группа > С=О или > СН-ОН; или

I = 0 или 1, когда А — группа — СН-CR2 или

-CHzCHRg-; Вз — замещенная фенильная . группа, содержащая от 1.до 3 заместителей на фенильном кольце, выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкильной группы низшей алкоксигруппы; символ — — одинарная или двойная углерод-углеродная связь, Соединения I обладают антигистаминным действием и регулируют центральную нервную систему.

Цель изобретения — получение новых производных карбостирила, обладающих преимуществами в фармакологических отношениях перед известными структурными аналогами подобного действия, Пример 1. (а) 2,8 г 6-(1-оксо-4-хлорбутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 2,0 г иодида натрия смешивают в 50 мл диметилформамида и перемешивают при 50 С в течение 2 ч. Затем 5,0 г диэтаноламида добавляют к реакционной смеси и перемешивают при

70-80 С в течение 5 часов. Реакционную . смесь концентрируют и ри пониженном давлении, и к полученному таким образом остатку добавляют 50 мл 5 ), водного раствора бикарбоната натрия и перемешивают. Органический слой экстрагируют хлороформом, и слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой до получения 2,5 г сырого 6-(1-оксо-4-диэтанол-аминобу гил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде пасты. (Ь) К 2.5 г 6-(1-оксо-4-диэтаноламинобутил)-3,4-дигидрока рбостирила доба вля ют

30 мл тионилхлорида и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 часов.

Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении. и 50 мл бенэола добавляют к остатку. Процедуру концентрирования при пониженном давлении повторяют трижды до получения

6-(1-оксо-4-(ди)2-дихлорэтил-(амино)бутил}3,4

-дигидрокарбостирила. К этому соединению добавляют 1,5 г анилина, 2,2 г карбоната калия и 150 мл этанола, и полученную смесь кипятят+78 С с обратным холодильником в течение 24 часов, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом, Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой, Полученный таким образом остаток чистят с помощью препаративной тонкослой ной хроматографии, затем добавляют концентрированную соляную кислоту и концентрируют досуха, Остаток перекристаллизуют из смеси этанол-вода

30. разложением).

Пример 6. 6-(1-Оксо-3-(4-фенил-1-пи35 перазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостир5

55 до получения 2,0 г 6-(1-оксо-4-)-4-фенил-1пиперазинил(бутил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорид в виде желтого кристаллического порошка. Т. плавления 195196 С.

По способу, аналогичному описанному в примере 1 (76), используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения примеров;

Пример 2. 6-(1-Оксо-3-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода), Т. плавления 233 — 234 С (с разложением).

Пример 3. 6-(1-Оксо-4-(4-(2-хлорофен ил)-1-и и и е разин ил)бутил }-3,4-ди гид ро к а рбостирил-моногидрохлорид-моногидрат.

Бесцветные иглообразные кристаллы (из воды). T. плавления 266-268 C (с раэложением).

Пример 4. 6-(1-Оксо-4-(4-(2-этоксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанолвода). Т. плавления 240-241 С (с разло:кение м).

Пример 5, 6-(1-Оксо-(3-(4-метилфенил)-1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Светлые желтые иглообразные кристаллы (иэ смеси этанол/вода). Т. плавления 224-226"С (с ил. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, плавления

196-197 С.

Пример 7. 6-(1-.Оксо-3-(4(2-фторфен ил)-1-и и пе разин ил)п ро пил}-3,4-ди гидрокарбостирил. Бесцветный кристаллическии порошок (иэ смеси диметилформамид-вода). Т. плавления 200 — 201 С.

Пример 8, 6-(1-Оксо-4-(4-(4-бромфенил)-1-пипе разинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления

184 — 185 С.

Пример 9. 6-(1-Оксо-4-(4-(4-нитрофенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Желтые иглообразные кристаллы

{из смеси диметилформамид-вода). Т, плавления 255 — 256 С (с разложением).

Пример 10. 6-(1-Оксо-4-(4-(4-этоксикарбонилфенил)-1-пиперазинил)бутил}3,4дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы(из этанола). Т. плавления

191 — 192 С, Пример 11, 6(1-Оксо-3-(4-(2,3-диметил фенил)-1-и и пе разин ил)п роп ил }-3,4-ди г1779249 идрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообраэные кристаллы (из смеси концентрированная соляная кислота — этанол-вода). Т. плавления 273-274 С (с разложением). 5

Пример 12. 6-{1-Оксо-4-(4-(3,5-дихлорфенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола), Т. плавления

194 †1 С. 10

Пример 13. 6-{1-Оксо-2-(4-(3-хлорофенил)-1-пипераэинил)этил}-3,4-дигидрок" арбостирил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из смеси диоксан-вода), T. плавления 214 — 215 С. 15

Пример 14. 6-{1-Оксо-2-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил)атил}-карбости рил. Бесцветные иглообразные кристаллы (иэ смеси метанол-хлороформ). Т. плавле- ния 199 — 200 С (с разложением). 20

Пример 15. 6-{1-Оксо-2-(4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинил)бутил}-карбостирил.-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т, плавления 209 — 210 С (с разложением). 25

Пример 16. 6-{1-Оксо-2-(4-(3-хлорофе н ил)-1-и и пе рази н ил)бутил }-3,4-ди гидрокарбостирил-монооксэлат, Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола).

Т. плавления 135-136 С. 30

Пример 17, 6-{1-Оксо-4-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из этанола). Т. плавления 158159 С. 35

Пример 18. 6-{1-Оксо-(4-(4-метилфенил)-1-пиперази нил)бутил}-3..4-дигидрокарбостирил. Светлые желтые кристаллы (из этанола). Т. плавления 200-201,С.

Пример 19. 6-{1-Оксо-4-(4-(3,4,5-три- 40 метоксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4дигидрокарбостирил-дигидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из смеси метанол-вода). Т. плавления 261-263 С (c разложением). 45

Пример 20. 6-{1-Оксо-3-(4-(4-цианофенил)-1-пиперазинил)-пропил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы (из этанола). Т. плавления 206207 С. 50

Пример 21. 6-{1-Оксо-4-(4-(4-ацетилфенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Желтые иглообразные кристаллы (из смеси диметилформамид-вода), Т. плавления 218 — 219 С. 55

Пример 22. 6-{1-Оксо-4-(4-(4-метилтиофенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из этаноля). T. плавления

187 — 188 С.

Пример 23. 6-{1-Оксо-3-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбости рил-моногидрохлорид. Светлые желтые иглообразные кристаллы (из смеси диоксан-вода). Т. плавления 212,5-213 С, Пример 24. 6-{1-Оксо-4-(4-(4-карбоксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3.4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветный кристаллический порошок (из этанола).

T. плавления 264-265 С.

Пример 25. 6-{1-Оксо-4(4-(4-оксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветный кристаллический порошок (из этанола), T. плавления 192194 С.

Пример 26. 1-Метил-6-(1-оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 164-165 С.

Пример 27. 6-{1-Оксо-4-(4-(3,4-метилендиоксифенил)-1-пиперазинил)бутил}-3, 4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид.

Бесцветный кристаллический порошок (из смеси этанол-вода). Т. плавления 246 — 248 C (разложение).

Пример 28. 1-Аллил-6-(1-оксо-3-(4-фен ил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из этанола). Т. плавления 169 — 170 С.

Пример 29. 1-Бензил-6-(1-оксо-3-(4фенил-1-пиперазинил) пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 171-172 С.

6-Р-Оксо-3-(4-бензил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 177 — 178 С.

6-(1-0 ксо-3-(4-1-тетрал и н ил-1-и и пера з и нил)-и ро пил)-3,4-ди гидрокарбостирил.

Бесцветные призмообранные кристаллы (из смеси этанол/метанол). Т, плавления 187188 С.

5-(1-Оксо-2-(4-фенил-1-пиперазинил)атил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола). Т. плавления 195 — 198 С (с разложением).

5-(1-Оксо-3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-метанол). Т. плавления 180 — 182 С.

5-{1-Оксо-3-(4-(2-это ксифенил)-1-пиперазинил)пропил}-3.4-дигидрокарбостирил

-моногидрохлорид. Белые кристаллы (изсмеси метанол-вода). T.ïëàâëåíèÿ 223—

235 С (с разложением).

5-{1-Оксо-3-(4-(2-оксифенил)-1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил, 1779249 раствора устанавливают 6-7, добавив 2 н. 30

40

Бесцветные игольчатые кристаллы (из метанолхлороформа). Т, плавления 215-218oС.

5-{1-Оксо-3-(4-(4-н-бутил фен ил)-1-и и и еразийил)пропокси}-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 218 — 222 С (с разложением).

5-{1-Оксо-3-(4-(2-хл арфе мил)-1-и и пе разинил)-пропил}-3,4-дигидрокарбостирил, моногидрохлорид. Бесцветные кристаллы (из воды), Т. плавления 259 — 263 С, 5-{1-Оксо-3-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Белые кристаллы (из смеси метанол-вода), Т. плавления 231—

234 С.

Пример 30, а) 2,5 г 6-{1-Оксо-4-(ди-(2хлорэтил)амино)бутил}-3,4-дигидрокарбостирила растворяют в 80 мл метанола, затем при перемешивании при комнатной температуре постепенно добавляют 1,6 г борогидрида натрия за промежуток времени 15 минут, и далее продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 часов, К реакционной смеси добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты, и реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении досуха. Полученный при этом остаток растворяют в 10 мл воды. рН водный раствор гидроокиси натрия, и перемешивают до осаждения кристаллов. Кристаллы собирают фильтрованием, промывают водой и высушивают, в результате чего получают 1,4 г 6-{1-гидрокси-4(бис-(2-хлороэтил)амино)бутил}-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветного порошка, Ь) 2,5 г 6-(1-окси-4-бисхлорэтил-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила. 1,5 r анилина и 2,2 г карбоната калия смешивают в

150 мл этанола и полученную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный при этом остаток экстрагируют хлороформом, Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Полученный таким образом остаток выделяют и чистят с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, и перекристаллизуют из изопропанола до получения

0,2 г 6-(1-гидрокси -4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, Т, плавления 167-168 Ñ.

По способу, аналогичному описанному в примере 30, используя соответствующие исходные материалы, получают следующие соединения примеров 31-41 (106-116);

Пример 31. 6-(1-Окси-4-(4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси хлороформ-этил). Т, плавления 156,5- 157 С.

Пример 32. 6-{1-Окси-2-(4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ), Т. плавления 215 — 216 С.

Пример 33, 6-{1-Окси-2-(4-(3-хлорофенил)-1-пиперазинил)бутил}карбостирил.

Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол-хлороформ), Т. плавления 243 — 244 С (с разложением).

Пример 34. 6-{1-0кси-2-(4-(2,3-диметилфенил)-1-пиперазинил)-атил}-карбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси изопропанол-хлороформ). Т. плавления 245-246 С (с разложением), Пример 35. 6-{1-Окси-3-(4-фенил-1пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола), Т, плавления 147 — 148 С.

Пример 36, 6-{1-Окси-4-(4-(2-хлорфенил)-1-пиперазинил)-бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (иэ изопропанола). Т. плавления

163-164 С, Пример 37. 6-{1-Окси-3(4-(2-метоксифенил)-1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавления

145 — 147 С.

П р и м. е р 38, 6-{1-0кси-3--(4-(2,3-диметилфенил)1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообраз-. ные кристаллы (из этанола). Т. плавления

173-175 С (e разложением).

Пример 39. 6-{1-Окси-3-(4 (4-метилфенил)-1-пиперазинил)-пропил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из изопропанола). Т. плавления

171 — 172 С, Пример 40, 1-Метил-6-(1-окси-3-(4-фенил-1-пиперазинил)п ропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные хлопьеобразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 156-155 С.

Пример 41. 1-Бензил-6-(1-окси-3-(4фенил-1-пипераэинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 161 — 162 С.

Пример 41а. 5-(1-Окси-3-(4-фенил-1пипераэинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообраэные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т, плавления 158160 C.

1779249

Используя методику примера 1(б) (76-б) и примера 30(б) (105-б) получают следующие соединения примеров 41-69:

6-{3(4-2-Метоксифенил-1-пиперазинил!

-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил в ви- 5 де бесцветных иглообразных кристаллов (из этанол/хлороформ/ацетона). Т, плавления

174 — 175ОС.

Пример 42. 6-{4-(4-(2,3-Диметилфенил)пиперазинил)-1-бутенил}-3,4-дигидро- 10 карбостирил в виде бесцветных призмообразных кристаллов из этанол/ацетон/хлороформа, Т. плавления 175-176 С, Пример 43. 6-{4-(4-(3-Хлорофенил)-1пиперазинил)-1-бутенил)3,4-дигидрокарбо- 15 стирил в виде бесцветных призмообразных кристаллов из этанол-хлороформа, Т. плавления 175-176 С, Пример 44, 6-{3-(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостир- 20 ил. Бесцветные призмообразные кристаллы (их этанола). Т, плавления 186 — 187 С.

Пример 45, 6-(4-(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил.

Бесцветные призмообразные кристаллы (из 25 смеси этанол-хлороформ). Т. плавления

187 — 188 С, Пример 46. 6-{3-(4-(2-Хлорофенил)-1пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные 30 кристаллы (их смеси этанол-хлороформ). Т, плавления 151.5-152,5 С.

Пример 47. 6-{3-(4-(3-Хлорофенил)-1пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные призмообразные 35 кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 163-164 С.

Пример 48. 6-{3-(4-(4-Хлорфенил)-1пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные 40 кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, павления 224,5-225,5 С.

Пример 49. 6-{3-(4-(2-Фторфенил)-1пиперазинил)-1-и ропе н ил)-3,4-ди гидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные 45 кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 188.5-190 С.

Пример 50. 6-{3-(4-(2-Этоксифенил)1-пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кри- 50 сталлы (из смеси метанол-хлороформ). Т. плавления 203--204 С.

Пример 51, 6-{4-(4-(2-Этоксифенил)1-пиперазинил)-1-бутен ил }-3,4-ди гидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кри- 55 сталлы (из смеси этанол-ллороформ). Т. плавления 205-206 С.

Пример 52. 6-{3-(4-(3-Метилфенил)-1пиперазинил)-1-и ропенил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные призмообразные кристаллы (из этанола), Т. плавления 167168 С.

Пример 53, 6-{-(4-(3-Метилфенил)-1пиперазинил)-1-бутенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (иэ этанола). Т, плавления 171,5172,5 С.

Пример 54, 6-{4-(4-(4-Метилфенил)-1пиперазинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообраэные кристаллы (иэ смеси этанол-хлороформ). T. плавления 202 — 203 С.

Пример 55. 6-{3-(4-(2-Метоксифенил)1-и ипе раз и н ил)-1-п ропен ил}-3,4-ди гидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-ацетон-хлороформ). Т. плавления 174 — 175ОС, Пример 56. 6-{4-(4-(2.3-Диметилфенил)-1-пипераэинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-ацетон-хлороформ), Т, плавления 175-176 С.

Пример 57, 6-{4-(4-(2-Хлор-6-метилфе н ил)-1-и и и е разин ил)-1-буте н ил)-3,4-ди г. идрокарбостирил. Бесцветные . призмообразные кристаллы (иэ смеси этанол-ацетонхлороформ), T. плавления 179 — 180 С.

Пример 58, 6-{3 (4-(4-Этоксикарбонилфенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил}-3, 4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, плавления 190 — 192 С.

Пример 59, 6-{4-(4-(4-Метилтиофенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 175.5 — 177 С.

Пример 60, 6-{4-(4-(4-Ацетилфенил)1-пиперазинил)-1-бутенил)-3,4-дигидрока рбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т, плавления 213 — 215 С.

Пример 61. 6-{3-(4-(4-Цианофенил}-1пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокабостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 196 — 198 С, Пример 62. 6-{3-(4-(2-Оксифенил)-1пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные призмообразные кристаллы (из смеси этанол-хлороформ). Т. плавления 192-194 С.

Пример 63. 1-Метил-6-{3-(4-(3-Метилфенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Светлые желтоватые иглообразные кристаллы (иэ зтанола). Т, плавления 178 — 179 С.

Пример 64. 1-Бензил-6-{3-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил)-3.4-дигидрокарбостирил-монооксалат. Бесцвет1779249

12 ные иглообразные кристаллы (из этанола), ропиловый эфир), Т. плавления 128,5T. плавления 175 — 179 С. 129,5 С.

Пример 65, 1-Аллил-6-{3-(4-(3-метил- Пример 76. 6-(4-(4-(3-Хлорфенил)-1фенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-ди- пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбости.гидрокарбостирил-монооксалат. Бесцвет- 5 рил. Бесцветные пластинчатые кристаллы ные кристаллы (из этанола). Т. плавления (из смеси изопропиловый спирт-диизопро167-168 С. пиловый эфир), Т. плавления 149-150 С.

Пример 66, 1-(2-Пропинил)-6-(3-(4-(3- Пример 77, 6-{3-(4-(3-Хлорофенил)-1метилфенил)-1-пипераэинил)-1-пропенил}- пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбос-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат. 10 тирил, Бесцветные пластинчатые кристаллы

Бесцветный кристаллический порошок (из (из смеси изопропиловый спирт-дииэопроэтанола). Т. плавления 158 — 160 С. пиловый эфир). T. плавления 141,4 — 142,5 С.

Пример 67, 6-{3-(4(3-Карбоксифенил)- Пример 78, 6-{3-(4-(2-Этоксифенил)1-пиперазинил)-1-пропенил}-3,4-дигидрок- 1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбоарбостирил-моногидрохлорид, Бесцветные 15 стирил. Бесцветные призмообразные крииглообразные кристаллы (иэ смеси этанол- сталлы (из диэтилового эфира). Т, плавления вода). Т, плавления 264-266 С, 122-123 С.

Пример 68. 6-{4(4-(3,4-Метилендиок- Пример 79, 6-{4-(4-(2-Этоксифенил)сифенил)-1-пиперазинил)-1-бутенил}-3,4-д- 1-пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостигидрокарбостирил-моногидрохлорид. Вес- 20 ирил. Бесцветные призмообразные крицветные иглообразные кристаллы (из мета- сталлы (из смеси иэопропиловый спирт-динола). Т. плавления 226 — 228 С. изопропиловый эфир). T. плавления

Пример 69. 6-(3-Метил-3-(4-фенил-1- 131,5 — 132.5 С. пиперазинил)-1-пропенил)-3,4-дигидрокар- Пример 80, 6-{3-(4-(3-Метилфенил)-1бостирил. Бесцветные и ризмообразные 25 пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбосткристаллы (из меси этанол-хлороформ), T. ирил. Бесцветныеиглообразныекристаллы, плавления 172-173 С. T. плавления 116-117 С, 5-(3-(4-Фенил-1-пиперазинил)-1-пропе- ll р и м е р 81, 6-{4-(4-(4-Метилфенил)-1нил)-3,4-дигидрокарбостирил, Бесцветные пиперазинил)бутил}3.4-дигидрокарбостир. дризмообразные кристаллы (из метанола). 30 ил.,Бесцветные и ризмообразные кристаллы

Т. плавления 177-180 С, (из смеси изопропиловый спирт-диизопроПример 70. 6-{4-(4-(3-Метилфенил)-1- пиловый эфир). Т. плавления 160-161 С. пипераэинил)-1-бутенил}-карбостирил мо- Пример 82, 6-{3-(4-(2-Метоксифенил)ногидрохлорид. Бесцветные игольчатые 1-пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбокристаллы (из метанола), Т. плавления 233- 35 стирил. Бесцветные призмообразные кри235 С. сталлы (из смеси изопропиловый спирт-диПример 71, 6-(4-(4-Фенил-1-пипера- изопропиловый эфир). Т, плавления зинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирил, бес- 145 — 146 С. цветные призмообразные кристаллы, из П ример 83.1-(З-Фенилпропил)-6-(3-(4изопропанол дииэопропилового эфира. Т. 40 (2-Этоксифенил)-1-пиперазинил)-пропил)-3,4 плавления 151--152 С, -дигидрокарбостирил-монооксалат. БесцветПример 72. 6-{4{4-3-Метилфенил)-1- ные пластинчатые кристаллы (иэ смеси ацепиперазинил)-бутил)-3,4-дигидрокарбостир- тон-вода). Т. плавления 117 —.118 C. ил, Бесцветные хлопьеобразные кристаллы Пример 84. 1-Иэопентил-6-{3- 4(2(иэ смеси изопропиловый спирт-дииэопропи- 45 этоксифенил)-1-пиперазинил)-пропил)-3.4 ловый эфир), Т, плавления 138,5 — 139,5 С. -дигидрокарбостирил-монооксалат, БесПример 73. 6-{4-(4-(2,3-Диметилфе- цветные лепешкообразные кристаллы из нил)-1-пипераэинил)бутил}-3,4-дигидрокар- смеси ацетон-вода. Т. плавления 150бостирил-моногидрохлорид. Бесцветные 151 С. лепешкообразные кристаллы (иэ метанола). 50 Пример 85. 6-(4(4-(2-Оксифенил)-1Температура плавления 234-235 С. пиперазинил)бутил}-3,4-дигидрокарбостиПример 74. 6-{4-(4-Фенил-1-пипера- рил. Бесцветные иглообразные кристаллы зинил)-бутил}-3,4-дигидрокарбостирил. (из этанола). Т. плавления 167 — 169 С.

Бесцветные призмообразные кристаллы (из Пример 86, 6-{3-(4-Фенил-1-пиперасмеси изопропиловый спирт-диизопропи- 55 зинил)пропил}-3,4-дигидрокарбостирил, ловый эфир). Т плавления 150 5-151,5 С. Бесцветные пластинчатые кристаллы (иэ

Пример 75, 6-{4-(4-(2-Хлорофенил)-1- смеси изопропиловый спирт-дииэопропипиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбости - ловый эфир). Т, плавления 136,5 — 137,5 С. рил. Бесцветные призмообразные кристал- Пример 87, 6-{3-(4-(4-Нитрофенил)-1лы (из смеси изопропиловый спирт-диизоп- пиперазинил)пропил}-3,4-дигидрокарбост13

1779249

5

10 ирил. Желтоватые иглообразные кристаллы (иэизопропилового спирта). Т, плавления

189 — 192" С, Пример 88. 6-(4-(4-Фенил-1-пиперазинил)бутил}-карбостирил-моногидрохлорид, Бесцветные иглообразные кристаллы (из метанола), Т. плавления 233-235 С.

5-(3-(4-Фенил-1-пиперазинил-пропил)3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорид.

Бесцветные иглообразные кристаллы (из смеси этанол-вода). Т. плавления 230233 С.

Пример 89. 1,8 r 6-(1-Оксо-4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 2,9 r N,Nди-(2-хлорэтил)анилина, 2,2 г карбоната калия и 150 мл этанола дефлегмируют нагревом в течение 24 часов. Реакционную смесь концентрируют при низком давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Слой хлороформа промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют испарением. Таким образом полученный остаток разделяют и чистят при помощи препаративной тонкослойной хроматографии, затем добавляют концентрированную соляную кислоту и смесь концентрируют до сухости. Остаток повторно кристаллизуют из этанол-воды и получа от 1,8 r 6-(1-оксо-4-(4фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрок . арбостирилмоногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195-196 С.

Пример 90. Смесь 3.87 r 6-(1-оксо-4аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 5,0 г

N,N-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85 /,фосфорной кислоты подвергают реакции при температуре 165-175 С в течение 4,5 часов при перемешивании, После охлаждения реакционной смеси, к ней по каплям добавляют 50 мл воды для растворения этой смеси, Этот раствор нейтрализуют водным раствором 48 / едкого натра и экстрагируют хлороформом. После сушки этого экстракта над карбонатом калия. хлороформ удаляют испарением, Затем к экстракту добавляют концентрированную соляную кислоту и концентрируют до сухости. Повторно кристаллиэуют остаток из этанола-воды и получают 5,3 г 6-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3.4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорида. Желтые порошкообраэные кристаллы. Точка плавления 195-196 С.

Пример 91. Смесь 11.5 г 6-(1-Оксо-4бис(2-оксиэтил)аминобутил)-3,4-дигидрока рбостирила, 2,8 r анилина и 7.6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г фосфорного ангидрида и 3,8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при температуре 160 — 170 С в течение б часов. После охлаждения, для растворения реакционной

55 смеси s нее по каплям добавляют 50 мл воды, Раствор нейтрализуют водным раствором 48 едкого натра и экстрагируют хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удаляют испарением, Затем добавляют концентрированную соляную кислоту и концентрируют до сухости. Повторно кристаллируют остаток из этанола-воды и получают 8,3 г 6-(1-оксо4-(4-фен ил-1-и и и е рази н ил)-бутил)-3,4-ди гидрокарбостирилмоногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления 195 †1 С.

Пример 92, Используя операции, аналогичные операциям, которые описаны в примерах 1(б) и 30(б), получены следующие соединения, 6-(4-{4-Фен ил-1-и иперазин ил)-(Е)-метил -бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Точка плавления: 187 — 187,5 С.

6-(4-(4-Фенил-1-пипераэинил)-2-метил-бутил)-3.4-дигидрокарбостирил. Бесцветные пластинчатые кристаллы. Точка плавления: 167,5 — 167,7 С.

Пример 93. Применяя процедуры, описанные в дополнительных примерах 89 и 90, получают следующие соединения;

Ге ксил-6-(1-оксо-3-(4-фен ил-1-и и пе разинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил монооксалат. Бесцветные хлопьевидные кристаллы (из этанола-воды). Температура плавления: 142 — 144 С.

Пример 94. 6-(1-Окси-2-(4-(4-нитрофе н ил)-1- и и и е рази н ил)-бутил }-3, 4-ди гидрокарбостирил. Желтые порошкообразные кристаллы, Температура плавления: 249251 С.

fl р и м е р 95. 6-(1-Окси-4-(4-(4-аминофе н ил)-1-и и и е рази н ил)-бутил }-3,4-ди гидрокарбостирил. Коричневатые порошкообразные кристаллы (из метанола). Температура плавления: 243-245 С.

Пример 96. К 2,5 г 6-(1-оксо-4-диэтиламинобутил)-3,4-дигидрокарбостирила добавляют 30 мл тионилхлорида и перемешивают при комнатной температуре

5 ч. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к этому остатку добавляют 50 мл бензола. Для получения 6-(1-оксо-4-(ди-(2-хлор-этил)амино)-бутил}-3,4-дигидрокарбостирила операции концентрирования при пониженном давлении повторяют 3 раза, К этому соединению добавляют 0,73 г анилина; 2,2 г карбоната натрия и 150 мл бензола и смесь подвергают реакции при 40 С 30 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким путем остаток экстрагируют хлороформом. Хлоро16

1779249

15 формный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой.

Полученный таким путем остаток отделяют и очищают посредством препаративной тонкослойной хроматографии, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрйруют досуха.

Остаток перекристаллизовывают из этанола-воды, что дает 1,9 г 6-(1-оксо-4-(4-фенил1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирил моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195 — 196 С, Пример 97. 2,5 г 6-(1-окси-4-бис-(хло.рэтиламино)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 0 65 г анилина и 2,2 г гидрокарбоната калия перемешивают в 250 мл диметилформамида, и смесь подвергают реакции при

120 С5 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой. Остаток, полученный указанным образом, отделяют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, затем перекристаллизовывают из изопропанола.

Получают 0,18 r 6-1-окси-4-(4-фенил-1-липеразинил/бутил)-3,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглообразных кристаллов, Точка плавления 167 — 168 С, Пример 98. К 2,5 г 6-(1-оксо-4-диэтаноламинобутил)-3,4-дигидрокарбостирила добавляют 30 мл хлористого тионила и перемешивают при комнатной температуре 5 ч, Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и к остатку добавляют 50 мл бензола. Для получения 6-(1-оксо4-(ди 2-хлорэтил)-амино)бутил )3,4-дигидрокарбостирила операции концентрирования повторяют 3 раза. К этому соединению добавляют 1,8 г анилина; 2,2 г гидрокарбоната калия и 150 мл этилацетата, и смесь нагревают 15 ч с обратным холодильником. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный таким образом остаток экстрагируют хлороформом, Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют перегонкой, Остаток, полученный как указано, отделяют и очищают препаративной тонкослойной хроматографией, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха.

После перекристаллизации остатка из этанола с водой получают 2,1 г б-(1-оксо-4-(4фенил-1-пиперэзинил)бутил)-3,4-дигидрок арбостирила в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195196 С, Пример 99. 1,8 г 6-(1-оксо-4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 8,5 N,N-ди(2хлорэтил)анилина; 2,2 г карбоната калия и

150 мл диметилформамида подвергают реакции при 120 С 5 ч, Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют выпариванием, Полученный в итоге остаток отделяют и очищают препаративной тонко10 слойной хроматографией, далее добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрируют досуха. Остаток перекристаллизовывают из этанола с

15 водой, Получают 1,5 г 6-(1-оксо-4-(4-фенил1-пиперазинил)бутил-3,4-дигидрокарбостирола моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов, Точка плавления 195 — 196 С.

Пример 100. 1,8 г 6-(1-оксо-4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 4,25 r N,Nди(2-хлорэтил)анилина; 1,1 r гидроокиси

20 давлении и полученный остаток экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой. высушивают и хлороформ удаляют выпариванием. Полученный остаток отделяют и очищают преперативной тонкослойной хроматографией, затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и смесь концентрируют досуха, Остаток перекристаллизовывают иэ этанола с водой. Получает 2,0 г 6-(1-оксо-4(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка плавления 195-196 С.

Пример 101, 1,8 г б-(1-оксо-4-аминобутил)-3.4-дигидрокарбостирила; 1,7 г N.Nди(2-хлорэтил)анилина; 2,2 r триэтиламина и 150 мл бензола подвергают реакции при

40 С 30 ч, Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получают остаток. экстрагируют хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют выпариванием.

Полученный так остаток отделяют и очищают препа ративной тон кослойной хроматографией, затем добавляют концентрированную хлористоводороднуе кислоту и концентрируют смесь досуха, Остаток перекристаллизовывают из этанола с водой. Получают 1,7 r б-(1-оксо-4(4-фенил-1и ипераз и нил)бутил)-3,4-ди гидрока рбости рила моногидрохлорида в виде желтых порошкообразных кристаллов. Точка г лавления 195-196 С.

55 натрия и 150 мл этилацетата нагревают с

25 обратным холодильником 15 ч. Реакционную смесь концентрируют при пониженном

18

17

1779249

20

30

50

Пример 102. Смесь 3,87 г б-(1-оксо4-аминобутил)-3.4-дигидрокарбостирила;

3,07 г N,N-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г

95 -ной фосфорной кислоты подвергают реакции при 100 С 10 ч при перемешивании. Затем реакционой смеси дают остыть, и для растворения реакционной смеси добавляют к ней каплями около 50 мл воды.

Раствор нейтрализуют водным 48 -ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформ. После высушивания экстракта над карбонатом калия, хлороформ удаляют выпариванием. Затем к экстракту добавля ют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 4,9 г б-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления 195 — 196 С.

Пример 103. Смесь 11 5 г б-(1-оксо4-бис(2-окси-этил)аминобутил)-3,4-ди гидрокарбостирила; 6,7 г анилина и 7,6 г полифосфорной кислоты, приготовленной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты подвергают реакции при 160 до 170 С около 8 ч. После остывания к реакционной смеси добавляют каплями около 500 мл для растворения. Раствор нейтрализуют водным 48 -ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. После высушивания экстракта над карбонатом натрия, хлороформ удаляют выпариванием.

Затем добавляют кноцентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 7,8 г 6-(1-оксо-4-(4-фенил1-пиперазини1)бутил)-3,4-дигидрокарбостирола манохлорида.. Желтые порошкообразные кристаллы, Точка плавления 195 — 196 С.

Пример 104. Смесь 11 5 г б-(1-оксо4-бис(2-окси-этил)а ми нобутил)-3.4-дигидрокарбостирила; 5,02 г анилина и 7,6 r полифосфорной кислоты, приготовленной из

3,8 r пятиокиси фосфора и 3.8 г фосфорной кислоты, подвергают реакции при 350 С около 6 ч. После остывания. к реакционной смеси добавляют для растворения каплями около 500 мл воды. Раствор нейтрализуют водным 48;(,-ным раствором гидроокиси натрия, экстрагируют хлороформом. После высушивания экстракта над карбонатом калия, хлороформ удаляют выпариванием.

Затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 7,0 г б-(1-оксо-4-(4-фенил1-пиперазини.1)бутил)-3.4-дигидрокарбости рила моногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления 195196 С, Пример 105, Смесь 11 5 г б-(1-оксо4-бис(2-оксиэтил)аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила; 3,35 г анилина; 7,6 г полифосфорной кислоы, приготовленной на 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, и 100 мл тетрагидронафталина нагревают с обратным холодильником около б ч. После осты вания, к реакционной смеси добавляют для растворения каплями около 500 мл воды. Раствор нейтрализуют водным 48 ным раствором гидроокиси натрия и экстрагируют хлороформом. После высушивания экстракта над карбонатом калия, хлороформ удаляют выпариванием. Затем добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту и концентрируют досуха. Перекристаллизация остатка из этанола с водой дает 7,2-r 6-(1-оксо-4-фенил-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирила моногидрохлорида. Желтые порош кообразные кристаллы. Точка плавления 195-196 С.

Пример 106. 3,1 г 6-(1-окси-4-(бисбромэтиламино)-бутил)-3,4-дигидрокарбостирила и 1,5 г анилина смешивают в 150 мл диметилсульфоксида и смесь выдерживают при температуре 80 С в течение 24 ч. Далее реакционную смесь концентрируют под пониженным давлением и полученный таким образом остаток подвергают экстракционной обработке хлороформом. Хлороформный слой промывают водой, высушивают и выпариванием удаляют хлороформ.

Полученный при этом остаток отделяют и чистят препаративной тонкослойнои хроматографической обработкой, после чего перекристаллизуют из изопропанола. получив 0,23 г б-(1-окси-4-(4-фенил-1-пиперазинил)-бутил)-2,4-дигидрокарбостирила в виде бесцветных иглоподобных кристаллов.

Температура плавления 167 — 168 С.

Пример 107. При температуре 120 С в течение 5 час проводят реакцию между 1.8 г б-(1-оксо-4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 3,6 г КМ-ди-(2-бромзтил)-анилина и 150 мл гексаметилфосфорного триамида. Затем реакционную смесь концентрируют под пониженым давлением, а полученный таким образом остаток подвергают зкстракционной обработке хлороформом.

Хлороформовый слой промывают водой, высушивают и хлороформ удаляют выпариванием. Полученный при этом остаток отделяют и подвергают очистке препаративной тонкослойной хроматографической обработкой: после чего добавляют концентрированнуо соляную кислоту и смесь высушивают досуха.

Остаток перекристаллизовывают из смеси этанола с водой. получив 1.4 r 6-(1-оксо-4-(420

1779249

19 ту добавили концентрированную соляную кислоту и концентрировали до сухости. Повторно кристаллизовали остаток из этано- 20

30

50 фенил-1-пиперазинил)-бутил)-3,4-дигидро карбостирилмоногидрохлорида в виде кристаллического желтого порошка. Температура плавления 195-196 С.

Пример 108. Смесь 3.87 r 6-(1-оксо-4аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 5,0 г

N,N-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г 85%фосфорной кислоты подвергали реакции при температуре 165-175 С в течение 4,5 часов при перемешивании, После охлаждения реакционной смеси, к ней по каплям добавили 50 мл воды для растворения этой смеси. Этот раствор нейтрализовали водным раствором 48% едкого натра и экстрагировали хлороформом. После сушки этого экстракта над карбонатом калия, хлороформ удалили испарением. Затем к экстракла-воды и получили 5,3 г

6-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)

-3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы.

Точка плавления 195-196 С.

Пример 109. Смесь 11 5 r 6-(1-оксо4-бис(2-оксиэтил)аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 2,8 г анилина и 7,6 r полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г фосфорного ангидрида и 3,8 г фосфорной кислоты, подвергали реакции при температуре 160 — 170 С в течение 6 часов. После охлаждения, для растворения реакционной смеси s нее по каплям добавили 500 мл воды. Раствор нейтрализовали водным раствором 48% едкого натра и экстрагировали хлороформом, После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удалили испа. рением, Затем добавили концентрированную соляную кислоту и концентрировали до сухости, Повторно кристаллизовали остаток из этанола-воды и получили 8,3 г 6-(1-оксо4-фенил-1-пиперазинил)-3,4-дигидрокарбостирилмоногидрохлорида. Желтые порошкообразные кристаллы. Точка плавления

195 — 196 С.

Пример 110. Смесь 3,87 r 6-(1-оксо4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила.

3,07 г N,N-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г

85% раствора фосфорной кислоты взаимодействовала при температуре 225 С в течение 3 часов при перемешивании. Затем реакционной смеси давали возможность охладиться, по каплям добавляли примерно 50 мл воды с тем, чтобы растворить реакционную смесь. Раствор нейтрализовали водным

48% раствором гидрата окиси натрия и экстрагировали хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удаляли выпариванием. Затем в экстракт

15 добавляли концентрированную соляную кислоту и смесь концентрировали до сухого состояния. В результате рекристаллизации остатка из смеси этанол-вода получили 4,8 г моногидрохлорид 6-(1-оксо-4-(4-фенил-1пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила, Желтые порошкообразные кристаллы.

Температура точки плавления 195-196 С, Пример 111, Смесь 11,5 г 6-(1-оксо4-бис(2-оксиэтил)аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 6.7 г аналина и 7,6 r полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, взаимодействовали при температуре 225 С в течение примерно 3 часов. После охлаждения смеси, в нее по каплям добавляли примерно 500 мл воды с тем, чтобы растворить реакционную смесь. Полученный раствор нейтрализовали при помощи водного 48 раствора гидрата окиси натрия и экстрагировали хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удаляли при помощи испарения. Затем добавляли концентрированную соляную кислоту и смесь концентрировали до сукогоо состояния. В результате рекристаллизации из смеси этанол-вода получили 6,9 г моногидрохлорида 6-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперази нил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила.

Желтые порошкообразные кристаллы. Температура точки плавления 195-196 С.

Пример 112. Смесь 11,5 г 6-(1-оксо4-бис(2-оксиэтил)аминобутил)-3.4-дигидро карбостирила, 5,02 г анилина и 7,6 г полифосфорной кислоты, полученной из 3,8 г пятиокиси фосфора и 3,8 г фосфорной кислоты, взаимодействовали при температуре

100 С в течение примерно 10 часов. После того, как смесь охладится, в нее добавляли по каплям примерно 500 мл воды с тем, чтобы растворить реакционную смесь. Полученный раствор нейтрализовали при помощи хлороформа. После сушки экстрактов над карбонатом калия хлороформ удаляли вы па рива нием. Затем доба вл я ли кон центрированную соляную кислоту и смесь концентрировали до сухого состояния. В результате рекристаллиэации остатка из смеси этанол-вода получали 6,7 г моногидрохлорида 6-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирила.

Желтые порошкообраэные кристаллы. Температура точки плавлеия 195-196 С.

Пример 113. Смесь 3,87 г 6-(1-оксо4-аминобутил)-3,4-дигидрокарбостирила, 3,07 r N,N-бис(2-оксиэтил)анилина и 8,6 г

85% раствора фосфорной кислоты взаимодействовала при температуре 350 С в течение 6 часов при перемешивании. После того. как реакционная смесь охлаждалась в нее

22

21

1779249

5 12

16

20 17

25 19

Название соединения

22

24

25

45 26

50

55 29

31 по каплям добавляли примерно 50 мл воды с тем, чтобь растворить реакционную смесь, Раствэр нейтрализовали водным

48 раствором гидрата окиси натрия и экстрагировали хлороформом. После сушки экстракта над карбонатом калия хлороформ удаляли выпариванием, Затем добавляли концентрированную соляную кислоту в экстракт и концентрировали до сухого состояния. В результате рекристаллизации остатка из смеси этанол-вода получали 4,5 г моногидрохлорида 6-(1-оксо-4-(4-фенил-пиперазинил)бутил)-3,4-дигидоокарбостирил а. Желтые порошкообразные кристаллы, Температура тачки плавления 195 — 196 С.

Каждое иэ соединений, представленных общей формулой (1) настоящего изобретения, обладает низкой токсичностью и может быть с успехом использовано в качестве активногэ ингредиента в фармацевтических компо-ициях.

Фармако огические активности соединений настоят его изобретения общей формулы (1) были определены по тестовым методикам, ка . описано дале е со следующими результатами.

Соединень.я, использованные в тестах, были следующлми:

Соедине.- ия изобретения 1 — 32

Соединение

1 6-(1-оксо-3(4-фенил-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил

2 6-(1-оксо-4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)-3,4-ди гидрокарбостирил, моногидрохлор1 д

3 6-{1- оксо-4-(4-(2-хл о рфен ил)-1и и и е р а з инил)бутил)-3,4-ди гидрокарбостирил.моногидрохлорид, моногидрат

4 6-{1-оксо-2-. 4 (3 клооэенил}-1-пиперазинил)бутил}-карбостирил

5 6-{1-окси -4-(4-(3-хлор фен ил)-1-пиперазинил)бутил}-3,4-ди гидро карбости рил

3,4-дигидрокарбостирил

6 6-{1-окси-3-(4-(2,3-димвтилфен ил)- f пиперазинил)-пропил)3,4-дигидрокарбостирил

7 6-{1-оксо-3-(4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-моногидрохлорид

8 6-{3-(4-хлорфенил-1

-пиперазинил)-1-пропен ил}3,4-дигидрокарбостирил

9 6 {3-(4-(2-этоксифенил)-1пиперазинил)-1-пропенил}3.4-ди гидрокарбостирил

10 6-Q-l4-(3-метилфенил)-

1-пиперазинил)-1-пропенил)3.4-дигидрокарбостирил

6-(4-(4-фенил-1-пиперазинил)1-бутенил)-3,4-дигидрокарбостирил

6-{4-(4-(2-этоксифен ил)-1пиперазинил)-1-бутенил}-3,4дигидрокарбостирил

6-{3-(4-(4-хлор фен ил)-1пиперазинил)-1-пропенил}3,4-дигидрокарбос гирил

6-{4-(4-(2-хл о рфе н ил)-1п и и враз и н ил)-бут ил }-3,4-ди гидрокарбостирил

6-{4-(4-(2-этаксифенил)-1пиперазинил)-бутил}-3,4-дигидрокарбостирил

6-{3-(4-(2-это кси фен ил)-1пиперазинил)-пропил)-3,4-дигидрокарбостирил

6-{3-(4-(2-м ето к сифе н ил)-1

-пиперазинил)-пропил}-3.4-дигидрокарбостирил

6-(3-(4-фенил-1-пиперазинил)пропил)-3.4-дигидрокарбостирил

6-{3-(4-(2-метоксифенил}-1

-пиперазинил)-1-пиперазинил-1и ропе н ил)-3,4-ди гидро к а рбости ри.1

1 -метил-6-(1-оксо-3-(4-фен ил-1пиперазинил)пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат

1-бе нзил-6-{3-(4-(3-метилфенил)-1-пиперазинил)-1-пропенил}3.4-дигидрокарбостирил-монооксалат

5-(3-(4-фенил-1-пиперидил) и роп ил)-3,4-ди гидро к арбостир ил

6-{3-(4-(4-метилфенил)-1,2,5,6тетрагидропиридил)-1-пропенил}3,4-дигидрокарбостирил

6-(1-оксо-3-(4-бензил-1пиперидил ропил)-3,4-дигидрокарбостир л

6-{1-оксо-4-(4-(4-хлорфени()1,2,5,6-тетрагидропиридил)бутил)-3,4-дигидрокарбостирил

6-{1-оксо-3-(4-(4-метилфень л)

1,2,5,6-тетрагидропиридил)-, пропил)-3.4-дигидрокарбостирил

6-{3-(4-(2-метоксифен ил)1,2,5,6-тетрагидропиридил)-1пропенил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат

6-(1-оксо-4-(4-фенил-1,2,5,6тетрагидропиридил)бутил)-3,4дигидрокарбостирил

6-(3-(4-(2-метокси фен ил)-1пиперидил -пропил)-3,4-дигидрокарбостирил-монооксалат

6-(4-(4-фенил-1-пиперазинил)бутил)к арбостирил

6-{4-(4-(2-этоксифен ил)-123

1779249

24 пипераэинил)-1-бутенил)-карбостирил

32 б-(1-о к си-2-(4-(3-хло рф е н ил)1-пиперазинил)бутил}-карбостирил

Ссылочные соединения

В качестве ссылочного соединения использовали хлоропромазин-(2-хлор-N,N-диметил-10Н-фенотиазин-10-пропанамин), (А) Повышение активности анестезии

Галотана

Испольэовали самцов мышей штамма

ddy весом около 20 г. Одна тестовая группа состояла иэ 10 мышей. Водную суспенэию гуммиарабика и тестового соединения (80 мг соединения, подлежащего тестированию и 1 r гуммиарабика (100 мл физиологического NaCI раствора) ввели орально каждой мыше в дозе 16 мм тестового соединения на кг живого веса. Стустя час после приема каждую мышь поместили в камеру с газовым респиратором (размерами 13х13х24 см) и газообразный кислород, содержащий 4

Галотана (2-бром-2-хлор-1,1,1-трифторэтана) подавали в камеру со скоростью 2 л/мин в течение 3 минут. Анестеэированную мышь извлекали из камеры и определяли промежуток времени между введением анестезирующего вещества и пробуждением. записывая в качестве индекса рефлекс. Мышам контрольной группы орально ввели 1 гуммиарабиковый физиологический раствор в дозе 0,1 млlкг веса.

Полученные результаты приведены в табл. 1. (В) Активность ингибирования подпрыгивания у мь шей, индуцированного Метамфетамином и DOPA.

Использовали отдельных мышей штамма ddy весом 17-25 г, Мышам не давали еды в течение 24 часов. Одна тестовая группа состояла из б мышей. Подлежащее тестированию соединение вводили орально. Спустя 40 мин после введения внутрибрюшинно вводили 4 мг/кг Метамфетамина d-N- o -диметилфентиламин, и еще спустя 15 минут после введения Метамфетамина внутрибрюшинно вводили 400 мгlкг L-DOPA. Спустя 60 минут после введения 1=DOPA (3-(3,4-диоксифенил)аланина) мышей помещали в стеклянный стакан объемом 2 литра и записывали количество прыжков каждой мыши. Активность ингибирования подпрыгивания для тестовых соединений определяли как положительную в случае, если количество прыжков подопытной мыши сос|авляло 10 или менее, В случае же, если количество прыжков подопытной мыши превышало 10, активность ингибирования подпрыгивания для тестового соединения оценивали как отрицательную. Эффективную дозу (ЭД5о в мгмг) тестового соединения, что соответствовало положительной реакции для 3 мышей из 6 мышей тестовой группы, подсчитывали.

5 Количество прыжков, которое осуществляли подопытные мыши, которым в качестве сравнения вводили физиологический раствор, составляло 150-200 в час.

Полученные результаты приведены в

10 табл. 2. (C) Активность против эпинефрина у мышей

Использовали отдельных самцов мышей штамма ddy весом 17 — 20 г. Мышам не

15 давали еды в течение 24 час. Одна тестовая группа насчитывала 10 мышей, Соединения, подлежащие тестированию, вводили орально. Спустя час после орального введения. вводили внутрибрюшинно 40 мг/кг эпинеф20 рина. Записывали количество мышей, выживших спустя 24 часа после введения эпинефрина, и количество смертей, а также рассчитывали дозу тестового соединения, которая позволяла выжить половине живо25 тных (ЭД5о в мг/кг). Все 10 мышей, группы сравнения, которым ввели физиологический раствор, погибли спустя несколько мынут после введения эпинефрина, Полученные результаты приведены в

30 табл. 3. (D) Активность теста опускания века у мышей

Использовали самцов мышей штамма

ddy весом 18-20 г. Мышам не давали еду в

35 течение 24 часов. Одна тестовая группа состояла из 10 мышей. Подлежащие испытанию соединения вводили орально в дозировке 64 мг/кг. Спустя час после орал .ного введения, наблюдали опущение века у

40 мышей и оценивали на основании следующей системы подсчета. Среднее число рассчитывали из подсчета для 10 мышей

Оценка Степень опускания века

45 8

4

Глаза полностью закрыты

Глаза слегка открыты

Глаза полуоткрыты

Глаза слегка закрыты

Глаза широко открыты

Полученные результаты приведены в табл, 4, (Е) Тест на антигистаминовую активность.

55 Что касается тестовой методики для определения антигистаминовой активности соединения in vitro. наиболее подходи1 метод, основанный на использовании вылущенной подвздошной кишки морской свинки. Антигистаминовую активность сое25

1779249 динений настоящего изобретения оценивали по следующей методике;

Самца морской свинки весом 300-500 г убивали, выпустив кровь. Подвздошную кишку длиной 15 см, вылущенную из подвздошной области погружали в раствор Тирода (который состоял из 8,0 г NaCI, 0,2 r KCI, 0,2 г CaClz, 1,0 г глюкозы, 1.0 r NaHCQ3, 0,065 r йаНР042Н20 и 0,2135 r М9С12 6HzO и дополнительно воды до 1000 мл полного объема). Затем ткань кишки нарезали на куски длиной 2,5 — 3,0 см и суспендировали орган в бане, заполненной 30 мл раствора

Тирода. Температуру в бане поддерживали около 36 С и продували смесью газов, состоящей из 5% СО и 95% 02. После 10 минут продувания 10 М гистамина добав-б ляли к бане для определения чувствительности ткани, и определяли реакционную (контрольную) кривую относительно дозы гистамина. После того, как доза реакционной кривой гистамина контроль) становилась постоянной 10 г/мл тестового соединения добавляли в баню и дополнительный гистамин добавляли спустя 5 минут для получения кривой доза-реакция, Реакцию изотоничности записывали на самописце через изотоничэский трансдьюсер (ТД-1125, изготовленный Nihon Koden). Антигистаминовую активность тестового соединения определяли как величину pAz no методу "Ван Россама" в единицах максимального сокращения подвздошной кишки, вызванного гистамином, изображенного на контрольной кривой как 100%. Полученные результаты приведены в табл. 5. (F) Тест на острую токсичность.

Каждое из следующих соединений общей формулы настоящего изобрения вводили орально самцам крыс для определения

ОстрОй токсичности (лДбо мг/кг).

Полученные результаты приведены в табл. 6, Активносгь по поддержанию каталепсии у мышей.

Каждое из испытываемых соединений суспендировали в 0,5% водный раствор гуммиарабика, содержащий суспенэию испытываемого соединения. Вышеупомянутую суспензию стоматическим способом вводили мышам (по 10 мышей использовали в каждой испытываемой группе).

Передние лапки мышей принужденно подвешивали к верхней части пластинки (имеющей размеры 6.5 см высотой и 2 мм толщиной). которую устанавливали вертикальноо.

Через час после применения суспензии испытываемого соединения наблюдали за каталепсией, проявляемой мышами. Каталепсия, проявляемая мышами, рассматривалась как "положительная". когда мыши сохраняли свою позу неестественного положения в течение 30 секунд и больше.

5 Эффективную дозу (ЕД5о — значение: мгlкг) каждого из испытываемых соединений определяли как дозу, которая дает 50% мышей, проявляющих каталепсию. Результаты этих испытаний собраны в табл. 7.

10 Испытания на рвоту

Три взрослых гончих собаки помещали в отдельные клетки, Затем пустую капсулу, которая не содержала испытываемого соединения, стоматическим способом вводили

15 каждой из собак с тем. чтобы убедиться, что пустая капсула не вызывает рвотного эффекта у собаки, Через три дня после того, как убедились, что такой эффект отсутствует. собакам, 20 участвующим в испытании. стоматическим способом вводили капсулы. содержащие испытываемые соединения. Затем приступы рвоты у собак фиксировали в течение 6 часов после применения.

25 Результаты испытаний собраны в табл.

8, которая приведена ниже, в числителе приведено число собак, у которых была по краиней мере одна рвота. а в энаменателе-число собак, которые участвовали в испыта30 нии, Обсуждение фармакологических данных

Активность по подавлению нервного беспокойства (Anti jurnp ЕДбо/мгlкг) и ак35 тивность по снижению содержания адреналина (Anti-epi ЕДбО/мг/кг) обсуждали в терминах отношения: (Anti-epi ЕД5о/мг/кг) (Anti-jump ЕДбО/мг/кг).

Обсуждение касалось типов заместителей

40 на фенильном кольце, связанных с4-позицией кольца пиперазина. Результаты собраны в таблице 9, которая приведена ниже.

В табл. 9 числа. представленные в графе

2 ЕДбо(кг/кг), идентичны ЕДбо — значению

45 (мг/кг), которое указано в табл. 2. Аналогичным образом, числа, приведенные в графе 3

ЕД5о(мг/кг), идентичны ЕДКΠ— значение (мг/кг). указанному в табл. 3.

Формула изобретения

50 1, Способ получения карбостириловых производных общей формулы

" ((BB))e e" Rý °

14 О

R1 где R< — водород, низшая алкильная группа

С1-С4;

А — группа или > СН-ОН, или группа

-CH=CR2- или -СН2-СНЯ2-. где R2 — водород или низшая алкильная группа С1-С4:

1779249

B — -CHz-груп па;

I = 1, когда А группа > С= О или

>СН-OH или =- 0 или 1, когда А — группа

-CH=CRz- или -.CH2-CH-Р ;

Рз — замещенная фенильная группа, содержащая от 1 до 3 заместителей на фенильном кольце, выбранных иэ группы, состоящей из атома галогена, низшей алкокси группы; символ==одинарная или двойная углерод углеродная связь, отличающийся тем, что соединение общей формулы !!, в 1ч 2 НРt сн сн х сн сн х g

1 ,„о

R3 где R, А, В и имеют указанные значения;

Х1 и Xz каждый — атом хлора или брома или оксигруппа, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III

HzN- з. где йз имеет указанные значения, в инертном органическом растворителе, таком, как этанол, бензол. диметилформамид, диметилсульфоксид, этилацетат, тетрагидронафталин. или смеси таких растворителей, или в присутствии растворителя при

40 †1 С в течение 5-30 ч или при 100—

350 С в течение 3-10 ч возможно в присутствии основного конденсирующего агента, или в присутствии дегидроконденсирующего агента, когда Х1 и Xz являются оксигруппами, с последующим выделением целевого продукта.

2. Способ получения карбостириловых производных общей формулы (Ij где R1 — водород, низшая алкильная группа

C1=C4i

А — группа > С= О или > CH-OH, или группа -СН=Сйг-. или -СНг-CHRIS-, где В2— водород или низшая алкильная группа С1С4;

В СН2-группа, I 1, когда А- группа > С=О или -СН-ОН. или = 0 или 1, когда А — группа -СН:=Сйгили -СНр-СН ;

5 Вз — замещейная фенильная группа, содержащая на фенильном кольце от 1 до 3 заместителей. выбранных из группы, состоящей из атома галогена, низшей алкоксигруппы. символ =-. одинарная или двойная

10 углерод-углеродная связь. отn и ч а ю щи йс я тем, что соединение общей формулы IV

A-(B)t-нн, 15 М

К1 где А, В, I и В1 — имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы V

20 Y-! з, где Кз имеет указанные значения; Y — группа формулы

;.,СН2СН Х1

-М э сн сн х

25 где Х1 и Х имеют указанные значения, в инертном органическом растворителе, таком, как этанол, бензол, гексаметилфосфорт30 риамид, этилацетат. тетрагидронафталин, или смеси таких растворителей, или в отсу1ствии растворителя при 40-120 С в течение

5 — 40 ч, или при 100 — 350ОС в течение 3-10 ч возможно в присутствии основного конден35 сирующего агента, или в присутствии дегидроконденсирующего агента, когда Х1 и Xz являются оксигруппами, с последующим выделением целевого продукта.

Приоритет по признакам;

40 06.03.80 при А — С-О-группа, или СН-ОНгруппа;

20.08,80 при А — СН-CR2-группа; или

-СH2 СНЯХ-группа.

Таблица1

1779249

29

Таблица2

1779249

32

Таблица3

Таблицэ4

33

А2 сть

Соединение

21

1779249

7,58

7,31

7,01

Таблица5

Таблицаб

Таблица7

36 за нение рвот

1779249

3

1

10

3

3

3

3

Таблица8

Таблица9